Цисплатин
Cisplatin
АТХ код:
Аналоги (дженерики, синоніми)
Аксиплат, Бластолем, Диспланор, Кемоплат, Платисан
Діюча речовина
Фармакологічна група
З тієї ж фармакологічної групи
Рецепт латинською
Rp.: Sol. "Cisplatin" 1 mg/ml - 100 ml
D.S. В/в, по 1 флакону 1 раз в 3 тижні
D.S. В/в, по 1 флакону 1 раз в 3 тижні
Фармакологічні властивості
Алкілуюча, імунодепресивна, протипухлинна, цитостатична.
Фармакодинаміка
Цисплатин (цис-діаміндихлорплатина) є протипухлинним препаратом, що містить важкий метал платину. Цисплатин має властивості, схожі з властивостями біфункціональних алкілуючих агентів, що утворюють міжланцюгові та внутрішньоланцюгові зшивки в ДНК, тим самим порушуючи її функції, що призводить до загибелі клітин, при цьому препарат не має циклічної та фазової специфічності. Має імуносупресивні та радіосенсибілізуючі властивості.
Фармакокінетика
Препарат зв'язується з білками крові (альбумінами, гамма-глобуліном, трансферином) на 90% і з клітинними елементами плазми (в т.ч. з еритроцитами). Швидко метаболізується шляхом неферментативного перетворення в неактивні метаболіти. Цитотоксичною дією володіє лише цисплатин, не зв'язаний з білками, або його платиновмісні метаболіти.
Після швидкої внутрішньовенної (в/в) інфузії (15 хв–1 година) поява цисплатину в плазмі крові та максимальна концентрація цисплатину досягається негайно після введення. При внутрішньовенній інфузії протягом 6–24 годин концентрація препарату в плазмі зростає поступово, досягаючи максимуму до кінця введення.
Цисплатин характеризується екстенсивним розподілом у біологічних рідинах організму та в тканинах; при цьому найвищі концентрації досягаються в нирках, печінці та в передміхуровій залозі. Біотрансформація цисплатину здійснюється шляхом швидкого неферментного перетворення з утворенням неактивних метаболітів.
Після струменевої ін'єкції або внутрішньовенного вливання тривалістю від 2 до 7 годин в інтервалі доз від 50 до 100 мг/м2 період напіввиведення цисплатину з плазми крові становить приблизно 30 хвилин. Після введення дози 100 мг/м2 співвідношення між цисплатином і загальною вільною (ультрафільтруючою) платиною в плазмі крові становить від 0,3 до 1,1. Через три години після болюсного введення і через дві години після закінчення тригодинної інфузії 90% загальної вільної платини в плазмі виявляється в зв'язаному з білками стані. При повторних курсах терапії відбувається накопичення платини в тканинах організму, і платина виявляється в деяких тканинах ще протягом шести місяців після введення останньої дози лікарського засобу. Період напіввиведення загальної платини має дуже широку індивідуальну варіабельність і коливається в межах 2–12 годин у здорових людей, і 1–240 годин при вираженій нирковій недостатності. Через 1 годину після введення препарату більша частина цисплатину виводиться через нирки в незміненому вигляді. Нирковий кліренс вільної (ультрафільтруючої) платини також перевищує кліренс креатиніну, є нелінійним і залежить від дози, швидкості відтоку сечі та індивідуальних особливостей канальцевої секреції та реабсорбції у хворого. Строгої кореляції між нирковим кліренсом вільної (ультрафільтруючої) платини або цисплатину і кліренсом креатиніну не встановлено. При щоденному введенні препарату існує небезпека накопичення вільної (ультрафільтруючої) платини в плазмі крові. При інших режимах введення такого ризику немає. Після введення препарату невеликі концентрації платини виявляються в жовчі та товстому кишечнику, але шлях виведення платини через травний тракт незначний.
Цисплатин може виводитися з системного кровотоку шляхом діалізу, але тільки протягом перших 3 годин після введення препарату.
