Еніксум
Enixum
АТХ код:
Аналоги (дженерики, синоніми)
Клексан, Гемапаксан, Анфібра, Еноксапарин натрію
Діюча речовина
Фармакологічна група
З тієї ж фармакологічної групи
Рецепт латинською
Rp.: Sol. Enixumi 7000 ME 0,7 ml
D.t.d. № 1 pro inject.
S.: п/ш, по 1 ампулі в передньолатеральну область черевної стінки 2 рази на день
D.t.d. № 1 pro inject.
S.: п/ш, по 1 ампулі в передньолатеральну область черевної стінки 2 рази на день
Фармакологічні властивості
Антикоагулянтне, антитромботичне.
Фармакодинаміка
Еноксапарин натрію — низькомолекулярний гепарин. Середня молекулярна маса близько 4500 Да: менше 2000 Да — <20%, від 2000 до 8000 Да — >68%, більше 8000 Да — <18%. Еноксапарин натрію отримують шляхом лужного гідролізу бензилового ефіру гепарину, виділеного зі слизової оболонки тонкої кишки свині. Його структура характеризується невідновлювальним фрагментом 2-О-сульфо-4-енпіразиносуронової кислоти та відновлювальним фрагментом 2-N,6-О-дисульфо-D-глюкопіранозиду. Структура еноксапарину натрію містить близько 20% (у межах від 15 до 25%) 1,6-ангідропохідного у відновлювальному фрагменті полісахаридного ланцюга.
В очищеній системі in vitro еноксапарин натрію має високу анти-Ха-активність (приблизно 100 МЕ/мл) та низьку анти-IIa або антитромбінову активність (приблизно 28 МЕ/мл). Ця антикоагулянтна активність діє через антитромбін III (АТ-III), забезпечуючи антикоагулянтну активність у людей. Крім анти-Ха/III-активності також виявлені додаткові антикоагулянтні та протизапальні властивості еноксапарину натрію як у людини, так і на моделях у тварин, які включають AT-III-залежне інгібування інших факторів згортання, таких як фактор VIIa, активацію вивільнення інгібітора шляху тканинного фактора, а також зниження вивільнення фактора Віллебранда з ендотелію судин у кровотік. Ці фактори забезпечують антикоагулянтний ефект еноксапарину натрію в цілому.
При застосуванні в профілактичних дозах еноксапарин натрію незначно змінює АЧТВ, практично не впливає на агрегацію тромбоцитів і ступінь зв'язування фібриногену з рецепторами тромбоцитів.
В очищеній системі in vitro еноксапарин натрію має високу анти-Ха-активність (приблизно 100 МЕ/мл) та низьку анти-IIa або антитромбінову активність (приблизно 28 МЕ/мл). Ця антикоагулянтна активність діє через антитромбін III (АТ-III), забезпечуючи антикоагулянтну активність у людей. Крім анти-Ха/III-активності також виявлені додаткові антикоагулянтні та протизапальні властивості еноксапарину натрію як у людини, так і на моделях у тварин, які включають AT-III-залежне інгібування інших факторів згортання, таких як фактор VIIa, активацію вивільнення інгібітора шляху тканинного фактора, а також зниження вивільнення фактора Віллебранда з ендотелію судин у кровотік. Ці фактори забезпечують антикоагулянтний ефект еноксапарину натрію в цілому.
При застосуванні в профілактичних дозах еноксапарин натрію незначно змінює АЧТВ, практично не впливає на агрегацію тромбоцитів і ступінь зв'язування фібриногену з рецепторами тромбоцитів.
Фармакокінетика
Біодоступність і абсорбція. Абсолютна біодоступність еноксапарину натрію при п/ш введенні, оцінювана на підставі анти-Ха-активності, близька до 100%.
Середня максимальна анти-Ха-активність у плазмі крові відзначається через 3–5 год після п/ш введення і досягає приблизно 0,2, 0,4, 1 і 1,3 анти-Ха МЕ/мл після одноразового п/ш введення препарату в дозуванні 20, 40 мг, 1 і 1,5 мг/кг. В/в болюсне введення препарату в дозуванні 30 мг, що супроводжується негайним п/ш введенням препарату в дозуванні 1 мг/кг кожні 12 год, забезпечує початкову максимальну анти-Ха-активність на рівні 1,16 МЕ/мл (n=16), середня експозиція препарату в крові становить приблизно 88% від рівноважного стану, яке досягається на 2-й день терапії.
Фармакокінетика еноксапарину в зазначених режимах дозування має лінійний характер. Варіабельність всередині та між групами пацієнтів низька. Після повторного п/ш введення 40 мг еноксапарину натрію 1 раз на добу і п/ш введення еноксапарину натрію в дозі 1,5 мг/кг 1 раз на добу у здорових добровольців Css досягається до 2-го дня, причому AUC в середньому на 15% вище, ніж після одноразового введення. Після повторних п/ш введень еноксапарину натрію в добовій дозі 1 мг/кг 2 рази на добу досягається через 3–4 дні, причому AUC в середньому на 65% вище, ніж після одноразового введення, і середні значення Cmax становлять відповідно 1,2 і 0,52 МЕ/мл.
Анти-IIа-активність у плазмі крові приблизно в 10 разів нижча, ніж анти-Ха-активність. Середня максимальна анти-IIа-активність спостерігається приблизно через 3–4 год після п/ш введення і досягає 0,13 і 0,19 МЕ/мл після повторного введення 1 мг/кг при дворазовому введенні і 1,5 мг/кг при одноразовому введенні відповідно.
Розподіл. Vd анти-Ха-активності еноксапарину натрію становить приблизно 4,3 л і наближається до ОЦК.
Виведення. Еноксапарин натрію є препаратом з низьким кліренсом. Після в/в введення протягом 6 год у дозі 1,5 мг/кг середнє значення кліренсу анти-Ха в плазмі крові становить 0,74 л/год. Виведення препарату має монофазний характер з T1/2 близько 5 год (після одноразового п/ш введення) і близько 7 год (після багаторазового введення препарату).
