Ганцикловір

Противірусне.

Ганцикловір є синтетичним аналогом 2'-дезоксигуанозину, який пригнічує розмноження вірусів герпесу in vitro, так і in vivo.

Активний щодо цитомегаловірусу людини (ЦМВ), вірусів простого герпесу 1-го і 2-го типу (Herpes simplex 1 і 2), вірусу герпесу людини 6, 7 і 8 типу, вірусу Епштейна-Барр, вірусу вітряної віспи (Varicella zoster) і вірусу гепатиту В. Однак клінічні дослідження обмежувалися оцінкою ефективності препарату у пацієнтів, інфікованих цитомегаловірусом.
У ЦМВ-інфікованих клітинах ганцикловір спочатку фосфорилюється під дією вірусної протеїнкінази (UL97) з утворенням ганцикловірмонофосфату. Подальше фосфорилювання відбувається під дією кількох клітинних кіназ, в результаті чого утворюється ганцикловіртрифосфат, який потім піддається повільному внутрішньоклітинному метаболізму.

Показано, що цей метаболізм відбувається в клітинах, інфікованих ЦМВ людини і вірусом простого герпесу, при цьому після зникнення ганцикловіру з позаклітинної рідини період внутрішньоклітинного напіввиведення препарату становить, відповідно, 18 і 6-24 години. Оскільки фосфорилювання ганцикловіру в більшій мірі залежить від дії вірусної кінази, воно відбувається переважно в інфікованих клітинах.
Вірусостатична дія ганцикловіру обумовлена пригніченням синтезу вірусної ДНК шляхом: (1) конкурентного інгібування вбудовування дезоксигуанозинтрифосфату в ДНК під дією ДНК-полімерази; (2) включення ганцикловіртрифосфату в вірусну ДНК, що призводить до припинення подовження вірусної ДНК або дуже обмеженого її подовження.
Типова мінімальна концентрація препарату в крові, що викликає інгібуючий противірусний ефект щодо ЦМВ, рівний 50% від максимального (IC50), визначена in vitro, знаходиться в діапазоні від 0,08 мкМ (0,02 мкг/мл) до 14 мкМ (3,5 мкг/мл).

Вірусна резистентність
Віруси, стійкі до ганцикловіру, можуть з'явитися після тривалого застосування ганцикловіру або валганцикловіру за рахунок ряду мутацій в гені вірусної кінази (UL97), відповідальної за монофосфорилювання ганцикловіру, або в гені вірусної полімерази (UL54).
Мутації в UL97 виникають раніше і частіше, ніж мутації в UL54. Вірус, що містить мутації в гені UL97, стійкий до монотерапії ганцикловіром. При цьому найбільш частими замінами, пов'язаними з резистентністю до ганцикловіру, були M460V/1, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W.

Мутації в гені UL54 можуть викликати перехресну резистентність до інших противірусних препаратів, що впливають на вірусну полімеразу, і навпаки. Аміно кислотні заміни в UL54, що призводять до перехресної резистентності до ганцикловіру і цидофовіру, як правило, розташовані в межах екзонуклеазних доменів і області V, однак аміно кислотні заміни, що призводять до перехресної резистентності до фоскарнету, можуть розташовуватися в різних областях, але концентруються в регіонах II (кодон 696-742) і III (кодон 805-845) і між ними.

Можливість вірусної резистентності слід розглядати у пацієнтів, у яких неодноразово відзначено незадовільний клінічний відповідь або продовжуюче виділення вірусу під час терапії.

Фармакокінетика ганцикловіру має лінійний характер після внутрішньовенного введення в дозах від 1,6 до 5,0 мг/кг.
Після внутрішньовенної (в/в) інфузії ганцикловіру в дозі 5 мг/кг протягом 1 години ВІЛ- та ЦМВ-інфікованим пацієнтам або дорослим пацієнтам зі СНІДом системна експозиція (площа під кривою «концентрація-час» (AUC0–24)) варіювалася від 18,8 до 26,0 мкг.год/мл. Максимальна концентрація препарату в плазмі (Сmах) знаходилася в діапазоні від 7,59 до 9,03 мкг/мл.

Розподіл
Об'єм розподілу ганцикловіру після внутрішньовенного введення корелює з масою тіла і при досягненні рівноважної концентрації становить від 0,54–0,87 л/кг. Ганцикловір проникає в спинномозкову рідину і через плацентарний бар'єр. Зв'язок з білками плазми — 1–2% при концентраціях ганцикловіру 0,5 і 51 мкг/мл.