Після швидкої внутрішньовенної (в/в) інфузії (15 хв–1 година) поява цисплатину в плазмі крові та максимальна концентрація цисплатину досягається негайно після введення. При внутрішньовенній інфузії протягом 6–24 годин концентрація препарату в плазмі зростає поступово, досягаючи максимуму до кінця введення.
Цисплатин характеризується екстенсивним розподілом у біологічних рідинах організму та в тканинах; при цьому найвищі концентрації досягаються в нирках, печінці та в передміхуровій залозі. Біотрансформація цисплатину здійснюється шляхом швидкого неферментного перетворення з утворенням неактивних метаболітів.
Після струменевої ін'єкції або внутрішньовенного вливання тривалістю від 2 до 7 годин в інтервалі доз від 50 до 100 мг/м2 період напіввиведення цисплатину з плазми крові становить приблизно 30 хвилин. Після введення дози 100 мг/м2 співвідношення між цисплатином і загальною вільною (ультрафільтруючою) платиною в плазмі крові становить від 0,3 до 1,1. Через три години після болюсного введення і через дві години після закінчення тригодинної інфузії 90% загальної вільної платини в плазмі виявляється в зв'язаному з білками стані. При повторних курсах терапії відбувається накопичення платини в тканинах організму, і платина виявляється в деяких тканинах ще протягом шести місяців після введення останньої дози лікарського засобу. Період напіввиведення загальної платини має дуже широку індивідуальну варіабельність і коливається в межах 2–12 годин у здорових людей, і 1–240 годин при вираженій нирковій недостатності. Через 1 годину після введення препарату більша частина цисплатину виводиться через нирки в незміненому вигляді. Нирковий кліренс вільної (ультрафільтруючої) платини також перевищує кліренс креатиніну, є нелінійним і залежить від дози, швидкості відтоку сечі та індивідуальних особливостей канальцевої секреції та реабсорбції у хворого. Строгої кореляції між нирковим кліренсом вільної (ультрафільтруючої) платини або цисплатину і кліренсом креатиніну не встановлено. При щоденному введенні препарату існує небезпека накопичення вільної (ультрафільтруючої) платини в плазмі крові. При інших режимах введення такого ризику немає. Після введення препарату невеликі концентрації платини виявляються в жовчі та товстому кишечнику, але шлях виведення платини через травний тракт незначний.
Цисплатин може виводитися з системного кровотоку шляхом діалізу, але тільки протягом перших 3 годин після введення препарату.
Спосіб застосування
Для дорослих:
Доза встановлюється індивідуально. Перед початком лікування контролюють картину крові, функцію нирок і печінки, водно-електролітний обмін, рівень сечової кислоти.
В/в, інфузійно протягом 6–8 год. Тривалі вливання проводяться за умови хорошого діурезу на фоні введення препарату. При окремих захворюваннях препарат вводиться внутрішньоплеврально, внутрішньоартеріально, внутрішньочеревно.
Препарат розчиняють (10 мг на 10 мл води для ін'єкцій), доводять до 1 л 5% розчином глюкози. Доза 15-20 мг/м2 вводиться кожен день 5 днів, 30 мг/м2 кожен день 3 дні, або 100–150 мг/м2 раз в 3 тижні. Лікування проводиться у вигляді монотерапії або комбінованої терапії з іншими цитостатиками.
Для попередження нудоти призначають Ондансетрон, Метоклопрамід. Доза зменшується при пригніченні функції кісткового мозку. Продовжують лікування після нормалізації аналізів крові.
Інструкція по застосуванню Цисплатину містить попередження про те, що перед лікуванням необхідно провести гідратацію для зменшення нефротоксичної дії — прокапати 2 л рідини за 12 год до прийому дози. Гідратацію проводять на фоні введення осмотичного діуретика (Маніт).
При потраплянні препарату на шкіру виникають шкірні реакції. Необхідно використовувати рукавички, захисний халат, маску, захищати очі. При випадковому потраплянні на шкіру негайно змити водою і милом.
В/в, інфузійно протягом 6–8 год. Тривалі вливання проводяться за умови хорошого діурезу на фоні введення препарату. При окремих захворюваннях препарат вводиться внутрішньоплеврально, внутрішньоартеріально, внутрішньочеревно.
