Подагрель
Podagrel
АТХ код:
Аналоги (дженерики, синоніми)
Діюча речовина
Фармакологічна група
З тієї ж фармакологічної групи
Рецепт латинською
Rp.: "Podagrel" 120 mg
D.t.d. № 30 in caps.
S. Внутрішньо, по 1 капсулі 1 раз на добу, незалежно від прийому їжі
D.t.d. № 30 in caps.
S. Внутрішньо, по 1 капсулі 1 раз на добу, незалежно від прийому їжі
Фармакологічні властивості
Протиподагричний.
Фармакодинаміка
Механізм дії
Сечова кислота є кінцевим продуктом пуринового обміну в організмі людини, що утворюється в результаті каскаду реакцій гіпоксантин-ксантин-сечова кислота. Фебуксостат є похідним 2-арилтіазолу і являє собою сильний селективний непуриновий інгібітор ксантиноксидази (константа інгібування in vitro становить менше 1 нМ). Фермент ксантиноксидаза каталізує дві стадії пуринового обміну: окислення гіпоксантина до ксантина, а потім окислення ксантина до сечової кислоти.
В результаті селективного інгібування фебуксостатом ксантиноксидази (окисленої та відновленої форм) відбувається зниження концентрації сечової кислоти в сироватці крові.
У терапевтичних концентраціях фебуксостат не інгібує інші ферменти, що беруть участь у метаболізмі пуринів або піримідинів, такі як гуаниндезаміназа, гіпоксантин-гуанінфосфорибозилтрансфераза, оротат-фосфорибозилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза або пуриннуклеозидфосфорилаза.
Клінічна ефективність та безпека
Ефективність застосування фебуксостата була підтверджена в 3 базових клінічних дослідженнях III фази за участю 4101 пацієнта з гіперурикемією та подагрою (APEX, FACT і CONFIRMS).
У кожному з цих досліджень III фази застосування фебуксостата призводило до більш ефективного зниження концентрації сечової кислоти та підтримання її рівня в сироватці крові порівняно з алопуринолом. Первинною кінцевою точкою в дослідженнях APEX і FACT була частка пацієнтів, у яких протягом останніх 3 місяців концентрація сечової кислоти в сироватці крові не перевищувала 6.0 мг/дл (357 мкмоль/л). У додатковому дослідженні CONFIRMS первинною кінцевою точкою була частка пацієнтів, у яких концентрація сечової кислоти в сироватці крові була менше 6.0 мг/дл на останньому візиті. У дослідження APEX (вивчення ефективності фебуксостата в порівнянні з плацебо та алопуринолом) було включено 1072 пацієнта. Фебуксостат застосовувався в дозах 80 мг, 120 мг або 240 мг 1 раз/добу; алопуринол - в дозах 100 мг або 300 мг 1 раз/добу. Застосування фебуксостата в дозі 240 мг (в 2 рази перевищуючій рекомендовану максимальну) вивчалося з метою оцінки профілю безпеки фебуксостата. При застосуванні фебуксостата в дозах 80 мг і 120 мг частка пацієнтів, у яких протягом останніх 3 місяців концентрація сечової кислоти в сироватці крові не перевищувала 6.0 мг/дл (357 мкмоль/л), становила 48% і 65% відповідно, при застосуванні алопуринолу - 22%.
У дослідження FACT (вивчення фебуксостата в порівнянні з алопуринолом) було включено 760 пацієнтів. При застосуванні фебуксостата в дозах, що становлять 80 мг і 120 мг 1 раз/добу, або алопуринолу - 300 мг/добу, частка пацієнтів, у яких протягом останніх 3 місяців концентрація сечової кислоти в сироватці крові не перевищувала 6.0 мг/дл (357 мкмоль/л), становила 53%, 62% і 21% відповідно. Застосування фебуксостата призводило до швидкого зниження концентрації сечової кислоти в плазмі крові; цей ефект зберігався протягом тривалого часу. Зниження концентрації сечової кислоти в сироватці крові менше 6.0 мг/дл (357 мкмоль/л) відзначалося вже на 2-му тижні застосування.
У дослідження CONFIRMS (вивчення безпеки та ефективності фебуксостата в дозах 40 мг або 80 мг 1 раз/добу в порівнянні з алопуринолом в дозах 300 мг або 200 мг 1 раз/добу у пацієнтів з подагрою та гіперурикемією) було включено 2269 пацієнтів. Як мінімум 65% пацієнтів у цьому дослідженні мали порушення функції нирок від легкого до помірного (КК 30-89 мл/хв). При застосуванні фебуксостата в дозі 40 мг або 80 мг частка пацієнтів, у яких концентрація сечової кислоти в плазмі крові була менше 6.0 мг/дл на останньому візиті, становила 45% і 67% відповідно, при застосуванні алопуринолу в дозах 300 мг або 200 мг 1 раз/добу - 42%.
Розширені довгострокові відкриті дослідження
У трирічне дослідження EXCEL було включено 1086 пацієнтів, які завершили дослідження APEX або FACT, які приймали фебуксостат в дозі 80 мг або 120 мг 1 раз/добу, або алопуринол 100 мг або 300 мг 1 раз/добу. Цільовий рівень концентрації сечової кислоти в сироватці крові, досягнутий при попередньому застосуванні фебуксостата, підтримувався без змін протягом дослідження, з часом не змінився (у 91% і 93% пацієнтів, які спочатку приймали фебуксостат в дозах 80 мг і 120 мг відповідно). Менше 4% пацієнтів потребували лікування гострого нападу подагри (тобто, більше ніж у 96% пацієнтів необхідність у лікуванні нападів подагри була відсутня) на 16-24 місяці та 30-36 місяці. У 46% і 38% пацієнтів, які постійно приймали фебуксостат в дозах 80 мг або 120 мг 1 раз/добу, відповідно, до останнього візиту було відзначено повне зникнення тофусів.
У п'ятирічне дослідження FOCUS було включено 116 пацієнтів, які отримували спочатку фебуксостат в дозі 80 мг 1 раз/добу протягом 4 тижнів. У 62% пацієнтів для підтримання цільового рівня концентрації сечової кислоти в сироватці крові менше 6.0 мг/дл корекції дози не вимагалося, а 38% пацієнтів потребували корекції дози для досягнення цільового рівня. Частка пацієнтів, у яких концентрація сечової кислоти в сироватці крові становила менше 6.0 мг/дл (357 мкмоль/л) була більше 80%.
