Диметилфумарат
Dimethylii fumaras
АТХ код:
Аналоги (дженерики, синоніми)
Дифурат, Флутеріо, Еумілео
Діюча речовина
Фармакологічна група
З тієї ж фармакологічної групи
Рецепт латинською
Rp.: Caps. Dimethylii fumaratis 120 mg
D.t.d. № 28
S. Внутрішньо, по 1 капсулі 2 рази на добу, незалежно від прийому їжі
D.t.d. № 28
S. Внутрішньо, по 1 капсулі 2 рази на добу, незалежно від прийому їжі
Фармакологічні властивості
Нейропротекторний.
Фармакодинаміка
Механізм терапевтичної дії диметилфумарату при розсіяному склерозі не до кінця вивчений. У доклінічних дослідженнях було показано, що дія диметилфумарату в основному обумовлена активацією транскрипції ядерного фактора 2, подібного еритроїдному деривату 2 (Nrf2). Встановлено, що диметилфумарат активує Nrf2-залежні антиоксидантні гени (наприклад NQO1 (NAD(P)H-дегідрогеназа, хінон 1).
Вплив на імунну систему
Диметилфумарат чинить протизапальну та імуномодулюючу дію. Також показано, що диметилфумарат і його основний метаболіт, монометилфумарат, суттєво знижують імунну клітинну активність та подальше вивільнення прозапальних цитокінів у відповідь на індуковану запальну реакцію. У пацієнтів з псоріазом диметилфумарат впливає на фенотип лімфоцитів за рахунок зниження утворення прозапальних цитокінів (ТH1, TH17) та підвищення продукції протизапальних цитокінів (ТH2). Терапевтична активність диметилфумарату підтверджена при моделюванні запалення та нейрозапальної травми. Протягом першого року застосування диметилфумарату може супроводжуватися зниженням загальної кількості лімфоцитів у крові в середньому на 30% від вихідного значення з подальшою його стабілізацією.
Вплив на ССС
Одноразовий прийом диметилфумарату в дозі 240 або 360 мг не змінює тривалість інтервалу QTc.
Клінічна ефективність
Ефективність та безпека диметилфумарату була підтверджена в ході двох рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих дворічних досліджень (дослідження 1, DEFINE, та дослідження 2, CONFIRM) з участю відповідно 1234 та 1417 пацієнтів з рецидивуючим ремітуючим розсіяним склерозом (РРРС).
Пацієнти з прогресуючими формами захворювання не були включені в ці дослідження.
Основні усереднені характеристики пацієнтів, які брали участь у дослідженні 1, були такими: вік — 39 років; тривалість захворювання — 7 років; сума балів за розширеною шкалою оцінки інвалідизації (РШОІ) — 2. Крім того, у 16% пацієнтів сума балів за РШОІ була >3,5; у 28% пацієнтів зареєстровано ≥2 рецидивів за попередній рік, а 42% пацієнтів отримували іншу загальноприйняту для розсіяного склерозу терапію. У 36% пацієнтів у підгрупі з додатковою оцінкою результатів МРТ відзначали принаймні одне ураження, що накопичує гадоліній (Gd+). В середньому кількість Gd+-вогнищ становила 1,4.
Як первинну кінцеву точку в дослідженні 1 було обрано частку пацієнтів з рецидивом захворювання через 2 роки терапії. Вторинні кінцеві точки включали кількість нових або вперше збільшених Т2-гіперінтенсивних вогнищ, кількість Gd+-вогнищ, щорічна частота рецидивів та час до підтвердженого стійкого (протягом 12 тижнів) прогресування інвалідизації. У дослідженні 1 диметилфумарат продемонстрував клінічно виражений та статистично достовірний ефект щодо всіх первинних та вторинних кінцевих точок. Частка пацієнтів, у яких відзначали рецидив захворювання на фоні застосування диметилфумарату та плацебо становила відповідно 0,27 та 0,461 (зниження ризику на 49%, р<0,0001). Щорічна частота рецидивів у пацієнтів у групі диметилфумарату та плацебо була відповідно 0,172 та 0,364 (відносне зниження на 53%, р<0,0001). Частка пацієнтів з підтвердженою прогресуючою інвалідизацією була визначена відповідно як 0,164 та 0,271 (зниження ризику на 38%, р=0,005). Кількість нових або вперше збільшених Т2-вогнищ за 2 роки лікування становила 3,2 у пацієнтів на фоні застосування диметилфумарату та 16,5 — у групі плацебо (зниження ризику на 85%, р<0,0001), а кількість Gd+-вогнищ була відповідно 0,1 та 1,8 (зниження відносного ризику на 90%, р<0,0001).
Дизайн дослідження 2 відрізнявся від дизайну дослідження 1 тим, що лікар/дослідник, який оцінював ефективність застосування диметилфумарату, не знав, яким методом проводилося лікування, а також наявністю третьої групи пацієнтів, які отримували ЛЗ порівняння на основі глатирамера ацетату (ГА). Усереднені вихідні характеристики пацієнтів у дослідженні 2 були такими: вік — 37 років; тривалість захворювання — 6 років; сума балів за РШОІ — 2,5. Крім того, у 17% пацієнтів сума балів за РШОІ була >3,5, у 32% пацієнтів було зареєстровано ≥2 рецидивів за попередній рік, а 30% пацієнтів отримували іншу загальноприйняту для розсіяного склерозу терапію. Первинною кінцевою точкою в дослідженні 2 була щорічна частота рецидивів протягом 2 років. Як вторинні кінцеві точки були обрані кількість нових або вперше збільшених Т2-гіперінтенсивних вогнищ, кількість T1-гіпоінтенсивних вогнищ, відносне число рецидивів та час до підтвердженого стійкого (протягом 12 тижнів) прогресування інвалідизації.
