Нексавар

Протипухлинний.

Протипухлинний засіб. Сорафеніб є мультикиназним інгібітором. Зменшує проліферацію пухлинних клітин in vitro.

Показано, що сорафеніб пригнічує численні внутрішньоклітинні кінази (с-CRAF, BRAF та мутантну BRAF) і кінази, розташовані на поверхні клітини (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 та PDGFR-β). Вважається, що деякі з цих кіназ задіяні в сигнальних системах пухлинної клітини, в процесах ангіогенезу та апоптозу. Сорафеніб пригнічує ріст пухлини при печінково-клітинному раку та нирково-клітинному раку у людини.

Після прийому всередину Cmax сорафенібу в плазмі досягається приблизно через 3 год. Відносна біодоступність в середньому становить 38-49%. При прийомі разом з їжею з помірним вмістом жиру біодоступність сорафенібу приблизно відповідає біодоступності при прийомі натще. При прийомі з їжею з високим вмістом жиру біодоступність знижується приблизно на 29% у порівнянні з прийомом натще. При прийомі всередину в дозах, що перевищують 400 мг 2 рази/добу, середні Cmax та AUC збільшуються непропорційно.

При прийомі сорафенібу в повторних дозах протягом 7 днів відбувається збільшення накопичення в 2.5-7 разів у порівнянні з прийомом в одноразовій дозі.

Css сорафенібу в плазмі крові досягаються протягом 7 діб, відношення Cmax до Cmin становить менше 2.

Метаболізується, головним чином, у печінці шляхом окислення, опосередкованого ізоферментом CYP3A4, а також шляхом глюкуронізації, опосередкованої UGT1A9.

Кон'югати сорафенібу розщеплюються в ШКТ завдяки активності бактеріальної глюкуронідази, що дозволяє реабсорбуватися некон'югованій активній речовині. Одночасне застосування неоміцину впливає на цей процес, зменшуючи середню біодоступність сорафенібу до 54%.

При досягненні рівноважного стану на сорафеніб припадає приблизно 70-85%. Ідентифіковано 8 метаболітів сорафенібу, 5 з них виявлено в плазмі. Основний циркулюючий в плазмі метаболіт сорафенібу - піридин N-оксид має in vitro активність, схожу з активністю сорафенібу, і становить приблизно 9-16%.

Після прийому всередину сорафенібу в дозі 100 мг протягом 14 днів виводиться 96% від введеної дози, 77% виводиться з калом, 19% - з сечею у формі глюкуронідів. 51% незміненого сорафенібу визначається в кале.

T1/2 сорафенібу становить приблизно 25-48 год.

Для дорослих:

- метастатичний нирково-клітинний рак;
- печінково-клітинний рак;
- місцево-поширений або метастатичний диференційований рак щитовидної залози, резистентний до радіоактивного йоду

- підвищена чутливість до сорафенібу або будь-якого іншого компонента препарату;
- вагітність;
- період годування груддю;
- дитячий вік (ефективність і безпека застосування не встановлені).

З ОБЕРЕЖНІСТЮ
При наступних захворюваннях:
- шкірні захворювання;
- артеріальна гіпертензія;
- підвищена кровоточивість або кровотечі в анамнезі;
- нестабільна стенокардія;
- перенесений інфаркт міокарда;
- комплексна терапія з іринотеканом і доцетакселом.

Лікування сорафенібом слід проводити під наглядом спеціаліста, який має досвід застосування протипухлинних препаратів.

З обережністю застосовувати при шкірних захворюваннях, при артеріальній гіпертензії, при підвищеній кровоточивості або кровотечах в анамнезі, при нестабільній стенокардії, перенесеному інфаркті міокарда, одночасно з іринотеканом і доцетакселом.

Під час терапії сорафенібом необхідно періодично контролювати показники периферичної крові (включаючи лейкоцитарну формулу і тромбоцити).

Найбільш частими побічними реакціями при прийомі сорафенібу були шкірні реакції в області кінцівок (долонно-підошовна еритродизестезія) і висип. У більшості випадків вони були 1 і 2 ступеня тяжкості і проявлялися, головним чином, протягом перших 6 тижнів лікування. Для лікування шкірних токсичних реакцій можна використовувати місцеві препарати з симптоматичною дією. При необхідності тимчасово припиняють лікування і/або змінюють дози сорафенібу або, у важких або повторюваних випадках шкірних реакцій, терапію сорафенібом відміняють.