Метаболізм
Значного метаболізму ганцикловіру не відбувається.

Виведення
Основний шлях виведення ганцикловіру — ниркова екскреція незміненого препарату шляхом клубочкової фільтрації і канальцевої секреції. У пацієнтів з нормальною функцією нирок більше 90% від внутрішньовенно введеної дози ганцикловіру виявляється в сечі в незміненому вигляді протягом 24 годин.
У пацієнтів з нормальною функцією нирок системний кліренс знаходиться в діапазоні від 2,64 ± 0,38 до 4,52 ± 2,79 мл/хв/кг, а нирковий кліренс — від 2,57 ± 0,69 до 3,48 ± 0,68 мл/хв/кг, що відповідає 90–101% введеного ганцикловіру. Період напіввиведення у пацієнтів з нормальною функцією нирок коливається від 2,73 ± 1,29 до 3,98 ± 1,78 години.

Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів
Пацієнти похилого віку
Фармакокінетичні дослідження ганцикловіру у пацієнтів старше 65 років не проводилися. Однак, оскільки ганцикловір переважно виводиться нирками, а нирковий кліренс з віком знижується, у людей похилого віку можна очікувати зменшення загального кліренсу і збільшення періоду напіввиведення ганцикловіру.

Порушення функції нирок
Загальний кліренс ганцикловіру лінійно корелює з кліренсом креатиніну. У пацієнтів з легким, помірним і важким порушенням функції нирок відзначався середній системний кліренс 2,1, 1,0 і 0,3 мл/хв/кг.
У пацієнтів з порушенням функції нирок період напіввиведення ганцикловіру збільшений. У пацієнтів з важким порушенням функції нирок спостерігалося збільшення періоду напіввиведення в 10 разів.

Гемодіаліз
Концентрація ганцикловіру в плазмі знижується приблизно на 50% протягом 4-годинного сеансу гемодіалізу.
При використанні переривчастої схеми гемодіалізу показники кліренсу ганцикловіру становлять від 42 до 92 мл/хв, період напіввиведення препарату під час діалізу — 3,3–4,5 години. При безперервному діалізі кліренс ганцикловіру був нижчим (4,0–29,6 мл/хв), але в період до наступного прийому препарату з організму видалявся більший відсоток прийнятої дози. При переривчастому гемодіалізі фракція ганцикловіру, видаленого за один сеанс гемодіалізу, становить від 50% до 63%.

Порушення функції печінки
Фармакокінетичні дослідження у пацієнтів з порушенням функції печінки, які отримують ганцикловір, не проводилися; дані про популяційну фармакокінетику відсутні. Оскільки ганцикловір виводиться нирками, не очікується, що порушення функції печінки буде впливати на його фармакокінетику

Для дорослих:

У дорослих і дітей з 12 років для лікування цитомегаловірусної інфекції (ЦМВ) у пацієнтів з імунодефіцитом; для профілактики ЦМВ захворювань у пацієнтів з медикаментозною імуносупресією (наприклад, після трансплантації органів або хіміотерапії з приводу злоякісного новоутворення).

• Гіперчутливість до ганцикловіру, валганцикловіру або будь-якого іншого компонента препарату.
• Абсолютна кількість нейтрофілів менше 500 клітин в 1 мкл або кількість тромбоцитів менше 25000 клітин в 1 мкл або рівень гемоглобіну менше 8 г/дл.
• Дитячий вік до 12 років.
• Період грудного вигодовування.

З обережністю:

• Порушення функції нирок.
• Гіперчутливість до ацикловіру або пенцикловіру (або до їх проліків валацикловіру або фамцикловіру відповідно) в анамнезі, оскільки через схожість хімічної структури ганцикловіру, ацикловіру і пенцикловіру між цими препаратами можливі реакції перехресної гіперчутливості.
• Гематологічна цитопенія (в тому числі викликана лікарськими засобами) в анамнезі.
• При проведенні променевої терапії.

З обережністю застосовують у пацієнтів з порушенням функції нирок. Цій категорії пацієнтів потрібна корекція режиму дозування в залежності від величини КК.

У період лікування необхідний регулярний контроль картини периферичної крові і функції нирок. В залежності від ступеня нейтропенії і тромбоцитопенії потрібна корекція режиму дозування або тимчасове припинення лікування до появи ознак відновлення кровотворення.