Препарат розчиняють (10 мг на 10 мл води для ін'єкцій), доводять до 1 л 5% розчином глюкози. Доза 15-20 мг/м2 вводиться кожен день 5 днів, 30 мг/м2 кожен день 3 дні, або 100–150 мг/м2 раз в 3 тижні. Лікування проводиться у вигляді монотерапії або комбінованої терапії з іншими цитостатиками.
Для попередження нудоти призначають Ондансетрон, Метоклопрамід. Доза зменшується при пригніченні функції кісткового мозку. Продовжують лікування після нормалізації аналізів крові.
Інструкція по застосуванню Цисплатину містить попередження про те, що перед лікуванням необхідно провести гідратацію для зменшення нефротоксичної дії — прокапати 2 л рідини за 12 год до прийому дози. Гідратацію проводять на фоні введення осмотичного діуретика (Маніт).
При потраплянні препарату на шкіру виникають шкірні реакції. Необхідно використовувати рукавички, захисний халат, маску, захищати очі. При випадковому потраплянні на шкіру негайно змити водою і милом.
Показання
- Герміноґенна пухлина яєчка або яєчників, рак яєчників, рак тіла матки, саркома матки, рак шийки матки і фаллопієвих труб, рак яєчників, рак ниркової миски і сечоводів, рак сечового міхура і уретри, рак простати і статевого члена, остеогенна саркома, саркома Юїнга, нейробластома, ретинобластома, саркома м'яких тканин, лімфома, хоріонкарцинома матки, медуллобластома, рак шкіри, меланома, пухлина голови і шиї, рак стравоходу, рак легені, рак шлунка, рак товстої кишки, злоякісна тимома, мезотеліома.
Протипоказання
Підвищена чутливість до цисплатину або інших сполук, що містять платину, порушення функції нирок (рівень креатиніну в сироватці більше 115 мкмоль/л); виражене пригнічення кістковомозкового кровотворення, порушення слуху; вагітність, період грудного вигодовування.
Особливі вказівки
Застосування цисплатину повинно здійснюватися під наглядом кваліфікованого лікаря, який має досвід роботи з протипухлинними хіміотерапевтичними препаратами.
Чоловіки і жінки дітородного віку повинні використовувати надійні методи контрацепції під час лікування і протягом 6 місяців після закінчення терапії цисплатином. Оскільки в процесі лікування можливий розвиток необоротного безпліддя, чоловікам слід розглянути можливість кріозбереження сперми в банку перед початком лікування.
На фоні лікування цисплатином необхідний періодичний огляд невролога. При явних симптомах токсичної дії на ЦНС терапію цисплатином слід припинити.
Перед початком терапії слід проводити аудіометрію, і в тих випадках, коли з'являються симптоми ураження органу слуху або виявляються клінічні порушення слуху, показана повторна аудіометрія. Ототоксичність може бути більш виражена у дітей. При клінічно значущих порушеннях слуху може знадобитися корекція дози або відміна терапії.
До початку, в процесі і після лікування цисплатином необхідний щотижневий контроль клінічного аналізу крові, ниркових і печінкових функціональних тестів, а також концентрації електролітів в сироватці крові.
Повторно цисплатин не слід застосовувати до тих пір, поки концентрація креатиніну сироватки крові не знизиться до значень <130 мкмоль/л, сечовини <250 мг/л; вміст тромбоцитів в крові не стане >100x10%, лейкоцитів >4,0х10%. Найнижчий вміст лейкоцитів і тромбоцитів в крові, як правило, спостерігається з 18 по 23 день після введення цисплатину. У більшості пацієнтів ці показники відновлюються до 39 дня. Після введення цисплатину часто виникають нудота, блювання, діарея, які у більшості пацієнтів проходять через 24 год. Несильна нудота і відсутність апетиту можуть тривати протягом 7 днів після лікування. Профілактичне застосування протиблювотних препаратів може зменшити або запобігти небажаним реакціям. При інтенсивній нудоті і блюванні потрібна протиблювотна терапія і, якщо необхідно, відновлення втрат рідини. При розвитку алергічних реакцій у вигляді набряку обличчя, бронхоспазму, тахікардії та зниження АТ слід застосувати епінефрин, ГКС і антигістамінні препарати.