У пацієнтів, які отримували лікування сорафенібом, було зареєстровано підвищення частоти артеріальної гіпертензії. Артеріальна гіпертензія зазвичай носила легкий або помірний характер, спостерігалася на початку лікування і піддавалася лікуванню стандартними антигіпертензивними препаратами. Під час лікування сорафенібом слід регулярно контролювати АТ і при необхідності коригувати його підвищення антигіпертензивною терапією. У випадках розвитку важкої або стійкої артеріальної гіпертензії або при появі гіпертонічних кризів, незважаючи на проведення адекватної антигіпертензивної терапії, слід розглянути питання про припинення лікування сорафенібом.

Сорафеніб може призвести до збільшення ризику кровотеч. Важкі кровотечі виникають рідко. При появі будь-якої кровотечі, що вимагає медичного втручання, рекомендується розглянути питання про припинення лікування сорафенібом. При спільному призначенні варфарину і сорафенібу у деяких пацієнтів відзначалися рідкі епізоди кровоточивості або підвищення MHO. При спільному призначенні варфарину і сорафенібу необхідне регулярне визначення протромбінового часу, MHO, клінічних ознак кровоточивості.

У разі проведення хірургічних втручань рекомендується тимчасове припинення терапії сорафенібом з позицій обережності. Клінічні спостереження, що стосуються відновлення прийому сорафенібу після хірургічних втручань, дуже нечисленні. Тому рішення про відновлення терапії сорафенібом після хірургічних втручань повинно базуватися на клінічній оцінці адекватності загоєння рани.

При виникненні ішемії і/або інфаркту міокарда слід тимчасово або постійно припинити терапію сорафенібом.

Прободіння ШКТ зустрічається нечасто і описано менш ніж у 1% хворих, які отримували сорафеніб. У деяких випадках ці події не були пов'язані з пухлинами в черевній порожнині. У разі прободіння ШКТ лікування сорафенібом слід відмінити.

Застосування сорафенібу у хворих з порушенням функції печінки класу С за шкалою Чайлд-П'ю не вивчено. Оскільки сорафеніб виводиться головним чином печінкою, у пацієнтів з важким порушенням функції печінки можливе посилення дії препарату.

У пацієнтів з ризиком виникнення порушення функції нирок необхідно контролювати водно-електролітний баланс. Застосування сорафенібу у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, не вивчено.

З обережністю застосовують сорафеніб одночасно з препаратами, які метаболізуються/виводяться переважно з участю UGT1A1 (наприклад, іринотекан).

При одночасному застосуванні сорафенібу і доцетаксела необхідна обережність.

З боку системи кровотворення: дуже часто - лімфопенія; часто - лейкопенія, нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія.

З боку серцево-судинної системи: дуже часто - кровотечі (включаючи кровотечі з ШКТ, дихальних шляхів і крововилив у головний мозок), підвищення АТ; часто - застійна серцева недостатність, ішемія міокарда і/або інфаркт міокарда; нечасто - гіпертонічний криз; рідко - подовження інтервалу QT.

З боку дихальної системи: часто - охриплість; нечасто - ринорея, явища, схожі з інтерстиціальними захворюваннями легень (пневмоніт, променевий пневмоніт, гострий респіраторний дистрес-синдром, інтерстиціальна пневмонія, пульмоніт, запалення легень).

З боку шкіри та шкірних придатків: дуже часто - шкірний висип, алопеція, долонно-підошовна еритродизестезія, еритема, шкірний свербіж; часто - ексфоліативний дерматит, акне, сухість шкіри, лущення шкіри; нечасто - фолікуліт, екзема, багатоформна еритема, кератоакантома/плоскоклітинна карцинома шкіри; частота невідома - рецидивний променевий дерматит, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз.

З боку травної системи: дуже часто - діарея, нудота, блювання; часто - стоматит, сухість слизової ротової порожнини, глосодинія, диспепсія, дисфагія, анорексія, запор; нечасто - гастроезофагеальний рефлюкс, гастрит, панкреатит, прободіння ШКТ, підвищення рівня білірубіну (включаючи жовтяницю), холецистит, холангіт; частота невідома - лікарський гепатит.

З боку нервової системи: часто - периферична сенсорна невропатія, депресія; нечасто - зворотний енцефалопатичний синдром.

З боку органу слуху: часто - дзвін у вухах.

З боку кістково-м'язової системи: часто - артралгія, міалгія; частота невідома - рабдоміоліз.

З боку сечостатевої системи: часто - ниркова недостатність.

З боку репродуктивної функції: часто - еректильна дисфункція; нечасто - гінекомастія.

З боку ендокринної системи: нечасто - гіпотиреоз, гіпертиреоз.

З боку імунної системи: нечасто - реакції підвищеної чутливості (включаючи шкірні реакції та кропив'янку); частота невідома - ангіоневротичний набряк, анафілактичні реакції.