Еноксапарин натрію в основному метаболізується в печінці шляхом десульфатування і/або деполімеризації з утворенням низькомолекулярних речовин з дуже низькою біологічною активністю. Виведення через нирки активних фрагментів препарату становить приблизно 10% від введеної дози, і загальна екскреція активних і неактивних фрагментів становить приблизно 40% від введеної дози.
Особливі групи пацієнтів.
Похилий вік (старше 75 років). Фармакокінетичний профіль еноксапарину натрію не відрізняється у пацієнтів похилого віку та молодших пацієнтів при нормальній функції нирок. Однак внаслідок зниження функції нирок з віком може спостерігатися уповільнення виведення еноксапарину натрію у пацієнтів похилого віку.
Порушення функції печінки. У дослідженні з участю пацієнтів з пізніми стадіями цирозу печінки, які отримували еноксапарин натрію в дозуванні 4000 МЕ (40 мг) 1 раз на добу, зниження максимальної анти-Ха-активності було пов'язане зі збільшенням ступеня тяжкості порушення функції печінки (з оцінкою за шкалою Чайлд-П'ю). Це зниження головним чином було зумовлено зниженням рівня АТ-III, вторинним по відношенню до зниження синтезу АТ-III у пацієнтів з порушенням функції печінки.
Порушення функції нирок. Відзначено зменшення кліренсу еноксапарину натрію у пацієнтів з порушеннями функції нирок. Після повторного п/ш введення 40 мг еноксапарину натрію 1 раз на добу відбувається збільшення активності анти-Ха, представленої AUC у пацієнтів з порушеннями функції нирок легкої (Cl креатиніну 50–80 мл/хв) і помірної тяжкості (Cl креатиніну 30–50 мл/хв). У пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (Cl креатиніну <30 мл/хв) AUC у стані рівноваги в середньому на 65% вище при повторному п/ш введенні 40 мг препарату 1 раз на добу.
Гемодіаліз. Фармакокінетика еноксапарину натрію співставна з показниками в контрольній популяції після одноразових в/в введень доз 25, 50 або 100 МЕ/кг (0,25‚ 0,5 або 1 мг/кг), однак AUC була в 2 рази вища, ніж у контрольній популяції.
Маса тіла. Після повторних п/ш введень у дозуванні 1,5 мг/кг 1 раз на добу середня AUC анти-Ха-активності в стані рівноваги незначно вища у пацієнтів з надмірною масою тіла (ІМТ 30–48 кг/м2) порівняно з пацієнтами з звичайною середньою масою тіла, в той час як максимальна анти-Ха-активність плазми крові не збільшується. У пацієнтів з надмірною масою тіла при п/ш введенні препарату кліренс дещо менший. Якщо не робити поправку дози з урахуванням маси тіла пацієнта, то після одноразового п/ш введення 40 мг еноксапарину натрію анти-Ха-активність буде на 52% вища у жінок з масою тіла менше 45 кг і на 27% вища у чоловіків з масою тіла менше 57 кг порівняно з пацієнтами з звичайною середньою масою тіла.
Середня максимальна анти-Ха-активність у плазмі крові відзначається через 3–5 год після п/ш введення і досягає приблизно 0,2, 0,4, 1 і 1,3 анти-Ха МЕ/мл після одноразового п/ш введення препарату в дозуванні 20, 40 мг, 1 і 1,5 мг/кг. В/в болюсне введення препарату в дозуванні 30 мг, що супроводжується негайним п/ш введенням препарату в дозуванні 1 мг/кг кожні 12 год, забезпечує початкову максимальну анти-Ха-активність на рівні 1,16 МЕ/мл (n=16), середня експозиція препарату в крові становить приблизно 88% від рівноважного стану, яке досягається на 2-й день терапії.
Фармакокінетика еноксапарину в зазначених режимах дозування має лінійний характер. Варіабельність всередині та між групами пацієнтів низька. Після повторного п/ш введення 40 мг еноксапарину натрію 1 раз на добу і п/ш введення еноксапарину натрію в дозі 1,5 мг/кг 1 раз на добу у здорових добровольців Css досягається до 2-го дня, причому AUC в середньому на 15% вище, ніж після одноразового введення. Після повторних п/ш введень еноксапарину натрію в добовій дозі 1 мг/кг 2 рази на добу досягається через 3–4 дні, причому AUC в середньому на 65% вище, ніж після одноразового введення, і середні значення Cmax становлять відповідно 1,2 і 0,52 МЕ/мл.
Анти-IIа-активність у плазмі крові приблизно в 10 разів нижча, ніж анти-Ха-активність. Середня максимальна анти-IIа-активність спостерігається приблизно через 3–4 год після п/ш введення і досягає 0,13 і 0,19 МЕ/мл після повторного введення 1 мг/кг при дворазовому введенні і 1,5 мг/кг при одноразовому введенні відповідно.
Розподіл. Vd анти-Ха-активності еноксапарину натрію становить приблизно 4,3 л і наближається до ОЦК.
Виведення. Еноксапарин натрію є препаратом з низьким кліренсом. Після в/в введення протягом 6 год у дозі 1,5 мг/кг середнє значення кліренсу анти-Ха в плазмі крові становить 0,74 л/год. Виведення препарату має монофазний характер з T1/2 близько 5 год (після одноразового п/ш введення) і близько 7 год (після багаторазового введення препарату).
Еноксапарин натрію в основному метаболізується в печінці шляхом десульфатування і/або деполімеризації з утворенням низькомолекулярних речовин з дуже низькою біологічною активністю. Виведення через нирки активних фрагментів препарату становить приблизно 10% від введеної дози, і загальна екскреція активних і неактивних фрагментів становить приблизно 40% від введеної дози.
Особливі групи пацієнтів.
Похилий вік (старше 75 років). Фармакокінетичний профіль еноксапарину натрію не відрізняється у пацієнтів похилого віку та молодших пацієнтів при нормальній функції нирок. Однак внаслідок зниження функції нирок з віком може спостерігатися уповільнення виведення еноксапарину натрію у пацієнтів похилого віку.