Рівень діурезу 100 мл/год і вище сприяє зниженню нефротоксичності при лікуванні цисплатином. Рекомендується регідратація (колоїдні розчини, 2 л в/в) з подальшою гідратацією 2500 мл/м протягом 24 год. При неможливості - форсований діурез (з використанням, наприклад, манітолу).
При одночасному застосуванні пероральних антикоагулянтів потрібен ретельний контроль МНО.
Протипоказане введення живої аттенуйованої вакцини проти жовтої лихоманки на фоні застосування цисплатину у зв'язку з можливим ризиком розвитку летальних системних реакцій на вакцину. При необхідності слід використовувати інактивовану вакцину.
Живі вірусні вакцини рекомендується використовувати не раніше, ніж через 3 місяці після закінчення лікування цисплатином.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами
В період лікування пацієнтам слід уникати водіння автотранспорту та іншої діяльності, що вимагає високої концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій.
Чоловіки і жінки дітородного віку повинні використовувати надійні методи контрацепції під час лікування і протягом 6 місяців після закінчення терапії цисплатином. Оскільки в процесі лікування можливий розвиток необоротного безпліддя, чоловікам слід розглянути можливість кріозбереження сперми в банку перед початком лікування.
На фоні лікування цисплатином необхідний періодичний огляд невролога. При явних симптомах токсичної дії на ЦНС терапію цисплатином слід припинити.
Перед початком терапії слід проводити аудіометрію, і в тих випадках, коли з'являються симптоми ураження органу слуху або виявляються клінічні порушення слуху, показана повторна аудіометрія. Ототоксичність може бути більш виражена у дітей. При клінічно значущих порушеннях слуху може знадобитися корекція дози або відміна терапії.
До початку, в процесі і після лікування цисплатином необхідний щотижневий контроль клінічного аналізу крові, ниркових і печінкових функціональних тестів, а також концентрації електролітів в сироватці крові.
Повторно цисплатин не слід застосовувати до тих пір, поки концентрація креатиніну сироватки крові не знизиться до значень <130 мкмоль/л, сечовини <250 мг/л; вміст тромбоцитів в крові не стане >100x10%, лейкоцитів >4,0х10%. Найнижчий вміст лейкоцитів і тромбоцитів в крові, як правило, спостерігається з 18 по 23 день після введення цисплатину. У більшості пацієнтів ці показники відновлюються до 39 дня. Після введення цисплатину часто виникають нудота, блювання, діарея, які у більшості пацієнтів проходять через 24 год. Несильна нудота і відсутність апетиту можуть тривати протягом 7 днів після лікування. Профілактичне застосування протиблювотних препаратів може зменшити або запобігти небажаним реакціям. При інтенсивній нудоті і блюванні потрібна протиблювотна терапія і, якщо необхідно, відновлення втрат рідини. При розвитку алергічних реакцій у вигляді набряку обличчя, бронхоспазму, тахікардії та зниження АТ слід застосувати епінефрин, ГКС і антигістамінні препарати.
Рівень діурезу 100 мл/год і вище сприяє зниженню нефротоксичності при лікуванні цисплатином. Рекомендується регідратація (колоїдні розчини, 2 л в/в) з подальшою гідратацією 2500 мл/м протягом 24 год. При неможливості - форсований діурез (з використанням, наприклад, манітолу).
При одночасному застосуванні пероральних антикоагулянтів потрібен ретельний контроль МНО.
Протипоказане введення живої аттенуйованої вакцини проти жовтої лихоманки на фоні застосування цисплатину у зв'язку з можливим ризиком розвитку летальних системних реакцій на вакцину. При необхідності слід використовувати інактивовану вакцину.
Живі вірусні вакцини рекомендується використовувати не раніше, ніж через 3 місяці після закінчення лікування цисплатином.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами
В період лікування пацієнтам слід уникати водіння автотранспорту та іншої діяльності, що вимагає високої концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій.