Пацієнти з порушенням функції нирок
У дослідженні APEX фебуксостат застосовувався у 40 пацієнтів з порушенням функції нирок (з вмістом креатиніну >1.5 мг/дл і ≤2.0 мг/дл). У групі фебуксостата цільовий рівень був досягнутий у 44% пацієнтів, які отримували фебуксостат в дозі 80 мг 1 раз/добу, у 45%, які отримували 120 мг 1 раз/добу, і у 60%, які отримували 240 мг 1 раз/добу, пацієнтів у порівнянні з 0% у групі алопуринолу (100 мг 1 раз/добу) і групі плацебо. Клінічно значущих відмінностей у ступені зниження концентрації сечової кислоти в сироватці крові в порівнянні зі здоровими добровольцями не відзначено (зниження концентрації сечової кислоти в групі пацієнтів з нормальною функцією нирок становило 58%, у групі з нирковою недостатністю важкого ступеня тяжкості - 55%).
Пацієнти з концентрацією сечової кислоти в сироватці крові більше 10 мг/дл
Вихідна концентрація сечової кислоти в сироватці крові більше 10 мг/дл відзначалася приблизно у 40% пацієнтів, включених в дослідження APEX і FACT, в загальному. Серед цих пацієнтів первинна кінцева точка (концентрація сечової кислоти менше 6 мг/дл в останні 3 візити) була досягнута у 41% пацієнтів, які приймали фебуксостат в дозі 80 мг 1 раз/добу, у 48% пацієнтів, які приймали фебуксостат в дозі 120 мг 1 раз/добу, і у 66% пацієнтів, які приймали фебуксостат в дозі 240 мг 1 раз/добу в порівнянні з 9% у групі пацієнтів, які приймали алопуринол в дозах, що становлять 300 мг або 100 мг 1 раз/добу і 0% у групі плацебо.
За даними дослідження CONFIRMS, частка пацієнтів з вихідною концентрацією сечової кислоти більше 10 мг/дл, які досягли первинної кінцевої точки ефективності (концентрація сечової кислоти менше 6.0 мг/дл на останньому візиті) становила 27% для пацієнтів, які отримували фебуксостат 40 мг 1 раз/добу; 49% для пацієнтів, які отримували фебуксостат 80 мг 1 раз/добу; і 31% пацієнтів, які отримували 300 мг або 200 мг алопуринолу 1 раз/добу.
Пацієнти, які потребували лікування гострого нападу подагри
Дослідження APEX: протягом 8-тижневого профілактичного періоду в групі пацієнтів, які приймали фебуксостат в дозі 120 мг/добу, в лікуванні гострого нападу подагри потребувала більша частка пацієнтів (36%), ніж у групах, які приймали фебуксостат в дозі 80 мг (28%), алопуринол в дозі 300 мг (23%) і в групі плацебо (20%). Протягом профілактичного періоду частота розвитку гострих нападів подагри зростала, в подальшому знижуючись з часом. Від 46% до 55% пацієнтів отримували лікування з приводу гострого нападу подагри з 8-го по 28-й тиждень. Гострі напади подагри протягом останніх 4 тижнів дослідження (тижні 24-28) спостерігалися у 15% пацієнтів у групі фебуксостата (80 мг, 120 мг), у 14% пацієнтів у групі алопуринолу (300 мг), і у 20% пацієнтів у групі плацебо.
Дослідження FACT: протягом 8-тижневого профілактичного періоду в групі пацієнтів, які приймали фебуксостат в дозі 120 мг/добу, в лікуванні гострого нападу подагри потребувала більша частка пацієнтів (36%), ніж у групах, які приймали фебуксостат в дозі 80 мг/добу (22%), алопуринол в дозі 300 мг/добу (21%). Після 8-тижневого профілактичного періоду частота розвитку гострого нападу подагри зростала і потім поступово зменшувалася з часом (64% і 70% пацієнтів отримували лікування з приводу загострення подагри з 8-го по 52-й тиждень). Гострі напади подагри протягом останніх 4 тижнів дослідження (тижні 49-52) спостерігалися у 6-8% пацієнтів у групі фебуксостата (80 мг, 120 мг), і у 11% пацієнтів у групі алопуринолу (300 мг).
Частка пацієнтів, які потребували лікування гострого нападу подагри (дослідження APEX і FACT), була чисельно нижчою в групах, де протягом останніх 32 тижнів (періоди з 20-24 тиждень і з 49-52 тиждень) було досягнуто середнє значення концентрації сечової кислоти в сироватці крові менше 6.0 мг/дл, менше 5.0 мг/дл або менше 4.0 мг/дл, в порівнянні з групою, де середня концентрація сечової кислоти в сироватці крові була більше 6.0 мг/дл.
У ході дослідження CONFIRMS частка пацієнтів, які потребували лікування гострого нападу подагри (з 1 дня по 6-й місяць), становила 31% і 25% у групі фебуксостата 80 мг і групі алопуринолу, відповідно. У групах фебуксостата 80 мг і фебуксостата 40 мг відмінностей між частками пацієнтів, які потребували лікування гострого нападу подагри, не спостерігалося.
Синдром розпаду пухлини
Ефективність і безпека застосування фебуксостата в дозі 120 мг для профілактики та лікування синдрому розпаду пухлини були вивчені в дослідженні FLORENCE. Фебуксостат продемонстрував більш потужне і швидке зниження концентрації сечової кислоти в сироватці крові в порівнянні з алопуринолом.
У дослідження були включені 346 пацієнтів з гемобластозами, яким проводилася цитостатична терапія, і які мали ризик розвитку синдрому розпаду пухлини від помірного до високого. Пацієнти приймали фебуксостат в дозі 120 мг 1 раз/добу або алопуринол 200-600 мг/добу. Первинними кінцевими точками були: AUC сечової кислоти в сироватці крові і зміна вмісту креатиніну в сироватці крові протягом 8 днів. Середнє значення AUC сечової кислоти було статистично значимо менше в групі фебуксостата. Середня концентрація сечової кислоти в сироватці крові через 24 години після початку застосування фебуксостата і при всіх наступних вимірах була достовірно нижчою, ніж у групі алопуринолу. Статистично значущих відмінностей впливу фебуксостата і алопуринолу на вміст креатиніну в плазмі крові не відзначено.
При оцінці вторинних кінцевих точок частота розвитку синдрому розпаду пухлини при застосуванні фебуксостата і алопуринолу статистично не відрізнялася ні за критеріями лабораторної діагностики, ні за клінічними критеріями.
Частота розвитку ефектів, пов'язаних із застосуванням препаратів, і частота виникнення побічних реакцій становили 67.6% проти 64.7% і 6.4% проти 6.4% у групі фебуксостата і групі алопуринолу відповідно.
У дослідженні FLORENCE у пацієнтів, у яких планувалося застосування алопуринолу, фебуксостат продемонстрував більш виражений контроль над концентрацією сечової кислоти в сироватці крові в порівнянні з алопуринолом.