Порушення функції печінки. У дослідженні з участю пацієнтів з пізніми стадіями цирозу печінки, які отримували еноксапарин натрію в дозуванні 4000 МЕ (40 мг) 1 раз на добу, зниження максимальної анти-Ха-активності було пов'язане зі збільшенням ступеня тяжкості порушення функції печінки (з оцінкою за шкалою Чайлд-П'ю). Це зниження головним чином було зумовлено зниженням рівня АТ-III, вторинним по відношенню до зниження синтезу АТ-III у пацієнтів з порушенням функції печінки.
Порушення функції нирок. Відзначено зменшення кліренсу еноксапарину натрію у пацієнтів з порушеннями функції нирок. Після повторного п/ш введення 40 мг еноксапарину натрію 1 раз на добу відбувається збільшення активності анти-Ха, представленої AUC у пацієнтів з порушеннями функції нирок легкої (Cl креатиніну 50–80 мл/хв) і помірної тяжкості (Cl креатиніну 30–50 мл/хв). У пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (Cl креатиніну <30 мл/хв) AUC у стані рівноваги в середньому на 65% вище при повторному п/ш введенні 40 мг препарату 1 раз на добу.
Гемодіаліз. Фармакокінетика еноксапарину натрію співставна з показниками в контрольній популяції після одноразових в/в введень доз 25, 50 або 100 МЕ/кг (0,25‚ 0,5 або 1 мг/кг), однак AUC була в 2 рази вища, ніж у контрольній популяції.
Маса тіла. Після повторних п/ш введень у дозуванні 1,5 мг/кг 1 раз на добу середня AUC анти-Ха-активності в стані рівноваги незначно вища у пацієнтів з надмірною масою тіла (ІМТ 30–48 кг/м2) порівняно з пацієнтами з звичайною середньою масою тіла, в той час як максимальна анти-Ха-активність плазми крові не збільшується. У пацієнтів з надмірною масою тіла при п/ш введенні препарату кліренс дещо менший. Якщо не робити поправку дози з урахуванням маси тіла пацієнта, то після одноразового п/ш введення 40 мг еноксапарину натрію анти-Ха-активність буде на 52% вища у жінок з масою тіла менше 45 кг і на 27% вища у чоловіків з масою тіла менше 57 кг порівняно з пацієнтами з звичайною середньою масою тіла.
Спосіб застосування
Для дорослих:
П/ш, за винятком особливих випадків.
Профілактика венозних тромбозів і емболій при хірургічних втручаннях у пацієнтів помірного і високого ризику. Пацієнтам з помірним ризиком розвитку тромбозів і емболій (наприклад, абдомінальні операції) рекомендована доза препарату Еніксум становить 20 мг 1 раз на добу п/ш. Першу ін'єкцію слід зробити за 2 год до хірургічного втручання. Пацієнтам з високим ризиком розвитку тромбозів і емболій (наприклад, при ортопедичних операціях, хірургічних операціях в онкології, пацієнтам з додатковими факторами ризику, не пов'язаними з операцією, такими як вроджена або набута тромбофілія, злоякісне новоутворення, постільний режим більше 3 діб, ожиріння, венозний тромбоз в анамнезі, варикозне розширення вен нижніх кінцівок, вагітність) препарат рекомендується в дозі 40 мг 1 раз на добу п/ш, з введенням першої дози за 12 год до хірургічного втручання. При необхідності більш ранньої передопераційної профілактики (наприклад, у пацієнтів з високим ризиком розвитку тромбозів і тромбоемболій, які очікують відстрочену ортопедичну операцію) остання ін'єкція повинна бути зроблена за 12 год до операції і через 12 год після операції. Тривалість лікування препаратом Еніксум в середньому становить 7–10 днів. При необхідності терапію можна продовжувати до тих пір, поки зберігається ризик розвитку тромбозу і емболії, і до тих пір, поки пацієнт не перейде на амбулаторний режим. При великих ортопедичних операціях може бути доцільно після початкової терапії продовження лікування шляхом введення препарату Еніксум в дозі 40 мг 1 раз на добу протягом 5 тижнів.
Для пацієнтів з високим ризиком ВТЕ, які перенесли хірургічне втручання, абдомінальну і тазову хірургію з причини онкологічного захворювання, може бути доцільно збільшення тривалості введення препарату Еніксум в дозі 40 мг 1 раз на добу протягом 4 тижнів.
Профілактика венозних тромбозів і емболії у пацієнтів, які перебувають на постільному режимі внаслідок гострих терапевтичних захворювань. Рекомендована доза препарату Еніксум становить 40 мг 1 раз на добу, п/ш, протягом 6–14 днів. Терапію слід продовжувати до повного переходу пацієнта на амбулаторний режим (максимально протягом 14 днів).
Лікування ТГВ з ТЕЛА або без ТЕЛА. Препарат вводиться п/ш з розрахунку 1,5 мг/кг 1 раз на добу або 1 мг/кг 2 рази на добу. Режим дозування повинен вибиратися лікарем на основі оцінки ризику розвитку тромбоемболії і ризику розвитку кровотеч. У пацієнтів без тромбоемболічних ускладнень і з низьким ризиком розвитку ВТЕ препарат рекомендується вводити п/ш з розрахунку 1,5 мг/кг 1 раз на добу. У всіх інших пацієнтів, включаючи пацієнтів з ожирінням, симптоматичною ТЕЛА, раком, повторною ВТЕ і проксимальним тромбозом (в клубовій вені) препарат рекомендується застосовувати в дозі 1 мг/кг 2 рази на добу. Тривалість лікування в середньому становить 10 днів.
Слід відразу ж почати терапію непрямими антикоагулянтами, при цьому лікування препаратом Еніксум необхідно продовжувати до досягнення терапевтичного антикоагулянтного ефекту (значення МНО повинні становити 2–3 ).
Профілактика тромбоутворення в системі екстракорпорального кровообігу під час гемодіалізу. Рекомендована доза препарату Еніксум становить в середньому 1 мг/кг. При високому ризику розвитку кровотечі дозу слід знизити до 0,5 мг/кг при подвійному судинному доступі або до 0,75 мг/кг при одинарному судинному доступі.