Побічні ефекти
За даними Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ) небажані реакції класифіковані відповідно до їх частоти розвитку наступним чином: дуже часто (>1/10), часто (≥1/100,
Передозування
Основними очікуваними ускладненнями передозування є порушення функції нирок, печінки, порушення зору (включаючи відшарування сітківки) і слуху (глухота), виражена мієлосупресія, невгамовна блювота і/або тяжкий неврит. При передозуванні можливий летальний наслідок.
Антидот до цисплатину не відомий. Лікування симптоматичне. Частковий ефект може бути досягнутий за допомогою гемодіалізу, проведеного протягом перших трьох годин після передозування.
Антидот до цисплатину не відомий. Лікування симптоматичне. Частковий ефект може бути досягнутий за допомогою гемодіалізу, проведеного протягом перших трьох годин після передозування.
Лікарняна взаємодія
Одночасне або послідовне застосування цисплатину з нефротоксичними препаратами (наприклад, цефалоспорини, аміноглікозиди, амфотерицин В, контрастні речовини) може потенціювати його нефротоксичну дію.
При одночасному або попередньому застосуванні цисплатину та іфосфаміду можливе збільшення нефротоксичності останнього і підвищення білкової екскреції. Нефротоксична дія цисплатину може посилюватися при супутньому лікуванні такими антигіпертензивними препаратами, як фуросемід, гідралазин, діазоксид і пропранолол.
При одночасному застосуванні цисплатин може порушувати виведення через нирки блеоміцину і метотрексату (можливо, внаслідок викликаної цисплатином нефротоксичної дії) і посилювати токсичність цих препаратів.
При одночасному застосуванні петльові діуретики (фуросемід, клопамід, етакринова кислота), аміноглікозиди, іфосфамід можуть посилювати ототоксичність цисплатину.
При одночасному застосуванні цисплатину і гексаметилмеламіну та піридоксину при лікуванні раку яєчників відзначено скорочення тривалості ремісії.
У пацієнтів, які отримують цисплатин і протисудомні препарати, концентрація останніх в сироватці крові може знижуватися до субтерапевтичних значень. Цисплатин може знижувати абсорбцію фенітоїну і, таким чином, зменшувати ефективність протиепілептичної терапії. В період застосування цисплатину починати лікування фенітоїном вперше протипоказано.
Цисплатин може викликати підвищення концентрації сечової кислоти в крові. Тому у пацієнтів, які одночасно приймають лікарські засоби для лікування подагри, такі як алопуринол, колхіцин, пробенецид або сульфінпіразон, може виникнути необхідність корекції дози цих препаратів, щоб контролювати гіперурикемію і напади подагри.
При взаємодії цисплатину з алюмінієм утворюється осад.
У разі введення паклітакселу після цисплатину кліренс паклітакселу може знижуватися до 33% і нейротоксичність - посилюватися.
Одночасне застосування цисплатину та інших препаратів, що пригнічують функцію червоного кісткового мозку, або променевої терапії посилює мієлосупресивний ефект. Взаємодія цисплатину та циклоспорину посилює імуносупресивний ефект і може вести до розвитку лімфопроліферативних захворювань.
Цисплатин в комбінації з блеоміцином і вінбластином може сприяти розвитку феномена Рейно.
При комбінованій терапії цисплатином, блеоміцином і етопозидом в кількох випадках було зафіксовано зниження концентрації літію в крові. Тому в процесі лікування рекомендується контролювати концентрацію літію.
Хелатуючі речовини, зокрема пеніциламін, можуть знижувати ефективність лікування цисплатином.
Одночасне застосування антигістамінних препаратів, фенотіазинів, тіоксантинів може маскувати симптоми ототоксичності (такі як запаморочення, дзвін/шум у вухах).
При одночасному або попередньому застосуванні цисплатину та іфосфаміду можливе збільшення нефротоксичності останнього і підвищення білкової екскреції. Нефротоксична дія цисплатину може посилюватися при супутньому лікуванні такими антигіпертензивними препаратами, як фуросемід, гідралазин, діазоксид і пропранолол.