Даних, що дозволяють порівняти фебуксостат з расбуріказою, на даний момент немає.
Ефективність і безпека фебуксостата у пацієнтів з гострим синдромом розпаду пухлини важкого ступеня тяжкості (наприклад, у пацієнтів, у яких інші схеми лікування, спрямовані на зниження концентрації сечової кислоти виявилися неефективними) не вивчалися.
Доклінічні дані по безпеці
У доклінічних даних, отриманих за результатами стандартних досліджень фармакологічної безпеки, токсичності при багаторазовому введенні, генотоксичності, канцерогенного потенціалу і репродуктивної та онтогенетичної токсичності, особливої шкоди для людини не виявлено.
Сечова кислота є кінцевим продуктом пуринового обміну в організмі людини, що утворюється в результаті каскаду реакцій гіпоксантин-ксантин-сечова кислота. Фебуксостат є похідним 2-арилтіазолу і являє собою сильний селективний непуриновий інгібітор ксантиноксидази (константа інгібування in vitro становить менше 1 нМ). Фермент ксантиноксидаза каталізує дві стадії пуринового обміну: окислення гіпоксантина до ксантина, а потім окислення ксантина до сечової кислоти.
В результаті селективного інгібування фебуксостатом ксантиноксидази (окисленої та відновленої форм) відбувається зниження концентрації сечової кислоти в сироватці крові.
У терапевтичних концентраціях фебуксостат не інгібує інші ферменти, що беруть участь у метаболізмі пуринів або піримідинів, такі як гуаниндезаміназа, гіпоксантин-гуанінфосфорибозилтрансфераза, оротат-фосфорибозилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза або пуриннуклеозидфосфорилаза.
Клінічна ефективність та безпека
Ефективність застосування фебуксостата була підтверджена в 3 базових клінічних дослідженнях III фази за участю 4101 пацієнта з гіперурикемією та подагрою (APEX, FACT і CONFIRMS).
У кожному з цих досліджень III фази застосування фебуксостата призводило до більш ефективного зниження концентрації сечової кислоти та підтримання її рівня в сироватці крові порівняно з алопуринолом. Первинною кінцевою точкою в дослідженнях APEX і FACT була частка пацієнтів, у яких протягом останніх 3 місяців концентрація сечової кислоти в сироватці крові не перевищувала 6.0 мг/дл (357 мкмоль/л). У додатковому дослідженні CONFIRMS первинною кінцевою точкою була частка пацієнтів, у яких концентрація сечової кислоти в сироватці крові була менше 6.0 мг/дл на останньому візиті. У дослідження APEX (вивчення ефективності фебуксостата в порівнянні з плацебо та алопуринолом) було включено 1072 пацієнта. Фебуксостат застосовувався в дозах 80 мг, 120 мг або 240 мг 1 раз/добу; алопуринол - в дозах 100 мг або 300 мг 1 раз/добу. Застосування фебуксостата в дозі 240 мг (в 2 рази перевищуючій рекомендовану максимальну) вивчалося з метою оцінки профілю безпеки фебуксостата. При застосуванні фебуксостата в дозах 80 мг і 120 мг частка пацієнтів, у яких протягом останніх 3 місяців концентрація сечової кислоти в сироватці крові не перевищувала 6.0 мг/дл (357 мкмоль/л), становила 48% і 65% відповідно, при застосуванні алопуринолу - 22%.
У дослідження FACT (вивчення фебуксостата в порівнянні з алопуринолом) було включено 760 пацієнтів. При застосуванні фебуксостата в дозах, що становлять 80 мг і 120 мг 1 раз/добу, або алопуринолу - 300 мг/добу, частка пацієнтів, у яких протягом останніх 3 місяців концентрація сечової кислоти в сироватці крові не перевищувала 6.0 мг/дл (357 мкмоль/л), становила 53%, 62% і 21% відповідно. Застосування фебуксостата призводило до швидкого зниження концентрації сечової кислоти в плазмі крові; цей ефект зберігався протягом тривалого часу. Зниження концентрації сечової кислоти в сироватці крові менше 6.0 мг/дл (357 мкмоль/л) відзначалося вже на 2-му тижні застосування.
У дослідження CONFIRMS (вивчення безпеки та ефективності фебуксостата в дозах 40 мг або 80 мг 1 раз/добу в порівнянні з алопуринолом в дозах 300 мг або 200 мг 1 раз/добу у пацієнтів з подагрою та гіперурикемією) було включено 2269 пацієнтів. Як мінімум 65% пацієнтів у цьому дослідженні мали порушення функції нирок від легкого до помірного (КК 30-89 мл/хв). При застосуванні фебуксостата в дозі 40 мг або 80 мг частка пацієнтів, у яких концентрація сечової кислоти в плазмі крові була менше 6.0 мг/дл на останньому візиті, становила 45% і 67% відповідно, при застосуванні алопуринолу в дозах 300 мг або 200 мг 1 раз/добу - 42%.
Розширені довгострокові відкриті дослідження
У трирічне дослідження EXCEL було включено 1086 пацієнтів, які завершили дослідження APEX або FACT, які приймали фебуксостат в дозі 80 мг або 120 мг 1 раз/добу, або алопуринол 100 мг або 300 мг 1 раз/добу. Цільовий рівень концентрації сечової кислоти в сироватці крові, досягнутий при попередньому застосуванні фебуксостата, підтримувався без змін протягом дослідження, з часом не змінився (у 91% і 93% пацієнтів, які спочатку приймали фебуксостат в дозах 80 мг і 120 мг відповідно). Менше 4% пацієнтів потребували лікування гострого нападу подагри (тобто, більше ніж у 96% пацієнтів необхідність у лікуванні нападів подагри була відсутня) на 16-24 місяці та 30-36 місяці. У 46% і 38% пацієнтів, які постійно приймали фебуксостат в дозах 80 мг або 120 мг 1 раз/добу, відповідно, до останнього візиту було відзначено повне зникнення тофусів.
У п'ятирічне дослідження FOCUS було включено 116 пацієнтів, які отримували спочатку фебуксостат в дозі 80 мг 1 раз/добу протягом 4 тижнів. У 62% пацієнтів для підтримання цільового рівня концентрації сечової кислоти в сироватці крові менше 6.0 мг/дл корекції дози не вимагалося, а 38% пацієнтів потребували корекції дози для досягнення цільового рівня. Частка пацієнтів, у яких концентрація сечової кислоти в сироватці крові становила менше 6.0 мг/дл (357 мкмоль/л) була більше 80%.