Одночасне застосування ганцикловіру з такими препаратами, як дапсон, пентамідин, фторцитозин, вінкристин, вінбластин, адріаміцин, амфотерицин В, комбінаціями триметоприму з сульфаніламідами виправдано тільки в тому випадку, якщо передбачувана користь терапії перевищує потенційний ризик.
Ганцикловір слід вводити тільки в/в, оскільки в/м або п/к ін'єкції викликають сильне подразнення тканин. В/в крапельне введення повинно супроводжуватися відповідним водним навантаженням.
У дітей до 12 років ганцикловір застосовують у випадках, коли очікувана користь терапії перевищує ризик розвитку побічних ефектів.

При застосуванні у високих дозах можливе пригнічення сперматогенезу у чоловіків і фертильності у жінок. Чоловікам і жінкам репродуктивного віку в період лікування слід застосовувати надійні методи контрацепції.
Чоловікам також рекомендується використовувати бар'єрні методи контрацепції протягом 90 днів після закінчення лікування.

Ганцикловір для місцевого застосування в офтальмології не призначений для лікування цитомегаловірусної інфекції сітківки.

З боку системи кровотворення: нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія, еозинофілія.

З боку ЦНС: нав'язливі стани або кошмарні сновидіння, атаксія, кома, сплутаність свідомості, безсоння, запаморочення, головний біль, нервозність, парестезії, психози, судомні напади.

З боку травної системи: нудота, блювання, сухість у роті, біль у животі, анорексія, діарея, метеоризм, зміни лабораторних показників функції печінки.

З боку серцево-судинної системи: аритмія, артеріальна гіпертензія або гіпотензія.

Алергічні реакції: лихоманка, шкірний висип, свербіж, кропив'янка.

З боку сечовидільної системи: гематурія, підвищення креатиніну і сечовини в плазмі крові, збільшення азоту сечовини в крові.

Місцеві реакції: запалення, біль, флебіт у місці ін'єкції; з боку органу зору - затуманення зору, подразнення ока, точковий кератит, гіперемія кон'юнктиви.

Інші: гіпоглікемія, диспное, алопеція.

Передозування внутрішньовенно введеного ганцикловіру
Випадки передозування відзначалися при внутрішньовенному введенні ганцикловіру, в тому числі з летальним наслідком, як у клінічних дослідженнях, так і при постреєстраційному застосуванні препарату. При передозуванні в деяких випадках ніяких небажаних явищ не виникало. У більшості пацієнтів відзначалося одне або кілька з наступних небажаних явищ:

Гематологічна токсичність: мієлосупресія, включаючи панцитопенію, аплазію кісткового мозку, лейкопенію, нейтропенію, гранулоцитопенію.

Гепатотоксичність: гепатит, порушення функції печінки.

Нефротоксичність: наростання гематурії у пацієнтів з вже наявним ураженням функції нирок, гостра ниркова недостатність, підвищення концентрації креатиніну.

Гастроінтестинальна токсичність: болі в животі, діарея, блювання.

Нейротоксичність: генералізований тремор, судоми.
Для зниження концентрації ганцикловіру в плазмі при передозуванні препарату Ганцикловір можна застосовувати гемодіаліз і гідратацію. У пацієнтів з важкою лейкопенією, нейтропенією, анемією і/або тромбоцитопенією рекомендується проводити лікування гемопоетичними ростовими факторами.

Пробенецид та інші препарати, що пригнічують ниркову канальцеву секрецію або реабсорбцію, можуть знижувати кліренс ганцикловіру і збільшувати період його напіввиведення.

При одночасному застосуванні ганцикловіру з дапсоном, пентамідином, фторцитозином, вінкристином, вінбластином, адріаміцином, амфотерицином В, комбінаціями триметоприму з сульфаніламідами можливий розвиток адитивної токсичності.

Спільне застосування зидовудину і ганцикловіру підвищує ризик розвитку нейтропенії.
При одночасному застосуванні ганцикловіру і комбінації іміпенему і циластатину відзначаються генералізовані судоми.

Ліофілізат для приготування розчину для інфузій, 500 мг.
По 500 мг в перерахунку на ганцикловір у флакони скляні місткістю 10 мл, закупорені пробками гумовими, обкатані ковпачками алюмінієвими або комбінованими або алюмопластиковими або алюмінієвими з пластиковою насадкою. Флакон разом з інструкцією по застосуванню поміщають в пачку з картону.
Упаковка для стаціонарів: 40 флаконів з рівною кількістю інструкцій по застосуванню в групові коробки.