Лантесенс

Нейромодулююче, стимулююче нервово-м'язову передачу.

Нусінерсен представляє собою антисмисловий олігонуклеотид (АСО), структура якого спеціально розроблена для лікування спінальної м'язової атрофії, що є прогресуючим нервово-м'язовим захворюванням з аутосомно-рецесивним типом спадковості, причиною розвитку якого є мутації в довгому плечі хромосоми 5 (5q). Ці мутації призводять до втрати функції гена SMN1 (survival motor neuron1 - гена 1, що відповідає за виживання рухових нейронів), наслідком чого є дефіцит білка SMN. За вироблення білка SMN також відповідає ген SMN2, однак кількість функціонального білка, утворюваного за участю SMN2, низька. Спінальна м'язова атрофія представляє собою спектр різних клінічних станів, при цьому тяжкість захворювання залежить від віку дебюту і кількості копій гена SMN2.

Нусінерсен збільшує частку транскриптів матричної РНК (мРНК) з включенням екзона 7 гена SMN2, зв'язуючись з інтронним сайленсером сплайсингу (intronic splice silencing site- ISS N1), розташованим в інтроні 7 попередника мРНК (пре-мРНК) гена SMN2. Зв'язуючись з ним, АСО витісняє фактори сплайсингу, в нормі пригнічуючі його. Витіснення цих факторів призводить до збереження екзона 7 в мРНК SMN2. Після синтезу мРНК SMN2 може відбуватися її трансляція в білок SMN з повною довжиною ланцюга і збереженою функціональною активністю.

Фармакодинамічні ефекти відповідають біологічним ефектам нусінерсена.

Фармакокінетика нусінерсена після одноразових і багаторазових інтратекальних ін'єкцій визначалась у педіатричних пацієнтів з діагнозом СМА.

Абсорбція

Інтратекальні ін'єкції нусінерсена в цереброспінальну рідину (ЦСР) забезпечують повний розподіл нусінерсена по всій ЦСР в тканини ЦНС, які є мішенями його терапевтичної дії. Середні мінімальні залишкові концентрації нусінерсена в ЦСР збільшувалися приблизно в 1,4–3 рази після багаторазового введення, досягаючи рівноважного стану приблизно протягом 24 міс. При додаткових введеннях нусінерсена після досягнення рівноважного стану подальшого накопичення в ЦСР або тканинах ЦНС не очікується.

Після інтратекального введення нусінерсена мінімальні залишкові концентрації в плазмі крові були відносно низькі порівняно з залишковими концентраціями в ЦСР. Медіана значень Тmах в плазмі крові становила від 1,7 до 6 год. Спостерігалося дозопропорційне збільшення середніх значень Сmах і AUC в плазмі крові в межах вивченого діапазону доз. Після багаторазових введень не спостерігалося ознак кумуляції з боку показників, що відображають системні рівні в плазмі (Сmах і AUC).

Розподіл

Згідно з матеріалами розтину (n=3), відзначається широке розподілення нусінерсена, введеного інтратекально, в ЦНС з досягненням терапевтичних концентрацій в тканинах спинного мозку, які є терапевтичною мішенню. Крім того, продемонстровано наявність нусінерсена в нейронах і інших клітинних популяціях спинного і головного мозку, а також в периферичних тканинах, зокрема в скелетних м'язах, печінці і нирках.

Біотрансформація

Нусінерсен повільно метаболізується під впливом гідролізу, опосередкованого екзонуклеазами (3' і 5') і не є субстратом, інгібітором або індуктором ізоферментів CYР450.

Виведення

Середній розрахунковий термінальний T1/2 з ЦСР становить 135–177 днів. Найбільш ймовірний основний спосіб виведення — екскреція нусінерсена і його метаболітів з сечею.

Особливі групи пацієнтів

Порушення функції нирок і печінки. Фармакокінетика нусінерсена у пацієнтів з порушенням функції нирок або печінки не вивчена.

Стать. Популяційний фармакокінетичний аналіз свідчить про відсутність впливу статі на фармакокінетику нусінерсена.

Для дорослих:

Лікування спінальної м'язової атрофії.

Підвищена чутливість до нусінерсену.

Процедура люмбальної пункції супроводжується ризиком виникнення небажаних реакцій, таких як, головний біль, біль у спині, блювання. Потенційні складнощі можуть виникнути при введенні препарату пацієнтам у ранній віковій групі і пацієнтам зі сколіозом. За рішенням лікаря можуть бути використані ультразвукові або інші візуалізаційні техніки для полегшення інтратекального введення.

При наявності клінічних показань, рекомендовано виконувати лабораторні тести для визначення кількості тромбоцитів і показників згортання крові перед введенням нусінерсена.

При наявності клінічних показань, рекомендовано виконувати кількісне визначення білка в сечі (бажано в першій ранковій порції сечі). У разі стабільного підвищення вмісту білка в сечі рекомендується подальше обстеження.

Повідомлялося про гідроцефалію, не пов'язану з менінгітом і кровотечею, у пацієнтів, які отримують нусінерсен. Слід провести оцінку розвитку гідроцефалії у пацієнтів зі зниженим свідомістю. Переваги і ризики лікування нусінерсеном пацієнтів з вентрикулоперитонеальним шунтом наразі невідомі, і необхідно ретельно оцінити необхідність у продовженні лікування.

З боку нервової системи: дуже часто - головний біль.

З боку травної системи: дуже часто - блювання.

З боку кістково-м'язової системи: дуже часто - біль у спині.

Ці побічні реакції можуть бути розцінені як прояви постпункційного синдрому.

Симптоми: випадків передозування, пов'язаних з небажаними реакціями, в клінічних дослідженнях не виявлено.

Лікування: у разі передозування нусінерсена необхідно звернення за медичною допомогою при появі будь-яких ознак або симптомів, що свідчать про розвиток небажаних реакцій.

Клінічні дослідження взаємодії нусінерсена з іншими ЛЗ не проводилися.

Нусінерсен метаболізується нуклеазами, а не ізоферментами CYР450. Результати досліджень in vitro свідчать про те, що нусінерсен не є індуктором або інгібітором метаболізму, опосередкованого ферментами CYР450.

Результати досліджень in vitro вказують на низьку ймовірність взаємодії нусінерсена з іншими ЛЗ на рівні конкуренції за зв'язування з білками плазми крові або використання транспортних систем, або у зв'язку з інгібуванням активності транспортних систем.

Розчин для інтратекального введення, 2,4 мг/мл.
Флакон з безбарвного скла I гідролітичного класу, закупорений пробкою бромбутиловою, з обкаткою ковпачком алюмінієво-пластиковим з контролем першого відкриття.
1 флакон з препаратом разом з листком-вкладишем - в пачці з картону. Для контролю першого відкриття клапани пачки фіксують етикетками самоклеючими.
Кожен флакон призначений для одноразового застосування.