Пацієнти з порушенням функції нирок
У дослідженні APEX фебуксостат застосовувався у 40 пацієнтів з порушенням функції нирок (з вмістом креатиніну >1.5 мг/дл і ≤2.0 мг/дл). У групі фебуксостата цільовий рівень був досягнутий у 44% пацієнтів, які отримували фебуксостат в дозі 80 мг 1 раз/добу, у 45%, які отримували 120 мг 1 раз/добу, і у 60%, які отримували 240 мг 1 раз/добу, пацієнтів у порівнянні з 0% у групі алопуринолу (100 мг 1 раз/добу) і групі плацебо. Клінічно значущих відмінностей у ступені зниження концентрації сечової кислоти в сироватці крові в порівнянні зі здоровими добровольцями не відзначено (зниження концентрації сечової кислоти в групі пацієнтів з нормальною функцією нирок становило 58%, у групі з нирковою недостатністю важкого ступеня тяжкості - 55%).
Пацієнти з концентрацією сечової кислоти в сироватці крові більше 10 мг/дл
Вихідна концентрація сечової кислоти в сироватці крові більше 10 мг/дл відзначалася приблизно у 40% пацієнтів, включених в дослідження APEX і FACT, в загальному. Серед цих пацієнтів первинна кінцева точка (концентрація сечової кислоти менше 6 мг/дл в останні 3 візити) була досягнута у 41% пацієнтів, які приймали фебуксостат в дозі 80 мг 1 раз/добу, у 48% пацієнтів, які приймали фебуксостат в дозі 120 мг 1 раз/добу, і у 66% пацієнтів, які приймали фебуксостат в дозі 240 мг 1 раз/добу в порівнянні з 9% у групі пацієнтів, які приймали алопуринол в дозах, що становлять 300 мг або 100 мг 1 раз/добу і 0% у групі плацебо.
За даними дослідження CONFIRMS, частка пацієнтів з вихідною концентрацією сечової кислоти більше 10 мг/дл, які досягли первинної кінцевої точки ефективності (концентрація сечової кислоти менше 6.0 мг/дл на останньому візиті) становила 27% для пацієнтів, які отримували фебуксостат 40 мг 1 раз/добу; 49% для пацієнтів, які отримували фебуксостат 80 мг 1 раз/добу; і 31% пацієнтів, які отримували 300 мг або 200 мг алопуринолу 1 раз/добу.
Пацієнти, які потребували лікування гострого нападу подагри
Дослідження APEX: протягом 8-тижневого профілактичного періоду в групі пацієнтів, які приймали фебуксостат в дозі 120 мг/добу, в лікуванні гострого нападу подагри потребувала більша частка пацієнтів (36%), ніж у групах, які приймали фебуксостат в дозі 80 мг (28%), алопуринол в дозі 300 мг (23%) і в групі плацебо (20%). Протягом профілактичного періоду частота розвитку гострих нападів подагри зростала, в подальшому знижуючись з часом. Від 46% до 55% пацієнтів отримували лікування з приводу гострого нападу подагри з 8-го по 28-й тиждень. Гострі напади подагри протягом останніх 4 тижнів дослідження (тижні 24-28) спостерігалися у 15% пацієнтів у групі фебуксостата (80 мг, 120 мг), у 14% пацієнтів у групі алопуринолу (300 мг), і у 20% пацієнтів у групі плацебо.
Дослідження FACT: протягом 8-тижневого профілактичного періоду в групі пацієнтів, які приймали фебуксостат в дозі 120 мг/добу, в лікуванні гострого нападу подагри потребувала більша частка пацієнтів (36%), ніж у групах, які приймали фебуксостат в дозі 80 мг/добу (22%), алопуринол в дозі 300 мг/добу (21%). Після 8-тижневого профілактичного періоду частота розвитку гострого нападу подагри зростала і потім поступово зменшувалася з часом (64% і 70% пацієнтів отримували лікування з приводу загострення подагри з 8-го по 52-й тиждень). Гострі напади подагри протягом останніх 4 тижнів дослідження (тижні 49-52) спостерігалися у 6-8% пацієнтів у групі фебуксостата (80 мг, 120 мг), і у 11% пацієнтів у групі алопуринолу (300 мг).
Частка пацієнтів, які потребували лікування гострого нападу подагри (дослідження APEX і FACT), була чисельно нижчою в групах, де протягом останніх 32 тижнів (періоди з 20-24 тиждень і з 49-52 тиждень) було досягнуто середнє значення концентрації сечової кислоти в сироватці крові менше 6.0 мг/дл, менше 5.0 мг/дл або менше 4.0 мг/дл, в порівнянні з групою, де середня концентрація сечової кислоти в сироватці крові була більше 6.0 мг/дл.
У ході дослідження CONFIRMS частка пацієнтів, які потребували лікування гострого нападу подагри (з 1 дня по 6-й місяць), становила 31% і 25% у групі фебуксостата 80 мг і групі алопуринолу, відповідно. У групах фебуксостата 80 мг і фебуксостата 40 мг відмінностей між частками пацієнтів, які потребували лікування гострого нападу подагри, не спостерігалося.
Синдром розпаду пухлини
Ефективність і безпека застосування фебуксостата в дозі 120 мг для профілактики та лікування синдрому розпаду пухлини були вивчені в дослідженні FLORENCE. Фебуксостат продемонстрував більш потужне і швидке зниження концентрації сечової кислоти в сироватці крові в порівнянні з алопуринолом.
У дослідження були включені 346 пацієнтів з гемобластозами, яким проводилася цитостатична терапія, і які мали ризик розвитку синдрому розпаду пухлини від помірного до високого. Пацієнти приймали фебуксостат в дозі 120 мг 1 раз/добу або алопуринол 200-600 мг/добу. Первинними кінцевими точками були: AUC сечової кислоти в сироватці крові і зміна вмісту креатиніну в сироватці крові протягом 8 днів. Середнє значення AUC сечової кислоти було статистично значимо менше в групі фебуксостата. Середня концентрація сечової кислоти в сироватці крові через 24 години після початку застосування фебуксостата і при всіх наступних вимірах була достовірно нижчою, ніж у групі алопуринолу. Статистично значущих відмінностей впливу фебуксостата і алопуринолу на вміст креатиніну в плазмі крові не відзначено.
При оцінці вторинних кінцевих точок частота розвитку синдрому розпаду пухлини при застосуванні фебуксостата і алопуринолу статистично не відрізнялася ні за критеріями лабораторної діагностики, ні за клінічними критеріями.
Частота розвитку ефектів, пов'язаних із застосуванням препаратів, і частота виникнення побічних реакцій становили 67.6% проти 64.7% і 6.4% проти 6.4% у групі фебуксостата і групі алопуринолу відповідно.