Застосування диметилфумарату продемонструвало клінічно виражений та статистично достовірний ефект щодо первинної та більшості вторинних кінцевих точок у дослідженні 2. Щорічна частота рецидивів становила 0,224 у групі пацієнтів, які отримували диметилфумарат, 0,401 — у групі плацебо (зниження ризику на 44%, р<0,0001) та 0,286 — у групі пацієнтів, які отримували ГА. Частка пацієнтів з рецидивами захворювання становила 0,291 у групі диметилфумарату, 0,41 — у групі плацебо (відносне зниження ризику на 34%, р<0,0001) та 0,321 — у групі ГА. Частка пацієнтів з підтвердженою прогресуючою інвалідизацією була визначена як 0,128 у групі диметилфумарату, 0,169 у групі плацебо (відносне зниження ризику на 21%, р=0,25) та 0,156 у групі ГА. Кількість нових або вперше збільшених Т2-гіперінтенсивних вогнищ за два роки лікування становила 5,7 у групі, які отримували диметилфумарат, 19,9 у групі, які отримували плацебо (відносне зниження на 71%, р<0,0001) та 9,6 у групі, які отримували ГА, а кількість Gd+-вогнищ відповідно 0,5; 2 (відносне зниження ризиків 74%, р<0,0001) та 0,7.
Клінічна ефективність у пацієнтів з високою активністю захворювання
У підгрупі пацієнтів з високою активністю захворювання була продемонстрована стабільна клінічна ефективність диметилфумарату щодо зниження кількості рецидивів захворювання, тоді як вплив на період часу до настання тримісячного стійкого прогресування інвалідизації чітко не встановлено.
Вплив на імунну систему
Диметилфумарат чинить протизапальну та імуномодулюючу дію. Також показано, що диметилфумарат і його основний метаболіт, монометилфумарат, суттєво знижують імунну клітинну активність та подальше вивільнення прозапальних цитокінів у відповідь на індуковану запальну реакцію. У пацієнтів з псоріазом диметилфумарат впливає на фенотип лімфоцитів за рахунок зниження утворення прозапальних цитокінів (ТH1, TH17) та підвищення продукції протизапальних цитокінів (ТH2). Терапевтична активність диметилфумарату підтверджена при моделюванні запалення та нейрозапальної травми. Протягом першого року застосування диметилфумарату може супроводжуватися зниженням загальної кількості лімфоцитів у крові в середньому на 30% від вихідного значення з подальшою його стабілізацією.
Вплив на ССС
Одноразовий прийом диметилфумарату в дозі 240 або 360 мг не змінює тривалість інтервалу QTc.
Клінічна ефективність
Ефективність та безпека диметилфумарату була підтверджена в ході двох рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих дворічних досліджень (дослідження 1, DEFINE, та дослідження 2, CONFIRM) з участю відповідно 1234 та 1417 пацієнтів з рецидивуючим ремітуючим розсіяним склерозом (РРРС).
Пацієнти з прогресуючими формами захворювання не були включені в ці дослідження.
Основні усереднені характеристики пацієнтів, які брали участь у дослідженні 1, були такими: вік — 39 років; тривалість захворювання — 7 років; сума балів за розширеною шкалою оцінки інвалідизації (РШОІ) — 2. Крім того, у 16% пацієнтів сума балів за РШОІ була >3,5; у 28% пацієнтів зареєстровано ≥2 рецидивів за попередній рік, а 42% пацієнтів отримували іншу загальноприйняту для розсіяного склерозу терапію. У 36% пацієнтів у підгрупі з додатковою оцінкою результатів МРТ відзначали принаймні одне ураження, що накопичує гадоліній (Gd+). В середньому кількість Gd+-вогнищ становила 1,4.
Як первинну кінцеву точку в дослідженні 1 було обрано частку пацієнтів з рецидивом захворювання через 2 роки терапії. Вторинні кінцеві точки включали кількість нових або вперше збільшених Т2-гіперінтенсивних вогнищ, кількість Gd+-вогнищ, щорічна частота рецидивів та час до підтвердженого стійкого (протягом 12 тижнів) прогресування інвалідизації. У дослідженні 1 диметилфумарат продемонстрував клінічно виражений та статистично достовірний ефект щодо всіх первинних та вторинних кінцевих точок. Частка пацієнтів, у яких відзначали рецидив захворювання на фоні застосування диметилфумарату та плацебо становила відповідно 0,27 та 0,461 (зниження ризику на 49%, р<0,0001). Щорічна частота рецидивів у пацієнтів у групі диметилфумарату та плацебо була відповідно 0,172 та 0,364 (відносне зниження на 53%, р<0,0001). Частка пацієнтів з підтвердженою прогресуючою інвалідизацією була визначена відповідно як 0,164 та 0,271 (зниження ризику на 38%, р=0,005). Кількість нових або вперше збільшених Т2-вогнищ за 2 роки лікування становила 3,2 у пацієнтів на фоні застосування диметилфумарату та 16,5 — у групі плацебо (зниження ризику на 85%, р<0,0001), а кількість Gd+-вогнищ була відповідно 0,1 та 1,8 (зниження відносного ризику на 90%, р<0,0001).
Дизайн дослідження 2 відрізнявся від дизайну дослідження 1 тим, що лікар/дослідник, який оцінював ефективність застосування диметилфумарату, не знав, яким методом проводилося лікування, а також наявністю третьої групи пацієнтів, які отримували ЛЗ порівняння на основі глатирамера ацетату (ГА). Усереднені вихідні характеристики пацієнтів у дослідженні 2 були такими: вік — 37 років; тривалість захворювання — 6 років; сума балів за РШОІ — 2,5. Крім того, у 17% пацієнтів сума балів за РШОІ була >3,5, у 32% пацієнтів було зареєстровано ≥2 рецидивів за попередній рік, а 30% пацієнтів отримували іншу загальноприйняту для розсіяного склерозу терапію. Первинною кінцевою точкою в дослідженні 2 була щорічна частота рецидивів протягом 2 років. Як вторинні кінцеві точки були обрані кількість нових або вперше збільшених Т2-гіперінтенсивних вогнищ, кількість T1-гіпоінтенсивних вогнищ, відносне число рецидивів та час до підтвердженого стійкого (протягом 12 тижнів) прогресування інвалідизації.