Лабораторні показники: дуже часто - гіпофосфатемія, збільшення рівня ліпази та амілази; часто - транзиторне підвищення активності трансаміназ (АЛТ, АСТ), гіпокальціємія; нечасто - дегідратація, гіпонатріємія, транзиторне підвищення рівня ЩФ, відхилення від нормального рівня значень MHO та протромбіну.

Інші: дуже часто - підвищена втомлюваність, больовий синдром різної локалізації (в т.ч. біль у ротовій порожнині, біль у животі, біль в області пухлини, головний біль, біль у кінцівках); часто - астенія, грипоподібний синдром, підвищення температури тіла, зниження маси тіла; нечасто - інфекції.

Симптоми: можливе посилення вищезазначених небажаних явищ, особливо діареї та шкірних реакцій.

Лікування: симптоматичне. Антидот сорафенібу не відомий.

Індуктори ізоферменту CYP3A4 (в т.ч. рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал, дексаметазон і препарати, що містять екстракт трави звіробою) здатні посилювати метаболізм сорафенібу і, таким чином, знижувати його концентрацію в організмі. Тривалий одночасний прийом сорафенібу разом з рифампіцином призводив до зменшення AUC сорафенібу в середньому на 37%.

Клінічно значуща фармакокінетична взаємодія сорафенібу з інгібіторами CYP3A4 малоймовірна.

Одночасний прийом сорафенібу і варфарину не призвів до зміни середніх значень протромбінового часу і MHO у порівнянні з плацебо. Однак рекомендується регулярне визначення MHO у всіх пацієнтів, які отримують поєднану терапію варфарином і сорафенібом.

В результаті одночасного застосування сорафенібу і паклітакселу мало місце збільшення, а не зниження експозиції 6-OH-паклітакселу, активного метаболіту паклітакселу, який утворюється за допомогою CYP2C8. Ці дані свідчать про те, що сорафеніб in vivo може не бути інгібітором CYP2C8.

Одночасне застосування сорафенібу і циклофосфаміду призводило до незначного зниження експозиції циклофосфаміду, однак при цьому не спостерігалося зниження системної експозиції 4-OH-циклофосфаміду, що є активним метаболітом циклофосфаміду, який утворюється в основному за допомогою CYP2B6. Ці дані свідчать про те, що сорафеніб in vivo може не бути інгібітором CYP2B6.

Одночасне застосування паклітакселу (по 225 мг/м2 1 раз в 3 тижні) і карбоплатину (AUC=6) з сорафенібом (по 400 мг 2 рази/добу без перерви у застосуванні сорафенібу) призводило до збільшення експозиції сорафенібу на 35%, паклітакселу - на 29% і 6-OH похідного паклітакселу - на 50%. Фармакокінетика карбоплатину залишалася незмінною. Клінічне значення цих змін невідоме.

Одночасне застосування капецитабіну (по 750-1050 мг/м2 з 1 по 14 дні через кожні 21 день) і сорафенібу (по 200 або 400 мг 2 рази/добу без перерв у прийомі) не призводило до суттєвих змін в експозиції сорафенібу. Однак експозиція капецитабіну збільшувалася на 15-50%, а експозиція 5-фторурацилу (метаболіт капецитабіну) зростала на 0-52%. Клінічне значення цих змін невідоме.

Одночасне застосування сорафенібу і доксорубіцину призводить до збільшення AUC доксорубіцину на 21%. При одночасному призначенні сорафенібу і іринотекану, активний метаболіт якого SN-38 в подальшому метаболізується з участю UGT1A1, відзначалося збільшення AUCSN-38 на 67-120% і збільшення AUC іринотекану на 26-42%. Клінічне значення цих спостережень невідоме.

Одночасне застосування доцетакселу (по 75 або 100 мг/м2 одноразово через кожні 21 день) і сорафенібу (200 або 400 мг 2 рази/добу з 2-го по 19-й день протягом 21-денного циклу) з 3-х денними інтервалами до і після призначення доцетакселу супроводжується збільшенням AUC і Cmax доцетакселу відповідно на 36-80% і 16-32%. При цій комбінації необхідна обережність.

Одночасне застосування неоміцину, несистемного антибактеріального препарату, що застосовується для ерадикації шлунково-кишкової флори, впливає на ентерогепатичну циркуляцію сорафенібу, призводячи до зниження експозиції сорафенібу. У здорових добровольців, які отримували протягом 5 днів неоміцин, середня біодоступність сорафенібу знижувалася до 54%. Клінічне значення цих даних невідоме. Вплив інших антибіотиків не вивчався, але буде, ймовірно, залежати від здатності знижувати активність глюкуронідази.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 200 мг.
У блістері 28 шт.; по 1, 2, або 4 блістери поміщають у картонну пачку.