У дослідженні FLORENCE у пацієнтів, у яких планувалося застосування алопуринолу, фебуксостат продемонстрував більш виражений контроль над концентрацією сечової кислоти в сироватці крові в порівнянні з алопуринолом.
Даних, що дозволяють порівняти фебуксостат з расбуріказою, на даний момент немає.
Ефективність і безпека фебуксостата у пацієнтів з гострим синдромом розпаду пухлини важкого ступеня тяжкості (наприклад, у пацієнтів, у яких інші схеми лікування, спрямовані на зниження концентрації сечової кислоти виявилися неефективними) не вивчалися.
Доклінічні дані по безпеці
У доклінічних даних, отриманих за результатами стандартних досліджень фармакологічної безпеки, токсичності при багаторазовому введенні, генотоксичності, канцерогенного потенціалу і репродуктивної та онтогенетичної токсичності, особливої шкоди для людини не виявлено.
Фармакокінетика
У популяційний аналіз фармакокінетики і фармакодинаміки включені дані, отримані в дослідженні за участю 211 пацієнтів з гіперурикемією і подагрою і які отримували фебуксостат в дозі 40-240 мг 1 раз/добу. Отримані фармакокінетичні параметри фебуксостата були співставні з такими у здорових добровольців, що дозволяє вважати дані досліджень фармакокінетики і фармакодинаміки за участю здорових добровольців репрезентативними щодо популяції пацієнтів з подагрою.
Всмоктування
Після прийому всередину фебуксостат швидко і майже повністю (не менше 84% від прийнятої дози) всмоктується з ШКТ. При багаторазовому прийомі фебуксостата в дозі 80 мг або одноразовому в дозі 120 мг одночасно з прийомом жирної їжі Cmax фебуксостата в плазмі крові знижувалася відповідно на 49% і 38%, a AUC - на 18% і 16%. Однак це не вплинуло на клінічну ефективність зниження концентрації сечової кислоти в сироватці крові (при багаторазовому прийомі фебуксостата в дозі 80 мг), у зв'язку з цим фебуксостат можна приймати незалежно від прийому їжі.
Cmax досягається через 1.0-1.5 год після одноразового або багаторазового прийому всередину і становить 2.8-3.2 мкг/мл при прийомі дози 80 мг і 5.0-5.3 мкг/мл при прийомі дози 120 мг. Абсолютна біодоступність фебуксостата у формі таблеток не вивчалася.
При багаторазовому прийомі всередину фебуксостата в дозах 10-240 мг 1 раз/добу кумуляції не відзначалося.
Розподіл
Уявний Vd в рівноважному стані варіює від 29 л до 75 л після прийому всередину 10-300 мг фебуксостата. Ступінь зв'язування з білками плазми (головним чином, з альбуміном) досягає 99.2%, і не змінюється при збільшенні дози з 80 мг до 120 мг. Для активних метаболітів ступінь зв'язування з білками плазми варіює від 82% до 91%.
Метаболізм
Фебуксостат метаболізується шляхом кон'югації за участю уридиндифосфатглюкуронилтрансферази (УДФ-ГТ) і окислення за участю ферментів системи цитохрому Р450 (CYP). Було виділено 4 фармакологічно активних гідроксильних метаболіти, з яких 3 виявляються в плазмі крові людини. У дослідженнях in vitro на мікросомах печінки людини показано, що окислені метаболіти утворюються переважно під впливом ізоферментів CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 або CYP2C9, тоді як фебуксостата глюкуронід утворюється головним чином під впливом ізоферментів УГТ1А1, УГТ1А8 і УГТ1А9.
Виведення
Фебуксостат і його метаболіти виводяться з організму через кишечник і нирки. Після прийому всередину фебуксостата, міченого радіоізотопом 14С в дозі 80 мг, приблизно 49% виділяється нирками: в незміненому вигляді - близько 3%, у вигляді ацилглюкуроніда - 30%, у вигляді окислених метаболітів і їх кон'югатів - 13%, у вигляді інших метаболітів - 3%.
Приблизно 45% фебуксостата виводиться через кишечник: у вигляді незміненого фебуксостата - 12%, ацилглюкуроніда - 1%, окислених метаболітів і їх кон'югатів - 25%, інших метаболітів - 7%. Уявний Т1/2 фебуксостата становить 5-8 годин.
Лінійність (нелінійність)
У здорових добровольців при одноразовому або багаторазовому прийомі всередину фебуксостата Cmax і AUC зростають лінійно з збільшенням дози в діапазоні від 10 мг до 120 мг, а в діапазоні доз від 120 мг до 300 мг відзначається збільшення AUC в більшій мірі, ніж пропорційно дозі.
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти з порушенням функції нирок. При багаторазовому прийомі всередину фебуксостата в дозі 80 мг у пацієнтів з нирковою недостатністю легкого, середнього або важкого ступеня тяжкості Cmax в порівнянні зі здоровими добровольцями не змінювалася. У пацієнтів з нирковою недостатністю важкого ступеня тяжкості середня сумарна AUC фебуксостата збільшувалася приблизно в 1.8 рази (13.2 мкг×год/мл) в порівнянні зі здоровими добровольцями (7.5 мкг×год/мл); Cmax і AUC фармакологічно активних метаболітів фебуксостата зростали в 2 і 4 рази відповідно. Таким чином, у пацієнтів з нирковою недостатністю легкого або середнього ступеня тяжкості корекції дози препарату не потрібно.
Пацієнти з порушенням функції печінки. При багаторазовому прийомі всередину фебуксостата в дозі 80 мг не відзначалося суттєвих змін показників Cmax і AUC фебуксостата і його метаболітів у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого (клас А за шкалою Чайлд-П'ю (5-6 балів)) і середнього (клас В за шкалою Чайлд-П'ю (7-9 балів)) ступеня тяжкості в порівнянні зі здоровими добровольцями. Досліджень фармакокінетики фебуксостата у пацієнтів з печінковою недостатністю важкого ступеня тяжкості (клас С за шкалою Чайлд-П'ю (10-15 балів)) не проводилося.
Пацієнти похилого віку. При багаторазовому прийомі фебуксостата всередину не було відзначено значущих змін AUC фебуксостата і його метаболітів у пацієнтів похилого віку в порівнянні з молодими здоровими добровольцями.
Стать. При багаторазовому прийомі фебуксостата всередину Cmax і AUC фебуксостата у жінок були, відповідно, на 24% і 12% вище, ніж у чоловіків. Однак показники Cmax і AUC, скориговані за масою тіла пацієнта, були схожими для обох груп. Таким чином, корекції дози препарату в залежності від статі пацієнта не потрібно.