Застосування диметилфумарату продемонструвало клінічно виражений та статистично достовірний ефект щодо первинної та більшості вторинних кінцевих точок у дослідженні 2. Щорічна частота рецидивів становила 0,224 у групі пацієнтів, які отримували диметилфумарат, 0,401 — у групі плацебо (зниження ризику на 44%, р<0,0001) та 0,286 — у групі пацієнтів, які отримували ГА. Частка пацієнтів з рецидивами захворювання становила 0,291 у групі диметилфумарату, 0,41 — у групі плацебо (відносне зниження ризику на 34%, р<0,0001) та 0,321 — у групі ГА. Частка пацієнтів з підтвердженою прогресуючою інвалідизацією була визначена як 0,128 у групі диметилфумарату, 0,169 у групі плацебо (відносне зниження ризику на 21%, р=0,25) та 0,156 у групі ГА. Кількість нових або вперше збільшених Т2-гіперінтенсивних вогнищ за два роки лікування становила 5,7 у групі, які отримували диметилфумарат, 19,9 у групі, які отримували плацебо (відносне зниження на 71%, р<0,0001) та 9,6 у групі, які отримували ГА, а кількість Gd+-вогнищ відповідно 0,5; 2 (відносне зниження ризиків 74%, р<0,0001) та 0,7.
Клінічна ефективність у пацієнтів з високою активністю захворювання
У підгрупі пацієнтів з високою активністю захворювання була продемонстрована стабільна клінічна ефективність диметилфумарату щодо зниження кількості рецидивів захворювання, тоді як вплив на період часу до настання тримісячного стійкого прогресування інвалідизації чітко не встановлено.
Фармакокінетика
Фармакокінетику диметилфумарату вивчали у пацієнтів з розсіяним склерозом та здорових добровольців. Диметилфумарат після прийому всередину піддається швидкому пресистемному гідролізу під дією естераз і перетворюється в основний метаболіт — монометилфумарат — який також має фармакологічну активність. У зв'язку з тим, що диметилфумарат не визначається в плазмі крові після прийому всередину, всі фармакокінетичні параметри визначаються для його активного метаболіту — монометилфумарату.
Всмоктування
Tmax монометилфумарату становить 2–2,5 год. Оскільки диметилфумарат у дослідженнях застосовується у вигляді кишковорозчинних капсул, всмоктування відбувається тільки після евакуації зі шлунка (зазвичай менш ніж через 1 годину). Після прийому диметилфумарату в дозі 240 мг 2 рази на добу під час прийому їжі у пацієнтів з розсіяним склерозом медіана Сmax становить 1,72 мг/л, а загальна експозиція (AUC) — 8,02 мг·год/л. Загалом, Сmax і AUC підвищуються приблизно пропорційно прийнятій дозі в діапазоні вивчених доз (від 120 до 360 мг). Прийом пацієнтами з розсіяним склерозом двох доз диметилфумарату 240 мг з інтервалом 4 год у рамках триразового прийому на добу супроводжується мінімальною кумуляцією монометилфумарату в крові і не впливає на профіль безпеки (збільшення медіани Сmax становить 12% порівняно з цим показником при прийомі диметилфумарату 2 рази на добу — 1,72 і 1,93 мг/л відповідно при дворазовому та триразовому прийомі).
Застосування диметилфумарату під час прийому їжі не впливає на концентрацію монометилфумарату в крові. Тим не менш, прийом під час їжі може покращити переносимість лікування з урахуванням можливості розвитку таких небажаних явищ, як припливи крові або порушення з боку ШКТ (див. «Побічні дії»).
Розподіл
Уявний Vd монометилфумарату після прийому всередину в дозі 240 мг варіює від 60 до 90 л. Зв'язування монометилфумарату з білками плазми крові людини знаходиться в діапазоні 27–40%.
Метаболізм
У людини метаболізм диметилфумарату значною мірою відбувається під впливом естераз ШКТ, крові та тканин організму; менше 0,1% диметилфумарату виводиться в незміненому вигляді з сечею. Потім метаболізм диметилфумарату продовжується з участю циклу трикарбонових кислот без залучення ізоферментів системи цитохрому Р450. При одноразовому прийомі 240 мг міченого ізотопом диметилфумарату глюкоза була визначена в плазмі крові людини як основний метаболіт. Іншими циркулюючими в крові метаболітами є фумарова кислота, лимонна кислота і монометилфумарат. Подальший метаболізм фумарової кислоти відбувається з участю циклу трикарбонових кислот, а виділення СО2 з диханням є основним шляхом виведення.
Виведення
Видихання СО2 є основним шляхом виведення диметилфумарату; з диханням виводиться приблизно 60% прийнятої дози. Виведення нирками та кишечником є вторинним шляхом елімінації і становить 15,5 і 0,9% введеної дози відповідно.
T1/2 монометилфумарату — короткий (»1 год), і через 24 год у крові більшості пацієнтів не виявляється монометилфумарат. При багаторазовому прийомі диметилфумарату в терапевтичних дозах не спостерігається кумуляції ді- або монометилфумарату.
Лінійність
Концентрація диметилфумарату збільшується приблизно пропорційно дозі в діапазоні від 120 до 360 мг як при одноразовому, так і багаторазовому прийомі.
Особливі групи пацієнтів
Маса тіла. Згідно з результатами дисперсійного аналізу (ANOVA) маса тіла пацієнтів є основною коваріантою експозиції (Cmax і AUC) у пацієнтів з рецидивуючим ремітуючим розсіяним склерозом (РРРС). Однак вона не впливає на параметри ефективності та безпеки, оцінювані в ході клінічних досліджень.
Стать і вік. Не впливають клінічно значимо на параметри фармакокінетики.