При гемодіалізі препарат Еніксум слід вводити в артеріальну ділянку шунта на початку сеансу гемодіалізу. Однієї дози, як правило, достатньо для 4-годинного сеансу, однак при виявленні фібринових кілець при більш тривалому гемодіалізі можна додатково ввести препарат з розрахунку 0,5–1 мг/кг.
Дані щодо пацієнтів, які застосовують еноксапарин натрію для профілактики або лікування і під час сеансів гемодіалізу, відсутні.
Лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без підйому сегмента ST. Препарат Еніксум вводиться з розрахунку 1 мг/кг кожні 12 год, п/ш, при одночасному застосуванні антитромбоцитарної терапії. Середня тривалість терапії становить як мінімум 2 дні і продовжується до стабілізації клінічного стану пацієнта. Зазвичай введення препарату продовжується від 2 до 8 днів.
Ацетилсаліцилова кислота рекомендується всім пацієнтам, які не мають протипоказань, з початковою дозою 150–300 мг всередину з подальшою підтримуючою дозою 75–325 мг 1 раз на добу.
Лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST, медикаментозне або за допомогою черезшкірного коронарного втручання. Лікування починають з одноразового в/в болюсного введення еноксапарину натрію в дозі 30 мг. Відразу ж після нього п/ш вводять еноксапарин натрію в дозі 1 мг/кг. Далі препарат застосовують п/ш по 1 мг/кг кожні 12 год (максимально — 100 мг еноксапарину натрію для кожної з перших 2 п/ш ін'єкцій, потім — по 1 мг/кг для решти п/ш доз, тобто при масі тіла більше 100 кг, разова доза не може перевищувати 100 мг). Як можна швидше після виявлення гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST пацієнтам необхідно призначити одночасно ацетилсаліцилову кислоту, і, якщо немає протипоказань, прийом ацетилсаліцилової кислоти (в дозах 75–325 мг) слід продовжувати щодня протягом не менше 30 днів. Рекомендована тривалість лікування препаратом Еніксум становить 8 днів або до виписки пацієнта з стаціонару (якщо період госпіталізації становить менше 8 днів). При комбінації з тромболітиками (фібринспецифічними і фібриннеспецифічними) еноксапарин натрію повинен вводитися в інтервалі від 15 хв до початку тромболітичної терапії і до 30 хв після неї.
У пацієнтів 75 років і старше не застосовується початкове в/в болюсне введення. Препарат вводять п/ш в дозі 0,75 мг/кг кожні 12 год (максимально — 75 мг еноксапарину натрію для кожної з перших двох п/ш ін'єкцій, потім — по 0,75 мг/кг для решти п/ш доз, тобто при масі тіла більше 100 кг, разова доза не може перевищувати 75 мг). У пацієнтів, яким проводиться черезшкірне коронарне втручання, у випадку, якщо остання підшкірна ін'єкція еноксапарину натрію була проведена менше ніж за 8 год до роздування введеного в місце звуження коронарної артерії балонного катетера, додаткового введення еноксапарину натрію не потрібно. Якщо ж остання п/ш ін'єкція еноксапарину натрію проводилася більше ніж за 8 год до роздування балонного катетера, слід здійснити додаткове в/в болюсне введення еноксапарину натрію в дозі 0,3 мг/кг.
Особливості введення препарату. Попередньо заповнений одноразовий шприц готовий до застосування.
Препарат не можна вводити внутрішньом'язово!
П/ш введення. Ін'єкції бажано проводити в положенні пацієнта лежачи. При використанні попередньо заповнених шприців на 20 і 40 мг, щоб уникнути втрати препарату перед ін'єкцією не треба видаляти бульбашки повітря з шприца. Ін'єкції слід проводити по черзі в ліву або праву передньолатеральну або задньолатеральну поверхню живота. Голку необхідно ввести на всю довжину, вертикально (не збоку), в шкірну складку, зібрану і утримувану до завершення ін'єкції між великим і вказівним пальцями. Складку шкіри відпускають тільки після завершення ін'єкції. Не слід масажувати місце ін'єкції після введення препарату.
В/в болюсне введення. В/в болюсне введення еноксапарину натрію повинно проводитися через венозний катетер. Еноксапарин натрію не повинен змішуватися або вводитися разом з іншими лікарськими препаратами. Для того щоб уникнути присутності в інфузійній системі слідів інших лікарських препаратів і їх взаємодії з еноксапарином натрію, венозний катетер повинен промиватися достатньою кількістю 0,9% розчину натрію хлориду або 5% розчину декстрози до і після в/в болюсного введення еноксапарину натрію. Еноксапарин натрію може безпечно вводитися з 0,9% розчином натрію хлориду і 5% розчином декстрози.
Для проведення болюсного введення 30 мг еноксапарину натрію при лікуванні гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST зі скляних шприців 60, 80 і 100 мг видаляють зайву кількість препарату так, щоб в них залишалося тільки 30 мг (0,3 мл). Доза 30 мг може безпосередньо вводитися в/в/.
Для проведення в/в болюсного введення еноксапарину натрію через венозний катетер можуть використовуватися попередньо заповнені шприци для підшкірного введення препарату 60, 80 і 100 мг. Рекомендується використовувати шприци 60 мг, оскільки це зменшує кількість видаляємого з шприца препарату. Шприци 20 мг не використовуються, оскільки в них недостатньо препарату для болюсного введення 30 мг еноксапарину натрію.
Шприци 40 мг не використовуються, оскільки на них відсутні поділки і тому неможливо точно відміряти кількість в 30 мг. Для підвищення точності додаткового в/в болюсного введення малих об'ємів у венозний катетер при проведенні черезшкірних коронарних втручань рекомендується розвести препарат до концентрації 3 мг/мл.
Розведення розчину рекомендується проводити безпосередньо перед введенням.