Доклінічні дані по безпеці
У доклінічних даних, отриманих за результатами стандартних досліджень фармакологічної безпеки, токсичності при багаторазовому введенні, генотоксичності, канцерогенного потенціалу, репродуктивної та онтогенетичної токсичності, особливої шкоди для людини не виявлено.
Всмоктування
Після прийому всередину фебуксостат швидко і майже повністю (не менше 84% від прийнятої дози) всмоктується з ШКТ. При багаторазовому прийомі фебуксостата в дозі 80 мг або одноразовому в дозі 120 мг одночасно з прийомом жирної їжі Cmax фебуксостата в плазмі крові знижувалася відповідно на 49% і 38%, a AUC - на 18% і 16%. Однак це не вплинуло на клінічну ефективність зниження концентрації сечової кислоти в сироватці крові (при багаторазовому прийомі фебуксостата в дозі 80 мг), у зв'язку з цим фебуксостат можна приймати незалежно від прийому їжі.
Cmax досягається через 1.0-1.5 год після одноразового або багаторазового прийому всередину і становить 2.8-3.2 мкг/мл при прийомі дози 80 мг і 5.0-5.3 мкг/мл при прийомі дози 120 мг. Абсолютна біодоступність фебуксостата у формі таблеток не вивчалася.
При багаторазовому прийомі всередину фебуксостата в дозах 10-240 мг 1 раз/добу кумуляції не відзначалося.
Розподіл
Уявний Vd в рівноважному стані варіює від 29 л до 75 л після прийому всередину 10-300 мг фебуксостата. Ступінь зв'язування з білками плазми (головним чином, з альбуміном) досягає 99.2%, і не змінюється при збільшенні дози з 80 мг до 120 мг. Для активних метаболітів ступінь зв'язування з білками плазми варіює від 82% до 91%.
Метаболізм
Фебуксостат метаболізується шляхом кон'югації за участю уридиндифосфатглюкуронилтрансферази (УДФ-ГТ) і окислення за участю ферментів системи цитохрому Р450 (CYP). Було виділено 4 фармакологічно активних гідроксильних метаболіти, з яких 3 виявляються в плазмі крові людини. У дослідженнях in vitro на мікросомах печінки людини показано, що окислені метаболіти утворюються переважно під впливом ізоферментів CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 або CYP2C9, тоді як фебуксостата глюкуронід утворюється головним чином під впливом ізоферментів УГТ1А1, УГТ1А8 і УГТ1А9.
Виведення
Фебуксостат і його метаболіти виводяться з організму через кишечник і нирки. Після прийому всередину фебуксостата, міченого радіоізотопом 14С в дозі 80 мг, приблизно 49% виділяється нирками: в незміненому вигляді - близько 3%, у вигляді ацилглюкуроніда - 30%, у вигляді окислених метаболітів і їх кон'югатів - 13%, у вигляді інших метаболітів - 3%.
Приблизно 45% фебуксостата виводиться через кишечник: у вигляді незміненого фебуксостата - 12%, ацилглюкуроніда - 1%, окислених метаболітів і їх кон'югатів - 25%, інших метаболітів - 7%. Уявний Т1/2 фебуксостата становить 5-8 годин.
Лінійність (нелінійність)
У здорових добровольців при одноразовому або багаторазовому прийомі всередину фебуксостата Cmax і AUC зростають лінійно з збільшенням дози в діапазоні від 10 мг до 120 мг, а в діапазоні доз від 120 мг до 300 мг відзначається збільшення AUC в більшій мірі, ніж пропорційно дозі.
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти з порушенням функції нирок. При багаторазовому прийомі всередину фебуксостата в дозі 80 мг у пацієнтів з нирковою недостатністю легкого, середнього або важкого ступеня тяжкості Cmax в порівнянні зі здоровими добровольцями не змінювалася. У пацієнтів з нирковою недостатністю важкого ступеня тяжкості середня сумарна AUC фебуксостата збільшувалася приблизно в 1.8 рази (13.2 мкг×год/мл) в порівнянні зі здоровими добровольцями (7.5 мкг×год/мл); Cmax і AUC фармакологічно активних метаболітів фебуксостата зростали в 2 і 4 рази відповідно. Таким чином, у пацієнтів з нирковою недостатністю легкого або середнього ступеня тяжкості корекції дози препарату не потрібно.
Пацієнти з порушенням функції печінки. При багаторазовому прийомі всередину фебуксостата в дозі 80 мг не відзначалося суттєвих змін показників Cmax і AUC фебуксостата і його метаболітів у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого (клас А за шкалою Чайлд-П'ю (5-6 балів)) і середнього (клас В за шкалою Чайлд-П'ю (7-9 балів)) ступеня тяжкості в порівнянні зі здоровими добровольцями. Досліджень фармакокінетики фебуксостата у пацієнтів з печінковою недостатністю важкого ступеня тяжкості (клас С за шкалою Чайлд-П'ю (10-15 балів)) не проводилося.
Пацієнти похилого віку. При багаторазовому прийомі фебуксостата всередину не було відзначено значущих змін AUC фебуксостата і його метаболітів у пацієнтів похилого віку в порівнянні з молодими здоровими добровольцями.
Стать. При багаторазовому прийомі фебуксостата всередину Cmax і AUC фебуксостата у жінок були, відповідно, на 24% і 12% вище, ніж у чоловіків. Однак показники Cmax і AUC, скориговані за масою тіла пацієнта, були схожими для обох груп. Таким чином, корекції дози препарату в залежності від статі пацієнта не потрібно.
Доклінічні дані по безпеці
У доклінічних даних, отриманих за результатами стандартних досліджень фармакологічної безпеки, токсичності при багаторазовому введенні, генотоксичності, канцерогенного потенціалу, репродуктивної та онтогенетичної токсичності, особливої шкоди для людини не виявлено.
Спосіб застосування
Для дорослих:
Рекомендована початкова доза становить 80 мг фебуксостата 1 раз/добу. У разі якщо концентрація сечової кислоти в сироватці крові перевищує 6 мг/дл (357 мкмоль/л) через 2-4 тижні, доза препарату може бути збільшена до 120 мг 1 раз/добу. Зниження концентрації сечової кислоти в сироватці крові на тлі застосування препарату Подагрель відбувається досить швидко, у зв'язку з чим контроль концентрації сечової кислоти можна проводити через 2 тижні від початку прийому препарату. Метою лікування є зниження і підтримання концентрації сечової кислоти в сироватці крові менше 6 мг/дл (357 мкмоль/л).
Профілактика розвитку гострих нападів подагри рекомендується протягом не менше 6 місяців.
У пацієнтів похилого віку корекції дози препарату не потрібно.