Похилого віку. У пацієнтів віком 65 років і старше не проводилося досліджень фармакокінетики.
Діти. Не проводилося досліджень фармакокінетики у пацієнтів до 18 років.
Ниркова недостатність. У зв'язку з тим, що нирки є вторинним шляхом виведення диметилфумарату (менше 16% від прийнятої дози), оцінка параметрів фармакокінетики у пацієнтів з нирковою недостатністю не проводилася.
Печінкова недостатність. У зв'язку з тим, що диметилфумарат і монометилфумарат піддаються метаболізму з участю ферментів печінки, але без залучення системи цитохрому Р450, оцінка параметрів фармакокінетики у пацієнтів з печінковою недостатністю не проводилася.
Результати доклінічної оцінки безпеки
Побічні реакції, описані в представлених нижче розділах, не були відзначені в клінічних дослідженнях, але були зареєстровані в дослідженнях на тваринах при рівнях експозиції, співставних з клінічною експозицією.
Мутагенність
Результати стандартної серії тестів in vitro і in vivo (тест Еймса, тест хромосомних аберацій у клітинах ссавців) для диметилфумарату і монометилфумарату були негативними. Результат мікроядерного тесту in vivo на щурах для диметилфумарату був негативний.
Канцерогенність
Дослідження канцерогенності диметилфумарату на щурах і мишах тривали до 2 років. Миші отримували диметилфумарат всередину в дозах до 400 мг/кг/день, щури — до 150 мг/кг/день. У мишей частішали випадки розвитку карциноми ниркових канальців при застосуванні дози 75 мг/кг/день, що забезпечує експозицію (AUC), еквівалентну терапевтичній. У щурів частота випадків розвитку карциноми ниркових канальців збільшилася при застосуванні дози 100 мг/кг/день, що приблизно в 3 рази вище рекомендованої терапевтичної. Застосовність наведених даних для людини невідома.
Частота появи плоскоклітинної папіломи і карциноми переднього відділу шлунка збільшувалася у мишей при експозиції еквівалентній, а у щурів меншій, ніж терапевтична (на основі AUC).
Токсикологія
Доклінічні дослідження на гризунах, кроликах і мавпах проведені з введенням суспензії диметилфумарату (диметилфумарат у 0,8 % гідроксипропілметилцелюлозі) перорально через зонд. Тривале дослідження на собаках проведено з пероральним застосуванням капсул диметилфумарату.
Після повторного перорального введення диметилфумарату мишам, щурам, собакам і мавпам були відзначені зміни в нирках. У всіх видів тварин виявлена регенерація епітелію ниркових канальців, що припускає наявність пошкодження. При довічному застосуванні диметилфумарату (дворічне дослідження) спостерігалася гіперплазія ниркових канальців у щурів. У собак і мавп відзначена кортикальна атрофія; точковий некроз і інтерстиціальний фіброз спостерігалися у мавп, які отримували диметилфумарат всередину щодня протягом 12 міс, у дозі, в 6 разів перевищуючій рекомендовану, розраховану на основі AUC. Значимість даних спостережень для людини невідома.
У щурів і собак була відзначена дегенерація епітелію сім'яних канальців яєчок. Дані зміни виявлені при застосуванні доз, близьких до терапевтичних, у щурів і в 6 разів перевищуючих терапевтичні (на основі AUC) — у собак. Застосовність даних результатів для людини невідома.
У передньому відділі шлунка мишей і щурів була виявлена гіперплазія і гіперкератоз плоского епітелію, запалення, а при тривалості дослідження більше 3 міс — плоскоклітинна папілома і карцинома. Будова шлунка гризунів не відповідає будові шлунка людини.
Репродуктивна токсичність
Пероральне застосування диметилфумарату в дозах до 375 мг/кг/день (принаймні в 2 рази вище терапевтичної) у самців щурів до і в період спарювання не вплинуло на фертильність. Пероральне застосування диметилфумарату у самок щурів в дозах до 250 мк/кг/день до і в період спарювання, що триває до 7-го дня гестації, призвело до зниження числа естральних циклів за 14 днів, а також до збільшення числа тварин з подовженим діеструсом у групі, що отримувала найвищу з вивчених доз (в 11 разів вище терапевтичної). Тим не менш, дані зміни не вплинули на фертильність і число повноцінних ембріонів.
Диметилфумарат проникає через плацентарний бар'єр у кров ембріонів у щурів і кроликів, співвідношення концентрації в крові плода і самки дорівнює 0,48–0,64 і 0,1 відповідно. Не було виявлено новоутворень у щурів і кроликів при застосуванні диметилфумарату в будь-яких дозах. Пероральне введення диметилфумарату вагітним щурам у період органогенезу в дозах до 250 мг/кг/день призвело до появи побічних ефектів у самки (доза в 4 рази вище терапевтичної), зниження ваги плода і затримки осифікації плюсневих кісток і фаланг задніх кінцівок (доза в 11 разів вище терапевтичної). Зниження ваги плода і затримка осифікації були розцінені як вторинний прояв токсичного впливу на організм самки (зниження ваги тіла і споживання корму).
Пероральне введення диметилфумарату в дозах до 150 мг/кг/день вагітним кроликам у період органогенезу не вплинуло на ембріофетальний розвиток. Вага тіла самки знижувалася при застосуванні дози в 7 разів вище терапевтичної, число викиднів збільшилося при застосуванні дози в 16 разів вище терапевтичної.
Пероральне введення диметилфумарату в дозах до 250 мг/кг/день щурам під час вагітності та лактації призвело до зниження ваги тіла потомства генерації F1. Уповільнення статевого дозрівання самців генерації F1 спостерігалося при застосуванні дози в 11 разів вище терапевтичної. Змін фертильності потомства генерації F1 не відзначено. Зниження ваги тіла потомства було розцінено як вторинний ефект по відношенню до токсичного впливу диметилфумарату на організм самки.