Для отримання розчину еноксапарину натрію з концентрацією 3 мг/мл за допомогою попередньо заповненого шприца 60 мг рекомендується використовувати ємність з інфузійним розчином 50 мл (тобто з 0,9% розчином натрію хлориду або 5% розчином декстрози). З ємності з інфузійним розчином за допомогою звичайного шприца витягується і видаляється 30 мл розчину. Еноксапарин натрію (вміст шприца для п/ш введення 60 мг) вводиться в залишені в ємності 20 мл інфузійного розчину. Вміст ємності з розведеним розчином еноксапарину натрію обережно перемішується.
Профілактика венозних тромбозів і емболій при хірургічних втручаннях у пацієнтів помірного і високого ризику. Пацієнтам з помірним ризиком розвитку тромбозів і емболій (наприклад, абдомінальні операції) рекомендована доза препарату Еніксум становить 20 мг 1 раз на добу п/ш. Першу ін'єкцію слід зробити за 2 год до хірургічного втручання. Пацієнтам з високим ризиком розвитку тромбозів і емболій (наприклад, при ортопедичних операціях, хірургічних операціях в онкології, пацієнтам з додатковими факторами ризику, не пов'язаними з операцією, такими як вроджена або набута тромбофілія, злоякісне новоутворення, постільний режим більше 3 діб, ожиріння, венозний тромбоз в анамнезі, варикозне розширення вен нижніх кінцівок, вагітність) препарат рекомендується в дозі 40 мг 1 раз на добу п/ш, з введенням першої дози за 12 год до хірургічного втручання. При необхідності більш ранньої передопераційної профілактики (наприклад, у пацієнтів з високим ризиком розвитку тромбозів і тромбоемболій, які очікують відстрочену ортопедичну операцію) остання ін'єкція повинна бути зроблена за 12 год до операції і через 12 год після операції. Тривалість лікування препаратом Еніксум в середньому становить 7–10 днів. При необхідності терапію можна продовжувати до тих пір, поки зберігається ризик розвитку тромбозу і емболії, і до тих пір, поки пацієнт не перейде на амбулаторний режим. При великих ортопедичних операціях може бути доцільно після початкової терапії продовження лікування шляхом введення препарату Еніксум в дозі 40 мг 1 раз на добу протягом 5 тижнів.
Для пацієнтів з високим ризиком ВТЕ, які перенесли хірургічне втручання, абдомінальну і тазову хірургію з причини онкологічного захворювання, може бути доцільно збільшення тривалості введення препарату Еніксум в дозі 40 мг 1 раз на добу протягом 4 тижнів.
Профілактика венозних тромбозів і емболії у пацієнтів, які перебувають на постільному режимі внаслідок гострих терапевтичних захворювань. Рекомендована доза препарату Еніксум становить 40 мг 1 раз на добу, п/ш, протягом 6–14 днів. Терапію слід продовжувати до повного переходу пацієнта на амбулаторний режим (максимально протягом 14 днів).
Лікування ТГВ з ТЕЛА або без ТЕЛА. Препарат вводиться п/ш з розрахунку 1,5 мг/кг 1 раз на добу або 1 мг/кг 2 рази на добу. Режим дозування повинен вибиратися лікарем на основі оцінки ризику розвитку тромбоемболії і ризику розвитку кровотеч. У пацієнтів без тромбоемболічних ускладнень і з низьким ризиком розвитку ВТЕ препарат рекомендується вводити п/ш з розрахунку 1,5 мг/кг 1 раз на добу. У всіх інших пацієнтів, включаючи пацієнтів з ожирінням, симптоматичною ТЕЛА, раком, повторною ВТЕ і проксимальним тромбозом (в клубовій вені) препарат рекомендується застосовувати в дозі 1 мг/кг 2 рази на добу. Тривалість лікування в середньому становить 10 днів.
Слід відразу ж почати терапію непрямими антикоагулянтами, при цьому лікування препаратом Еніксум необхідно продовжувати до досягнення терапевтичного антикоагулянтного ефекту (значення МНО повинні становити 2–3 ).
Профілактика тромбоутворення в системі екстракорпорального кровообігу під час гемодіалізу. Рекомендована доза препарату Еніксум становить в середньому 1 мг/кг. При високому ризику розвитку кровотечі дозу слід знизити до 0,5 мг/кг при подвійному судинному доступі або до 0,75 мг/кг при одинарному судинному доступі.
При гемодіалізі препарат Еніксум слід вводити в артеріальну ділянку шунта на початку сеансу гемодіалізу. Однієї дози, як правило, достатньо для 4-годинного сеансу, однак при виявленні фібринових кілець при більш тривалому гемодіалізі можна додатково ввести препарат з розрахунку 0,5–1 мг/кг.
Дані щодо пацієнтів, які застосовують еноксапарин натрію для профілактики або лікування і під час сеансів гемодіалізу, відсутні.
Лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без підйому сегмента ST. Препарат Еніксум вводиться з розрахунку 1 мг/кг кожні 12 год, п/ш, при одночасному застосуванні антитромбоцитарної терапії. Середня тривалість терапії становить як мінімум 2 дні і продовжується до стабілізації клінічного стану пацієнта. Зазвичай введення препарату продовжується від 2 до 8 днів.
Ацетилсаліцилова кислота рекомендується всім пацієнтам, які не мають протипоказань, з початковою дозою 150–300 мг всередину з подальшою підтримуючою дозою 75–325 мг 1 раз на добу.
Лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST, медикаментозне або за допомогою черезшкірного коронарного втручання. Лікування починають з одноразового в/в болюсного введення еноксапарину натрію в дозі 30 мг. Відразу ж після нього п/ш вводять еноксапарин натрію в дозі 1 мг/кг. Далі препарат застосовують п/ш по 1 мг/кг кожні 12 год (максимально — 100 мг еноксапарину натрію для кожної з перших 2 п/ш ін'єкцій, потім — по 1 мг/кг для решти п/ш доз, тобто при масі тіла більше 100 кг, разова доза не може перевищувати 100 мг). Як можна швидше після виявлення гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST пацієнтам необхідно призначити одночасно ацетилсаліцилову кислоту, і, якщо немає протипоказань, прийом ацетилсаліцилової кислоти (в дозах 75–325 мг) слід продовжувати щодня протягом не менше 30 днів. Рекомендована тривалість лікування препаратом Еніксум становить 8 днів або до виписки пацієнта з стаціонару (якщо період госпіталізації становить менше 8 днів). При комбінації з тромболітиками (фібринспецифічними і фібриннеспецифічними) еноксапарин натрію повинен вводитися в інтервалі від 15 хв до початку тромболітичної терапії і до 30 хв після неї.