У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого і середнього ступеня тяжкості корекції дози не потрібно.
У пацієнтів з нирковою недостатністю важкого ступеня (КК
Профілактика розвитку гострих нападів подагри рекомендується протягом не менше 6 місяців.
У пацієнтів похилого віку корекції дози препарату не потрібно.
У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого і середнього ступеня тяжкості корекції дози не потрібно.
У пацієнтів з нирковою недостатністю важкого ступеня (КК
Для дітей:
Безпека і ефективність фебуксостата у дітей і підлітків у віці молодше 18 років не була встановлена.
Показання
Подагрель показаний для застосування у дорослих для:
- лікування хронічної гіперурикемії при станах, що супроводжуються відкладенням кристалів уратів (при наявності тофусів і/або подагричного артриту, в т.ч. в анамнезі);
- профілактики і лікування хронічної гіперурикемії у дорослих пацієнтів при проведенні цитостатичної терапії гемобластозів з ризиком розвитку синдрому розпаду пухлини від помірного до високого (тільки для дозування 120 мг).
Протипоказання
- гіперчутливість до фебуксостата і/або будь-якої з допоміжних речовин, що входять до складу препарату;
- дитячий вік до 18 років (у зв'язку з відсутністю даних про ефективність і безпеку застосування у даної групи пацієнтів);
- вагітність;
- період грудного вигодовування;
- спадкова непереносимість галактози, дефіцит лактази і синдром мальабсорбції глюкози і галактози.
З обережністю:
- ниркова недостатність важкого ступеня тяжкості (КК
Особливі вказівки
Гострий напад подагри (загострення подагри)
Застосування препарату Подагрель слід починати тільки після купірування гострого нападу подагри. Початок застосування препарату Подагрель може спровокувати розвиток гострого нападу подагри за рахунок вивільнення уратів з тканинних депо і подальшого підвищення концентрації сечової кислоти в сироватці крові. Для профілактики нападів подагри рекомендується одночасне застосування НПЗП або колхіцину протягом не менше 6 місяців.
При розвитку нападу подагри під час застосування препарату Подагрель терапію препаратом слід продовжити і одночасно проводити відповідне лікування гострого нападу подагри. При тривалому застосуванні препарату Подагрель частота виникнення і тяжкість нападів подагри зменшуються.
Відкладення ксантинів
У рідкісних випадках у пацієнтів з прискореним утворенням уратів (наприклад, на тлі злоякісних новоутворень або при синдромі Леша-Ніхена) можливе значне підвищення абсолютної концентрації ксантинів в сечі, що може супроводжуватися їх відкладенням в сечових шляхах. У зв'язку з обмеженими даними застосування препарату Подагрель у пацієнтів з синдромом Леша-Ніхена не рекомендується.
Меркаптопурин/азатіоприн
Одночасне застосування з меркаптопурином, азатіоприном не рекомендується.
У разі необхідності одночасного застосування для зниження токсичної дії на систему кровотворення рекомендується зменшення дози меркаптопурину/азатіоприну і ретельне медичне спостереження.
Теофілін
При одночасному застосуванні у здорових добровольців фебуксостата в дозі 80 мг 1 раз/добу і разової дози теофіліну 400 мг не відзначалося змін фармакокінетичних показників. Таким чином, одночасне застосування фебуксостата в дозі 80 мг і теофіліну не несе ризику збільшення концентрації теофіліну в плазмі крові. Вивчення одночасного застосування фебуксостата в дозі 120 мг і теофіліну не проводилося.
Пацієнти, які перенесли трансплантацію органів
Застосування препарату Подагрель у пацієнтів, які перенесли трансплантацію органів, не рекомендується у зв'язку з відсутністю досвіду застосування.
Алергічні реакції і реакції гіперчутливості
У період постреєстраційного застосування мали місце рідкісні повідомлення про виникнення важких алергічних реакцій (реакцій гіперчутливості), включаючи загрозливий для життя синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, анафілактичні реакції і шок.
У більшості випадків ці реакції розвивалися протягом першого місяця застосування препарату Подагрель. У частини пацієнтів була ниркова недостатність і/або реакції гіперчутливості до алопуринолу в анамнезі.
У окремих випадках важкі реакції гіперчутливості, в т.ч. синдром лікарської реакції з еозинофілією і системними симптомами (DRESS), супроводжувалися лихоманкою, зміною показників крові, порушенням функції печінки або нирок.
Пацієнти повинні бути проінформовані про можливі ознаки і симптоми алергічних реакцій (реакцій гіперчутливості), і повинні знаходитися під ретельним спостереженням на предмет розвитку симптомів алергічних реакцій/реакцій гіперчутливості.
У разі виникнення важких алергічних реакцій/реакцій гіперчутливості, включаючи синдром Стівенса-Джонсона, необхідно негайно припинити застосування препарату Подагрель (більш раннє скасування асоційоване з кращим прогнозом). Якщо у пацієнта раніше відзначалися важкі алергічні реакції або реакції гіперчутливості, включаючи синдром Стівенса-Джонсона, гострі анафілактичні реакції/шок, повторне застосування препарату не рекомендується.
Серцево-судинні захворювання
Застосування препарату Подагрель не рекомендується у пацієнтів з ІХС або застійною серцевою недостатністю. У дослідженнях APEX і FACT (на відміну від дослідження CONFIRMS) (див. розділ "Фармакологічна дія") в загальній групі фебуксостата в порівнянні з групою алопуринолу відзначалося збільшення кількості порушень з боку серцево-судинної системи, визначених відповідно до системи, розробленої групою по спільному аналізу антитромбоцитарної терапії (ГСААТ) і включають в себе смерть від серцево-судинних причин, нелетальний інфаркт міокарда, інсульт без летального результату - 1.3 в порівнянні з 0.3 випадків на 100 пацієнто-років. Згідно з об'єднаними даними клінічних досліджень III фази (дослідження APEX, FACT і CONFIRMS) частота порушень з боку серцево-судинної системи становила 0.7 в порівнянні з частотою 0.6 випадків на 100 пацієнто-років.
У рамках довгострокових широкомасштабних досліджень частота серцево-судинних порушень ГСААТ становила 1.2 і 0.6 випадків на 100 пацієнто-років для фебуксостата і алопуринолу, відповідно. Відмінності не були статистично достовірні, причинно-наслідковий зв'язок між зазначеними порушеннями і прийомом фебуксостата не була встановлена.
В якості факторів ризику розвитку зазначених подій у пацієнтів було встановлено наявність в анамнезі наступних станів: атеросклероз і/або інфаркт міокарда, або застійна серцева недостатність.