Всмоктування
Tmax монометилфумарату становить 2–2,5 год. Оскільки диметилфумарат у дослідженнях застосовується у вигляді кишковорозчинних капсул, всмоктування відбувається тільки після евакуації зі шлунка (зазвичай менш ніж через 1 годину). Після прийому диметилфумарату в дозі 240 мг 2 рази на добу під час прийому їжі у пацієнтів з розсіяним склерозом медіана Сmax становить 1,72 мг/л, а загальна експозиція (AUC) — 8,02 мг·год/л. Загалом, Сmax і AUC підвищуються приблизно пропорційно прийнятій дозі в діапазоні вивчених доз (від 120 до 360 мг). Прийом пацієнтами з розсіяним склерозом двох доз диметилфумарату 240 мг з інтервалом 4 год у рамках триразового прийому на добу супроводжується мінімальною кумуляцією монометилфумарату в крові і не впливає на профіль безпеки (збільшення медіани Сmax становить 12% порівняно з цим показником при прийомі диметилфумарату 2 рази на добу — 1,72 і 1,93 мг/л відповідно при дворазовому та триразовому прийомі).
Застосування диметилфумарату під час прийому їжі не впливає на концентрацію монометилфумарату в крові. Тим не менш, прийом під час їжі може покращити переносимість лікування з урахуванням можливості розвитку таких небажаних явищ, як припливи крові або порушення з боку ШКТ (див. «Побічні дії»).
Розподіл
Уявний Vd монометилфумарату після прийому всередину в дозі 240 мг варіює від 60 до 90 л. Зв'язування монометилфумарату з білками плазми крові людини знаходиться в діапазоні 27–40%.
Метаболізм
У людини метаболізм диметилфумарату значною мірою відбувається під впливом естераз ШКТ, крові та тканин організму; менше 0,1% диметилфумарату виводиться в незміненому вигляді з сечею. Потім метаболізм диметилфумарату продовжується з участю циклу трикарбонових кислот без залучення ізоферментів системи цитохрому Р450. При одноразовому прийомі 240 мг міченого ізотопом диметилфумарату глюкоза була визначена в плазмі крові людини як основний метаболіт. Іншими циркулюючими в крові метаболітами є фумарова кислота, лимонна кислота і монометилфумарат. Подальший метаболізм фумарової кислоти відбувається з участю циклу трикарбонових кислот, а виділення СО2 з диханням є основним шляхом виведення.
Виведення
Видихання СО2 є основним шляхом виведення диметилфумарату; з диханням виводиться приблизно 60% прийнятої дози. Виведення нирками та кишечником є вторинним шляхом елімінації і становить 15,5 і 0,9% введеної дози відповідно.
T1/2 монометилфумарату — короткий (»1 год), і через 24 год у крові більшості пацієнтів не виявляється монометилфумарат. При багаторазовому прийомі диметилфумарату в терапевтичних дозах не спостерігається кумуляції ді- або монометилфумарату.
Лінійність
Концентрація диметилфумарату збільшується приблизно пропорційно дозі в діапазоні від 120 до 360 мг як при одноразовому, так і багаторазовому прийомі.
Особливі групи пацієнтів
Маса тіла. Згідно з результатами дисперсійного аналізу (ANOVA) маса тіла пацієнтів є основною коваріантою експозиції (Cmax і AUC) у пацієнтів з рецидивуючим ремітуючим розсіяним склерозом (РРРС). Однак вона не впливає на параметри ефективності та безпеки, оцінювані в ході клінічних досліджень.
Стать і вік. Не впливають клінічно значимо на параметри фармакокінетики.
Похилого віку. У пацієнтів віком 65 років і старше не проводилося досліджень фармакокінетики.
Діти. Не проводилося досліджень фармакокінетики у пацієнтів до 18 років.
Ниркова недостатність. У зв'язку з тим, що нирки є вторинним шляхом виведення диметилфумарату (менше 16% від прийнятої дози), оцінка параметрів фармакокінетики у пацієнтів з нирковою недостатністю не проводилася.
Печінкова недостатність. У зв'язку з тим, що диметилфумарат і монометилфумарат піддаються метаболізму з участю ферментів печінки, але без залучення системи цитохрому Р450, оцінка параметрів фармакокінетики у пацієнтів з печінковою недостатністю не проводилася.
Результати доклінічної оцінки безпеки
Побічні реакції, описані в представлених нижче розділах, не були відзначені в клінічних дослідженнях, але були зареєстровані в дослідженнях на тваринах при рівнях експозиції, співставних з клінічною експозицією.
Мутагенність
Результати стандартної серії тестів in vitro і in vivo (тест Еймса, тест хромосомних аберацій у клітинах ссавців) для диметилфумарату і монометилфумарату були негативними. Результат мікроядерного тесту in vivo на щурах для диметилфумарату був негативний.
Канцерогенність
Дослідження канцерогенності диметилфумарату на щурах і мишах тривали до 2 років. Миші отримували диметилфумарат всередину в дозах до 400 мг/кг/день, щури — до 150 мг/кг/день. У мишей частішали випадки розвитку карциноми ниркових канальців при застосуванні дози 75 мг/кг/день, що забезпечує експозицію (AUC), еквівалентну терапевтичній. У щурів частота випадків розвитку карциноми ниркових канальців збільшилася при застосуванні дози 100 мг/кг/день, що приблизно в 3 рази вище рекомендованої терапевтичної. Застосовність наведених даних для людини невідома.
Частота появи плоскоклітинної папіломи і карциноми переднього відділу шлунка збільшувалася у мишей при експозиції еквівалентній, а у щурів меншій, ніж терапевтична (на основі AUC).
Токсикологія
Доклінічні дослідження на гризунах, кроликах і мавпах проведені з введенням суспензії диметилфумарату (диметилфумарат у 0,8 % гідроксипропілметилцелюлозі) перорально через зонд. Тривале дослідження на собаках проведено з пероральним застосуванням капсул диметилфумарату.