У пацієнтів 75 років і старше не застосовується початкове в/в болюсне введення. Препарат вводять п/ш в дозі 0,75 мг/кг кожні 12 год (максимально — 75 мг еноксапарину натрію для кожної з перших двох п/ш ін'єкцій, потім — по 0,75 мг/кг для решти п/ш доз, тобто при масі тіла більше 100 кг, разова доза не може перевищувати 75 мг). У пацієнтів, яким проводиться черезшкірне коронарне втручання, у випадку, якщо остання підшкірна ін'єкція еноксапарину натрію була проведена менше ніж за 8 год до роздування введеного в місце звуження коронарної артерії балонного катетера, додаткового введення еноксапарину натрію не потрібно. Якщо ж остання п/ш ін'єкція еноксапарину натрію проводилася більше ніж за 8 год до роздування балонного катетера, слід здійснити додаткове в/в болюсне введення еноксапарину натрію в дозі 0,3 мг/кг.
Особливості введення препарату. Попередньо заповнений одноразовий шприц готовий до застосування.
Препарат не можна вводити внутрішньом'язово!
П/ш введення. Ін'єкції бажано проводити в положенні пацієнта лежачи. При використанні попередньо заповнених шприців на 20 і 40 мг, щоб уникнути втрати препарату перед ін'єкцією не треба видаляти бульбашки повітря з шприца. Ін'єкції слід проводити по черзі в ліву або праву передньолатеральну або задньолатеральну поверхню живота. Голку необхідно ввести на всю довжину, вертикально (не збоку), в шкірну складку, зібрану і утримувану до завершення ін'єкції між великим і вказівним пальцями. Складку шкіри відпускають тільки після завершення ін'єкції. Не слід масажувати місце ін'єкції після введення препарату.
В/в болюсне введення. В/в болюсне введення еноксапарину натрію повинно проводитися через венозний катетер. Еноксапарин натрію не повинен змішуватися або вводитися разом з іншими лікарськими препаратами. Для того щоб уникнути присутності в інфузійній системі слідів інших лікарських препаратів і їх взаємодії з еноксапарином натрію, венозний катетер повинен промиватися достатньою кількістю 0,9% розчину натрію хлориду або 5% розчину декстрози до і після в/в болюсного введення еноксапарину натрію. Еноксапарин натрію може безпечно вводитися з 0,9% розчином натрію хлориду і 5% розчином декстрози.
Для проведення болюсного введення 30 мг еноксапарину натрію при лікуванні гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST зі скляних шприців 60, 80 і 100 мг видаляють зайву кількість препарату так, щоб в них залишалося тільки 30 мг (0,3 мл). Доза 30 мг може безпосередньо вводитися в/в/.
Для проведення в/в болюсного введення еноксапарину натрію через венозний катетер можуть використовуватися попередньо заповнені шприци для підшкірного введення препарату 60, 80 і 100 мг. Рекомендується використовувати шприци 60 мг, оскільки це зменшує кількість видаляємого з шприца препарату. Шприци 20 мг не використовуються, оскільки в них недостатньо препарату для болюсного введення 30 мг еноксапарину натрію.
Шприци 40 мг не використовуються, оскільки на них відсутні поділки і тому неможливо точно відміряти кількість в 30 мг. Для підвищення точності додаткового в/в болюсного введення малих об'ємів у венозний катетер при проведенні черезшкірних коронарних втручань рекомендується розвести препарат до концентрації 3 мг/мл.
Розведення розчину рекомендується проводити безпосередньо перед введенням.
Для отримання розчину еноксапарину натрію з концентрацією 3 мг/мл за допомогою попередньо заповненого шприца 60 мг рекомендується використовувати ємність з інфузійним розчином 50 мл (тобто з 0,9% розчином натрію хлориду або 5% розчином декстрози). З ємності з інфузійним розчином за допомогою звичайного шприца витягується і видаляється 30 мл розчину. Еноксапарин натрію (вміст шприца для п/ш введення 60 мг) вводиться в залишені в ємності 20 мл інфузійного розчину. Вміст ємності з розведеним розчином еноксапарину натрію обережно перемішується.
Показання
- Профілактика тромбоемболій, особливо в ортопедичній практиці та загальній хірургії;
- Лікування тромбозів глибоких вен;
- Профілактика гіперкоагуляції в системі екстракорпоральної циркуляції при проведенні гемодіалізу.
- Лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без патологічного зубця Q на ЕКГ (у поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою).
- Лікування тромбозів глибоких вен;
- Профілактика гіперкоагуляції в системі екстракорпоральної циркуляції при проведенні гемодіалізу.
- Лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без патологічного зубця Q на ЕКГ (у поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою).
Протипоказання
Підвищена чутливість до еноксапарину; стани з високим ризиком розвитку неконтрольованих кровотеч (в т.ч. виразкові ураження ШКТ, нещодавно перенесений геморагічний інсульт); спінальна або епідуральна анестезія або локо-регіональна анестезія, коли еноксапарин натрію застосовувався для лікування в попередні 24 год; імуноопосередкована гепарин-індукована тромбоцитопенія (в анамнезі) протягом 100 останніх днів або наявність у крові циркулюючих антитромбоцитарних антитіл; дитячий і підлітковий вік до 18 років.