При одночасному застосуванні цисплатин може порушувати виведення через нирки блеоміцину і метотрексату (можливо, внаслідок викликаної цисплатином нефротоксичної дії) і посилювати токсичність цих препаратів.
При одночасному застосуванні петльові діуретики (фуросемід, клопамід, етакринова кислота), аміноглікозиди, іфосфамід можуть посилювати ототоксичність цисплатину.
При одночасному застосуванні цисплатину і гексаметилмеламіну та піридоксину при лікуванні раку яєчників відзначено скорочення тривалості ремісії.
У пацієнтів, які отримують цисплатин і протисудомні препарати, концентрація останніх в сироватці крові може знижуватися до субтерапевтичних значень. Цисплатин може знижувати абсорбцію фенітоїну і, таким чином, зменшувати ефективність протиепілептичної терапії. В період застосування цисплатину починати лікування фенітоїном вперше протипоказано.
Цисплатин може викликати підвищення концентрації сечової кислоти в крові. Тому у пацієнтів, які одночасно приймають лікарські засоби для лікування подагри, такі як алопуринол, колхіцин, пробенецид або сульфінпіразон, може виникнути необхідність корекції дози цих препаратів, щоб контролювати гіперурикемію і напади подагри.
При взаємодії цисплатину з алюмінієм утворюється осад.
У разі введення паклітакселу після цисплатину кліренс паклітакселу може знижуватися до 33% і нейротоксичність - посилюватися.
Одночасне застосування цисплатину та інших препаратів, що пригнічують функцію червоного кісткового мозку, або променевої терапії посилює мієлосупресивний ефект. Взаємодія цисплатину та циклоспорину посилює імуносупресивний ефект і може вести до розвитку лімфопроліферативних захворювань.
Цисплатин в комбінації з блеоміцином і вінбластином може сприяти розвитку феномена Рейно.
При комбінованій терапії цисплатином, блеоміцином і етопозидом в кількох випадках було зафіксовано зниження концентрації літію в крові. Тому в процесі лікування рекомендується контролювати концентрацію літію.
Хелатуючі речовини, зокрема пеніциламін, можуть знижувати ефективність лікування цисплатином.
Одночасне застосування антигістамінних препаратів, фенотіазинів, тіоксантинів може маскувати симптоми ототоксичності (такі як запаморочення, дзвін/шум у вухах).
Лікарська форма
Концентрат для приготування розчину для інфузій 0,5 мг/мл, 1,0 мг/мл.
0,5 мг/мл: по 20 мл, 50 мл і 100 мл у флакон з світлозахищеного скла типу I гідролітичного класу за EP/USP, з бромбутиловими пробками, і закриті алюмінієвими ковпачками типу «flip‑off».
1,0 мг/мл: по 10 мл, 20 мл і 50 мл у флакон з світлозахищеного скла типу I гідролітичного класу за EP/USP, з бромбутиловими пробками, і закриті алюмінієвими ковпачками типу «flip‑off».
На кожен флакон наклеюють етикетки з паперу етикеткової або писчої, або з полімерних матеріалів, самоклеючі.
По 1 флакону з препаратом разом з інструкцією по застосуванню поміщають в пачку з картону для споживчої тари.
0,5 мг/мл: по 20 мл, 50 мл і 100 мл у флакон з світлозахищеного скла типу I гідролітичного класу за EP/USP, з бромбутиловими пробками, і закриті алюмінієвими ковпачками типу «flip‑off».
1,0 мг/мл: по 10 мл, 20 мл і 50 мл у флакон з світлозахищеного скла типу I гідролітичного класу за EP/USP, з бромбутиловими пробками, і закриті алюмінієвими ковпачками типу «flip‑off».
На кожен флакон наклеюють етикетки з паперу етикеткової або писчої, або з полімерних матеріалів, самоклеючі.
По 1 флакону з препаратом разом з інструкцією по застосуванню поміщають в пачку з картону для споживчої тари.