Після повторного перорального введення диметилфумарату мишам, щурам, собакам і мавпам були відзначені зміни в нирках. У всіх видів тварин виявлена регенерація епітелію ниркових канальців, що припускає наявність пошкодження. При довічному застосуванні диметилфумарату (дворічне дослідження) спостерігалася гіперплазія ниркових канальців у щурів. У собак і мавп відзначена кортикальна атрофія; точковий некроз і інтерстиціальний фіброз спостерігалися у мавп, які отримували диметилфумарат всередину щодня протягом 12 міс, у дозі, в 6 разів перевищуючій рекомендовану, розраховану на основі AUC. Значимість даних спостережень для людини невідома.
У щурів і собак була відзначена дегенерація епітелію сім'яних канальців яєчок. Дані зміни виявлені при застосуванні доз, близьких до терапевтичних, у щурів і в 6 разів перевищуючих терапевтичні (на основі AUC) — у собак. Застосовність даних результатів для людини невідома.
У передньому відділі шлунка мишей і щурів була виявлена гіперплазія і гіперкератоз плоского епітелію, запалення, а при тривалості дослідження більше 3 міс — плоскоклітинна папілома і карцинома. Будова шлунка гризунів не відповідає будові шлунка людини.
Репродуктивна токсичність
Пероральне застосування диметилфумарату в дозах до 375 мг/кг/день (принаймні в 2 рази вище терапевтичної) у самців щурів до і в період спарювання не вплинуло на фертильність. Пероральне застосування диметилфумарату у самок щурів в дозах до 250 мк/кг/день до і в період спарювання, що триває до 7-го дня гестації, призвело до зниження числа естральних циклів за 14 днів, а також до збільшення числа тварин з подовженим діеструсом у групі, що отримувала найвищу з вивчених доз (в 11 разів вище терапевтичної). Тим не менш, дані зміни не вплинули на фертильність і число повноцінних ембріонів.
Диметилфумарат проникає через плацентарний бар'єр у кров ембріонів у щурів і кроликів, співвідношення концентрації в крові плода і самки дорівнює 0,48–0,64 і 0,1 відповідно. Не було виявлено новоутворень у щурів і кроликів при застосуванні диметилфумарату в будь-яких дозах. Пероральне введення диметилфумарату вагітним щурам у період органогенезу в дозах до 250 мг/кг/день призвело до появи побічних ефектів у самки (доза в 4 рази вище терапевтичної), зниження ваги плода і затримки осифікації плюсневих кісток і фаланг задніх кінцівок (доза в 11 разів вище терапевтичної). Зниження ваги плода і затримка осифікації були розцінені як вторинний прояв токсичного впливу на організм самки (зниження ваги тіла і споживання корму).
Пероральне введення диметилфумарату в дозах до 150 мг/кг/день вагітним кроликам у період органогенезу не вплинуло на ембріофетальний розвиток. Вага тіла самки знижувалася при застосуванні дози в 7 разів вище терапевтичної, число викиднів збільшилося при застосуванні дози в 16 разів вище терапевтичної.
Пероральне введення диметилфумарату в дозах до 250 мг/кг/день щурам під час вагітності та лактації призвело до зниження ваги тіла потомства генерації F1. Уповільнення статевого дозрівання самців генерації F1 спостерігалося при застосуванні дози в 11 разів вище терапевтичної. Змін фертильності потомства генерації F1 не відзначено. Зниження ваги тіла потомства було розцінено як вторинний ефект по відношенню до токсичного впливу диметилфумарату на організм самки.
Спосіб застосування
Для дорослих:
Для прийому всередину.
Застосування препарату необхідно починати під наглядом лікаря, який має досвід у лікуванні розсіяного склерозу.
Капсули слід ковтати цілими. Капсули або їх вміст не слід подрібнювати, ділити, розчиняти, смоктати, жувати, оскільки кишковорозчинна оболонка пелет, що знаходяться всередині капсул, перешкоджає подразнюючій дії на слизову оболонку ШКТ.
Початкова доза становить 120 мг 2 рази на день. Через 7 днів дозу слід збільшити до рекомендованої підтримуючої дози 240 мг 2 рази на день.
При виникненні небажаних реакцій з боку ШКТ або епізодів «припливів» крові, дозу препарату можна тимчасово знизити до 120 мг 2 рази на добу. Протягом 1 місяця рекомендується відновити прийом препарату Диметилфумарат у дозі 240 мг 2 рази на день. Препарат Диметилфумарат слід приймати під час їжі, що може сприяти зменшенню інтенсивності «припливів» крові та реакцій з боку ШКТ.
При пропуску дози забороняється прийом подвійної дози препарату Диметилфумарат. У разі, якщо до наступного планового прийому препарату залишається більше 4 годин, дозволяється прийом пропущеної дози. Якщо до наступного планового прийому препарату залишається менше 4 годин, слід прийняти препарат у запланований час і не приймати пропущену дозу.
Особливості застосування у окремих груп пацієнтів
Пацієнти похилого віку
У клінічних дослідженнях препарату, що містить диметилфумарат, брало участь обмежене число пацієнтів віком 55 років і старше. Також у дослідження не було включено достатню кількість пацієнтів віком 65 років і старше для того, щоб судити про відмінності в переносимості препарату пацієнтами похилого та молодого віку. З огляду на механізм дії активної речовини, з теоретичної точки зору, немає достатніх підстав для зміни дози препарату при лікуванні пацієнтів похилого віку.
Застосування у пацієнтів з порушеннями функцій нирок та/або печінки
Спеціальних досліджень диметилфумарату у пацієнтів з нирковою та печінковою недостатністю не проводилося. За даними клініко-фармакологічних досліджень зміна дози препарату у даної категорії пацієнтів не потрібна. Лікування пацієнтів з тяжкою нирковою та печінковою недостатністю потрібно проводити з обережністю.