З обережністю
Стани, при яких є потенційний ризик розвитку кровотечі: порушення гемостазу (в т.ч. гемофілія, тромбоцитопенія, гіпокоагуляція, хвороба Віллебранда), важкий васкуліт; виразкова хвороба шлунка або дванадцятипалої кишки або інші ерозивно-виразкові ураження ШКТ в анамнезі; нещодавно перенесений ішемічний інсульт; неконтрольована важка артеріальна гіпертензія; діабетична або геморагічна ретинопатія; важкий цукровий діабет; нещодавно перенесена або передбачувана неврологічна або офтальмологічна операція; проведення спінальної або епідуральної анестезії (потенційна небезпека розвитку гематоми), спинномозкова пункція (недавно перенесена); недавні пологи; ендокардит бактеріальний (гострий або підгострий); перикардит або перикардіальний випіт; ниркова і/або печінкова недостатність; внутрішньоматкова контрацепція (ВМК); важка травма (особливо ЦНС), відкриті рани на великих поверхнях; одночасний прийом препаратів, що впливають на систему гемостазу; гепарин-індукована тромбоцитопенія без циркулюючих антитіл в анамнезі (більше 100 днів).
Відсутні дані по клінічному застосуванню еноксапарину натрію при наступних захворюваннях: активний туберкульоз, променева терапія (недавно перенесена).
З обережністю
Стани, при яких є потенційний ризик розвитку кровотечі: порушення гемостазу (в т.ч. гемофілія, тромбоцитопенія, гіпокоагуляція, хвороба Віллебранда), важкий васкуліт; виразкова хвороба шлунка або дванадцятипалої кишки або інші ерозивно-виразкові ураження ШКТ в анамнезі; нещодавно перенесений ішемічний інсульт; неконтрольована важка артеріальна гіпертензія; діабетична або геморагічна ретинопатія; важкий цукровий діабет; нещодавно перенесена або передбачувана неврологічна або офтальмологічна операція; проведення спінальної або епідуральної анестезії (потенційна небезпека розвитку гематоми), спинномозкова пункція (недавно перенесена); недавні пологи; ендокардит бактеріальний (гострий або підгострий); перикардит або перикардіальний випіт; ниркова і/або печінкова недостатність; внутрішньоматкова контрацепція (ВМК); важка травма (особливо ЦНС), відкриті рани на великих поверхнях; одночасний прийом препаратів, що впливають на систему гемостазу; гепарин-індукована тромбоцитопенія без циркулюючих антитіл в анамнезі (більше 100 днів).
Відсутні дані по клінічному застосуванню еноксапарину натрію при наступних захворюваннях: активний туберкульоз, променева терапія (недавно перенесена).
Особливі вказівки
Не вводити в/м. Низькомолекулярні гепарини не є взаємозамінними.
При наявності вказівок в анамнезі на тромбоцитопенію, індуковану гепарином, еноксапарин натрію можна застосовувати тільки в разі крайньої необхідності.
Перед початком і під час лікування слід регулярно контролювати кількість тромбоцитів у периферичній крові. При зниженні цього показника на 30-50% від вихідної величини еноксапарин натрію слід негайно відмінити і призначити відповідну терапію. Перед початком застосування слід відмінити засоби, які потенційно можуть впливати на гемостаз; якщо це неможливо, то одночасну терапію проводять під ретельним контролем показників згортання.
Відзначалося збільшення експозиції еноксапарину натрію при його профілактичному застосуванні у жінок з масою тіла менше 45 кг і у чоловіків з масою тіла менше 57 кг, що може призводити до підвищеного ризику розвитку кровотеч. Рекомендується проведення ретельного контролю стану таких пацієнтів.
Пацієнти з ожирінням мають підвищений ризик розвитку тромбозів і емболій. Рекомендується проведення контролю за станом пацієнтів на предмет розвитку симптомів і ознак тромбозів і емболій.
Еноксапарин натрію слід застосовувати з особливою обережністю у пацієнтів, які мають в анамнезі (більше ніж 100 днів) гепарин-індуковану тромбоцитопенію без циркулюючих антитіл. Рішення про застосування еноксапарину натрію в даній ситуації повинно бути прийнято тільки після оцінки співвідношення користь/ризик і при відсутності не містить гепарин альтернативної терапії.
Профілактика венозних тромбозів і емболій у пацієнтів з гострими терапевтичними захворюваннями, які перебувають на постільному режимі. У разі розвитку гострої інфекції, гострих ревматичних станів профілактичне застосування еноксапарину натрію виправдано тільки в тому випадку, якщо вищезазначені стани поєднуються з одним з наступних факторів ризику венозного тромбоутворення: вік більше 75 років, злоякісні новоутворення, тромбози і емболії в анамнезі, ожиріння, гормональна терапія, серцева недостатність, хронічна дихальна недостатність.
При наявності вказівок в анамнезі на тромбоцитопенію, індуковану гепарином, еноксапарин натрію можна застосовувати тільки в разі крайньої необхідності.
Перед початком і під час лікування слід регулярно контролювати кількість тромбоцитів у периферичній крові. При зниженні цього показника на 30-50% від вихідної величини еноксапарин натрію слід негайно відмінити і призначити відповідну терапію. Перед початком застосування слід відмінити засоби, які потенційно можуть впливати на гемостаз; якщо це неможливо, то одночасну терапію проводять під ретельним контролем показників згортання.
Відзначалося збільшення експозиції еноксапарину натрію при його профілактичному застосуванні у жінок з масою тіла менше 45 кг і у чоловіків з масою тіла менше 57 кг, що може призводити до підвищеного ризику розвитку кровотеч. Рекомендується проведення ретельного контролю стану таких пацієнтів.
Пацієнти з ожирінням мають підвищений ризик розвитку тромбозів і емболій. Рекомендується проведення контролю за станом пацієнтів на предмет розвитку симптомів і ознак тромбозів і емболій.
Еноксапарин натрію слід застосовувати з особливою обережністю у пацієнтів, які мають в анамнезі (більше ніж 100 днів) гепарин-індуковану тромбоцитопенію без циркулюючих антитіл. Рішення про застосування еноксапарину натрію в даній ситуації повинно бути прийнято тільки після оцінки співвідношення користь/ризик і при відсутності не містить гепарин альтернативної терапії.