Застосування препарату необхідно починати під наглядом лікаря, який має досвід у лікуванні розсіяного склерозу.
Капсули слід ковтати цілими. Капсули або їх вміст не слід подрібнювати, ділити, розчиняти, смоктати, жувати, оскільки кишковорозчинна оболонка пелет, що знаходяться всередині капсул, перешкоджає подразнюючій дії на слизову оболонку ШКТ.
Початкова доза становить 120 мг 2 рази на день. Через 7 днів дозу слід збільшити до рекомендованої підтримуючої дози 240 мг 2 рази на день.
При виникненні небажаних реакцій з боку ШКТ або епізодів «припливів» крові, дозу препарату можна тимчасово знизити до 120 мг 2 рази на добу. Протягом 1 місяця рекомендується відновити прийом препарату Диметилфумарат у дозі 240 мг 2 рази на день. Препарат Диметилфумарат слід приймати під час їжі, що може сприяти зменшенню інтенсивності «припливів» крові та реакцій з боку ШКТ.
При пропуску дози забороняється прийом подвійної дози препарату Диметилфумарат. У разі, якщо до наступного планового прийому препарату залишається більше 4 годин, дозволяється прийом пропущеної дози. Якщо до наступного планового прийому препарату залишається менше 4 годин, слід прийняти препарат у запланований час і не приймати пропущену дозу.
Особливості застосування у окремих груп пацієнтів
Пацієнти похилого віку
У клінічних дослідженнях препарату, що містить диметилфумарат, брало участь обмежене число пацієнтів віком 55 років і старше. Також у дослідження не було включено достатню кількість пацієнтів віком 65 років і старше для того, щоб судити про відмінності в переносимості препарату пацієнтами похилого та молодого віку. З огляду на механізм дії активної речовини, з теоретичної точки зору, немає достатніх підстав для зміни дози препарату при лікуванні пацієнтів похилого віку.
Застосування у пацієнтів з порушеннями функцій нирок та/або печінки
Спеціальних досліджень диметилфумарату у пацієнтів з нирковою та печінковою недостатністю не проводилося. За даними клініко-фармакологічних досліджень зміна дози препарату у даної категорії пацієнтів не потрібна. Лікування пацієнтів з тяжкою нирковою та печінковою недостатністю потрібно проводити з обережністю.
Для дітей:
Діти та підлітки
Безпека та ефективність застосування диметилфумарату у дітей та підлітків віком від 10 до 18 років не встановлені. Проведені дослідження описують побічні ефекти, фармакодинаміку та фармакокінетику диметилфумарату, але на підставі цих даних не можна дати рекомендацію щодо режиму дозування. Немає даних про лікування диметилфумаратом розсіяного склерозу у дітей молодше 10 років.
Безпека та ефективність застосування диметилфумарату у дітей та підлітків віком від 10 до 18 років не встановлені. Проведені дослідження описують побічні ефекти, фармакодинаміку та фармакокінетику диметилфумарату, але на підставі цих даних не можна дати рекомендацію щодо режиму дозування. Немає даних про лікування диметилфумаратом розсіяного склерозу у дітей молодше 10 років.
Показання
Лікування дорослих пацієнтів з рецидивуючим ремітуючим розсіяним склерозом.
Протипоказання
- Підвищена чутливість до активної речовини або будь-якого допоміжного компонента препарату.
- Дитячий вік до 18 років (у зв'язку з відсутністю клінічних даних).
З обережністю:
- У пацієнтів з вихідно низькою загальною кількістю лімфоцитів крові (< 0,5x109/л);
- У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв/1,73 м2) або печінки (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) (відсутність клінічних даних);
- У пацієнтів із захворюваннями шлунково-кишкового тракту в стадії вираженого загострення;
- У пацієнтів при одночасному застосуванні протипухлинних та імуносупресивних препаратів.
Особливі вказівки
З обережністю: вихідно низька загальна кількість лімфоцитів крові (<0.5×109/л); тяжкі порушення функції нирок (КК <30 мл/хв/1.73 м2), оскільки відсутні клінічні дані; тяжкі порушення функції печінки (клас С за шкалою Чайлд-П'ю), оскільки відсутні клінічні дані; захворювання ШКТ в стадії загострення; одночасне застосування з протипухлинними препаратами та імунодепресантами.
До початку лікування слід оцінити результати розгорнутого клінічного аналізу крові пацієнта (включаючи підрахунок числа лімфоцитів, давністю не більше 6 міс). Повторну оцінку аналізу крові (включаючи підрахунок числа лімфоцитів) рекомендується провести через 6 міс, а потім регулярно проводити дослідження крові кожні 6-12 міс з урахуванням клінічних показань.
Рекомендується контролювати функцію нирок (наприклад, за результатами дослідження азоту сечовини та креатиніну крові, загального аналізу сечі) та печінки (наприклад, визначення активності АЛТ та ACT) до лікування і через 3 і 6 міс від початку лікування, а потім - кожні 6-12 міс залежно від клінічних показань.
У клінічних дослідженнях 34% пацієнтів, які отримують диметилфумарат, відзначали "припливи" крові. У більшості випадків інтенсивність "припливів" оцінювалася як легка або помірно тяжка.
До початку лікування слід оцінити результати розгорнутого клінічного аналізу крові пацієнта (включаючи підрахунок числа лімфоцитів, давністю не більше 6 міс). Повторну оцінку аналізу крові (включаючи підрахунок числа лімфоцитів) рекомендується провести через 6 міс, а потім регулярно проводити дослідження крові кожні 6-12 міс з урахуванням клінічних показань.
Рекомендується контролювати функцію нирок (наприклад, за результатами дослідження азоту сечовини та креатиніну крові, загального аналізу сечі) та печінки (наприклад, визначення активності АЛТ та ACT) до лікування і через 3 і 6 міс від початку лікування, а потім - кожні 6-12 міс залежно від клінічних показань.