Профілактика венозних тромбозів і емболій у пацієнтів з гострими терапевтичними захворюваннями, які перебувають на постільному режимі. У разі розвитку гострої інфекції, гострих ревматичних станів профілактичне застосування еноксапарину натрію виправдано тільки в тому випадку, якщо вищезазначені стани поєднуються з одним з наступних факторів ризику венозного тромбоутворення: вік більше 75 років, злоякісні новоутворення, тромбози і емболії в анамнезі, ожиріння, гормональна терапія, серцева недостатність, хронічна дихальна недостатність.
Побічні ефекти
Вивчення побічних ефектів еноксапарину натрію проводилося більш ніж у 15000 пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях, з них у 1776 пацієнтів — при профілактиці венозних тромбозів і емболій при загальнохірургічних і ортопедичних операціях; у 1169 пацієнтів — при профілактиці венозних тромбозів і емболій у пацієнтів, які перебувають на постільному режимі внаслідок гострих терапевтичних захворювань; у 559 пацієнтів — при лікуванні ТГВ з ТЕЛА або без ТЕЛА; у 1578 пацієнтів — при лікуванні нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q; у 10176 пацієнтів — при лікуванні інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST.
Режим введення еноксапарину натрію відрізнявся в залежності від показань. При профілактиці венозних тромбозів і емболій при загальнохірургічних і ортопедичних операціях або у пацієнтів, які перебувають на постільному режимі, вводилося 40 мг п/ш 1 раз на добу. При лікуванні ТГВ з ТЕЛА або без ТЕЛА, пацієнти отримували еноксапарин натрію з розрахунку 1 мг/кг тіла п/ш кожні 12 год або 1,5 мг/кг п/ш 1 раз на добу.
При лікуванні нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q доза еноксапарину натрію становила 1 мг/кг п/ш кожні 12 год, а в разі інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST проводилося в/в болюсне введення 30 мг з подальшим введенням 1 мг/кг п/ш кожні 12 год. Частота виникнення небажаних реакцій визначалася відповідно до класифікації ВООЗ дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100,
Режим введення еноксапарину натрію відрізнявся в залежності від показань. При профілактиці венозних тромбозів і емболій при загальнохірургічних і ортопедичних операціях або у пацієнтів, які перебувають на постільному режимі, вводилося 40 мг п/ш 1 раз на добу. При лікуванні ТГВ з ТЕЛА або без ТЕЛА, пацієнти отримували еноксапарин натрію з розрахунку 1 мг/кг тіла п/ш кожні 12 год або 1,5 мг/кг п/ш 1 раз на добу.
При лікуванні нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q доза еноксапарину натрію становила 1 мг/кг п/ш кожні 12 год, а в разі інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST проводилося в/в болюсне введення 30 мг з подальшим введенням 1 мг/кг п/ш кожні 12 год. Частота виникнення небажаних реакцій визначалася відповідно до класифікації ВООЗ дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100,
Передозування
Симптоми: геморагічні ускладнення при випадковому передозуванні при в/в, екстракорпоральному або п/ш введенні еноксапарину натрію. При прийомі всередину навіть великих доз всмоктування препарату малоймовірно.
Антикоагулянтні ефекти можна в основному нейтралізувати шляхом повільного в/в введення протаміну сульфату
Лікування: нейтралізують дію еноксапарину натрію повільним в/в введенням протаміну сульфату, доза якого залежить від дози введеного препарату. 1 мг протаміну сульфату нейтралізує антикоагулянтний ефект 1 мг еноксапарину натрію (див. інформацію про застосування солей протаміну), якщо еноксапарин натрію вводився не більше ніж за 8 год до введення протаміну. 0,5 мг протаміну нейтралізує антикоагулянтний ефект 1 мг препарату, якщо з моменту введення останнього пройшло більше 8 год або при необхідності введення 2-ї дози протаміну. Якщо ж після введення еноксапарину натрію пройшло 12 год і більше, введення протаміну не потрібно. Однак навіть при введенні великих доз протаміну сульфату, анти-Ха активність еноксапарину натрію повністю не нейтралізується (максимально на 60%).
Антикоагулянтні ефекти можна в основному нейтралізувати шляхом повільного в/в введення протаміну сульфату
Лікування: нейтралізують дію еноксапарину натрію повільним в/в введенням протаміну сульфату, доза якого залежить від дози введеного препарату. 1 мг протаміну сульфату нейтралізує антикоагулянтний ефект 1 мг еноксапарину натрію (див. інформацію про застосування солей протаміну), якщо еноксапарин натрію вводився не більше ніж за 8 год до введення протаміну. 0,5 мг протаміну нейтралізує антикоагулянтний ефект 1 мг препарату, якщо з моменту введення останнього пройшло більше 8 год або при необхідності введення 2-ї дози протаміну. Якщо ж після введення еноксапарину натрію пройшло 12 год і більше, введення протаміну не потрібно. Однак навіть при введенні великих доз протаміну сульфату, анти-Ха активність еноксапарину натрію повністю не нейтралізується (максимально на 60%).
Лікарняна взаємодія
При одночасному застосуванні з препаратами, які впливають на гемостаз (саліцилати, інші НПЗП, декстран 40, тиклопідин, клопідогрель, ГКС, тромболітики, антикоагулянти) посилюється антикоагулянтна дія еноксапарину натрію, можливий розвиток геморагічних ускладнень.
При одночасному застосуванні з лікарськими препаратами, що підвищують вміст калію в сироватці крові, слід проводити клінічний і лабораторний контроль.
При одночасному застосуванні з лікарськими препаратами, що підвищують вміст калію в сироватці крові, слід проводити клінічний і лабораторний контроль.
Лікарська форма
Розчин в одноразових шприцах з різною кількістю (від 0,2 мл до 1 мл) і активністю.
В 0,2 мл розчину еноксапарину натрію 20 мг, що відповідає 2000 анти-Ха МЕ.
В 0,3 мл — відповідно 30 мг і 3000 анти-Ха МЕ.
В 1 мл — 100 мг і 10000 анти-Ха МЕ.
В 0,2 мл розчину еноксапарину натрію 20 мг, що відповідає 2000 анти-Ха МЕ.
В 0,3 мл — відповідно 30 мг і 3000 анти-Ха МЕ.
В 1 мл — 100 мг і 10000 анти-Ха МЕ.