У клінічних дослідженнях 34% пацієнтів, які отримують диметилфумарат, відзначали "припливи" крові. У більшості випадків інтенсивність "припливів" оцінювалася як легка або помірно тяжка.
Побічні ефекти
- З боку системи кровотворення: лейкопенія, лімфопенія.
- З боку серцево-судинної системи: відчуття жару, що супроводжується прискореним серцебиттям.
- З боку травної системи: нудота, блювання, диспепсія, біль у верхніх відділах живота, підвищення активності ACT, АЛТ, гастрит, гастроентерит, діарея, шлунково-кишковий розлад.
- З боку шкіри та підшкірних тканин: свербіж, висип, еритема.
- З боку сечовидільної системи: протеїнурія, кетонурія.
Інші: гіперчутливість, "припливи" крові, відчуття жару, відчуття печіння.
Передозування
Зареєстровані випадки передозування диметилфумарату. Симптоми, описані в цих випадках, відповідали відомому профілю небажаних явищ диметилфумарату. Наразі невідомо жодних терапевтичних втручань, що дозволяють прискорити елімінацію диметилфумарату, крім того, для даної сполуки невідомо жодного антидоту. У разі передозування рекомендується проводити симптоматичну підтримуючу терапію за клінічними показаннями.
Лікарняна взаємодія
Протипухлинні препарати або імунодепресанти - при одночасному застосуванні слід проявляти обережність.
ГКС для в/в застосування - короткочасне застосування не супроводжувалося клінічно значущим збільшенням частоти розвитку інфекцій.
Живі вакцини - можливо підвищення ризику інфекційних захворювань. Не слід застосовувати у пацієнтів, які отримують диметилфумарат, за винятком випадків, коли потенційна користь вакцинації перевищує ризик її проведення.
Інші похідні фумарової кислоти (для місцевого та системного застосування) - слід уникати одночасного застосування.
У дослідженнях in vitro не було виявлено потенційного ризику інгібування та індукції ізоферментів системи цитохрому Р450, так само як при оцінці впливу Р-глікопротеїну та вивченні зв'язування диметилфумарату та монометилфумарату (основний метаболіт диметилфумарату) з білками плазми крові.
Інтерферон бета-1а (для в/м введення) та глатирамера ацетат - не впливають на фармакокінетичний профіль диметилфумарату.
Ацетилсаліцилова кислота - тривале застосування не рекомендується, слід враховувати потенційні ризики застосування ацетилсаліцилової кислоти до прийняття рішення про спільне призначення з диметилфумаратом.
Лікарські засоби, що мають нефротоксичну дію (такі як аміноглікозиди, діуретики, НПЗП або препарати літію) - можливо збільшення ризику небажаних реакцій з боку нирок та сечовивідних шляхів (наприклад, протеїнурія).
Етанол - вживання помірної кількості алкоголю не змінює експозицію диметилфумарату і не супроводжується підвищенням частоти небажаних реакцій. Вживання великої кількості нерозбавлених міцних алкогольних напоїв (більше 30 об%) може призводити до збільшення швидкості розчинення диметилфумарату і, як наслідок, підвищення частоти небажаних реакцій з боку ШКТ.
Пероральні контрацептиви - взаємодія малоймовірна, однак слід розглянути можливість застосування негормональних контрацептивних засобів.
ГКС для в/в застосування - короткочасне застосування не супроводжувалося клінічно значущим збільшенням частоти розвитку інфекцій.
Живі вакцини - можливо підвищення ризику інфекційних захворювань. Не слід застосовувати у пацієнтів, які отримують диметилфумарат, за винятком випадків, коли потенційна користь вакцинації перевищує ризик її проведення.
Інші похідні фумарової кислоти (для місцевого та системного застосування) - слід уникати одночасного застосування.
У дослідженнях in vitro не було виявлено потенційного ризику інгібування та індукції ізоферментів системи цитохрому Р450, так само як при оцінці впливу Р-глікопротеїну та вивченні зв'язування диметилфумарату та монометилфумарату (основний метаболіт диметилфумарату) з білками плазми крові.
Інтерферон бета-1а (для в/м введення) та глатирамера ацетат - не впливають на фармакокінетичний профіль диметилфумарату.
Ацетилсаліцилова кислота - тривале застосування не рекомендується, слід враховувати потенційні ризики застосування ацетилсаліцилової кислоти до прийняття рішення про спільне призначення з диметилфумаратом.
Лікарські засоби, що мають нефротоксичну дію (такі як аміноглікозиди, діуретики, НПЗП або препарати літію) - можливо збільшення ризику небажаних реакцій з боку нирок та сечовивідних шляхів (наприклад, протеїнурія).
Етанол - вживання помірної кількості алкоголю не змінює експозицію диметилфумарату і не супроводжується підвищенням частоти небажаних реакцій. Вживання великої кількості нерозбавлених міцних алкогольних напоїв (більше 30 об%) може призводити до збільшення швидкості розчинення диметилфумарату і, як наслідок, підвищення частоти небажаних реакцій з боку ШКТ.
Пероральні контрацептиви - взаємодія малоймовірна, однак слід розглянути можливість застосування негормональних контрацептивних засобів.
Лікарська форма
Капсули кишковорозчинні 120 мг і 240 мг.
По 7, 10 або 14 капсул у контурну чарункову упаковку з плівки полівінілхлоридної, або плівки полівінілхлоридної/полівініліденхлоридної і фольги алюмінієвої друкованої лакованої.
1, 2, 3, 4, 5, 8 або 10 контурних чарункових упаковок разом з інструкцією по медичному застосуванню поміщають у картонну упаковку (пачку).
По 7, 10 або 14 капсул у контурну чарункову упаковку з плівки полівінілхлоридної, або плівки полівінілхлоридної/полівініліденхлоридної і фольги алюмінієвої друкованої лакованої.
1, 2, 3, 4, 5, 8 або 10 контурних чарункових упаковок разом з інструкцією по медичному застосуванню поміщають у картонну упаковку (пачку).