Захворювання печінки
Згідно з об'єднаними даними клінічних досліджень III фази при застосуванні фебуксостата у 5% пацієнтів відзначалися порушення функції печінки легкого ступеня тяжкості.
Рекомендується контролювати функцію печінки на початку застосування препарату Подагрель і періодично - при наявності клінічних проявів.
Захворювання щитовидної залози
У розширених довгострокових відкритих дослідженнях при тривалому застосуванні фебуксостата у 5.5% пацієнтів відзначалося підвищення концентрації ТТГ (>5.5 мкМЕ/мл), у зв'язку з чим у пацієнтів з порушенням функції щитовидної залози препарат Подагрель слід застосовувати з обережністю.
Лактоза
Препарат містить лактози моногідрат. Пацієнтам з рідко зустрічається спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази лопарів або глюкозо-галактозною мальабсорбцією не слід приймати препарат Подагрель.
Вплив на здатність до управління транспортними засобами і механізмами
При застосуванні препарату Подагрель можливе виникнення сонливості, запаморочення, парестезії і нечіткості зору, і, як наслідок, зниження реакції і здатності до концентрації уваги, тому під час застосування препарату Подагрель необхідно дотримуватися обережності при управлінні транспортними засобами і заняттями іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій.
Застосування препарату Подагрель слід починати тільки після купірування гострого нападу подагри. Початок застосування препарату Подагрель може спровокувати розвиток гострого нападу подагри за рахунок вивільнення уратів з тканинних депо і подальшого підвищення концентрації сечової кислоти в сироватці крові. Для профілактики нападів подагри рекомендується одночасне застосування НПЗП або колхіцину протягом не менше 6 місяців.
При розвитку нападу подагри під час застосування препарату Подагрель терапію препаратом слід продовжити і одночасно проводити відповідне лікування гострого нападу подагри. При тривалому застосуванні препарату Подагрель частота виникнення і тяжкість нападів подагри зменшуються.
Відкладення ксантинів
У рідкісних випадках у пацієнтів з прискореним утворенням уратів (наприклад, на тлі злоякісних новоутворень або при синдромі Леша-Ніхена) можливе значне підвищення абсолютної концентрації ксантинів в сечі, що може супроводжуватися їх відкладенням в сечових шляхах. У зв'язку з обмеженими даними застосування препарату Подагрель у пацієнтів з синдромом Леша-Ніхена не рекомендується.
Меркаптопурин/азатіоприн
Одночасне застосування з меркаптопурином, азатіоприном не рекомендується.
У разі необхідності одночасного застосування для зниження токсичної дії на систему кровотворення рекомендується зменшення дози меркаптопурину/азатіоприну і ретельне медичне спостереження.
Теофілін
При одночасному застосуванні у здорових добровольців фебуксостата в дозі 80 мг 1 раз/добу і разової дози теофіліну 400 мг не відзначалося змін фармакокінетичних показників. Таким чином, одночасне застосування фебуксостата в дозі 80 мг і теофіліну не несе ризику збільшення концентрації теофіліну в плазмі крові. Вивчення одночасного застосування фебуксостата в дозі 120 мг і теофіліну не проводилося.
Пацієнти, які перенесли трансплантацію органів
Застосування препарату Подагрель у пацієнтів, які перенесли трансплантацію органів, не рекомендується у зв'язку з відсутністю досвіду застосування.
Алергічні реакції і реакції гіперчутливості
У період постреєстраційного застосування мали місце рідкісні повідомлення про виникнення важких алергічних реакцій (реакцій гіперчутливості), включаючи загрозливий для життя синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, анафілактичні реакції і шок.
У більшості випадків ці реакції розвивалися протягом першого місяця застосування препарату Подагрель. У частини пацієнтів була ниркова недостатність і/або реакції гіперчутливості до алопуринолу в анамнезі.
У окремих випадках важкі реакції гіперчутливості, в т.ч. синдром лікарської реакції з еозинофілією і системними симптомами (DRESS), супроводжувалися лихоманкою, зміною показників крові, порушенням функції печінки або нирок.
Пацієнти повинні бути проінформовані про можливі ознаки і симптоми алергічних реакцій (реакцій гіперчутливості), і повинні знаходитися під ретельним спостереженням на предмет розвитку симптомів алергічних реакцій/реакцій гіперчутливості.
У разі виникнення важких алергічних реакцій/реакцій гіперчутливості, включаючи синдром Стівенса-Джонсона, необхідно негайно припинити застосування препарату Подагрель (більш раннє скасування асоційоване з кращим прогнозом). Якщо у пацієнта раніше відзначалися важкі алергічні реакції або реакції гіперчутливості, включаючи синдром Стівенса-Джонсона, гострі анафілактичні реакції/шок, повторне застосування препарату не рекомендується.
Серцево-судинні захворювання
Застосування препарату Подагрель не рекомендується у пацієнтів з ІХС або застійною серцевою недостатністю. У дослідженнях APEX і FACT (на відміну від дослідження CONFIRMS) (див. розділ "Фармакологічна дія") в загальній групі фебуксостата в порівнянні з групою алопуринолу відзначалося збільшення кількості порушень з боку серцево-судинної системи, визначених відповідно до системи, розробленої групою по спільному аналізу антитромбоцитарної терапії (ГСААТ) і включають в себе смерть від серцево-судинних причин, нелетальний інфаркт міокарда, інсульт без летального результату - 1.3 в порівнянні з 0.3 випадків на 100 пацієнто-років. Згідно з об'єднаними даними клінічних досліджень III фази (дослідження APEX, FACT і CONFIRMS) частота порушень з боку серцево-судинної системи становила 0.7 в порівнянні з частотою 0.6 випадків на 100 пацієнто-років.
У рамках довгострокових широкомасштабних досліджень частота серцево-судинних порушень ГСААТ становила 1.2 і 0.6 випадків на 100 пацієнто-років для фебуксостата і алопуринолу, відповідно. Відмінності не були статистично достовірні, причинно-наслідковий зв'язок між зазначеними порушеннями і прийомом фебуксостата не була встановлена.
В якості факторів ризику розвитку зазначених подій у пацієнтів було встановлено наявність в анамнезі наступних станів: атеросклероз і/або інфаркт міокарда, або застійна серцева недостатність.
Захворювання печінки
Згідно з об'єднаними даними клінічних досліджень III фази при застосуванні фебуксостата у 5% пацієнтів відзначалися порушення функції печінки легкого ступеня тяжкості.
Рекомендується контролювати функцію печінки на початку застосування препарату Подагрель і періодично - при наявності клінічних проявів.
Захворювання щитовидної залози
У розширених довгострокових відкритих дослідженнях при тривалому застосуванні фебуксостата у 5.5% пацієнтів відзначалося підвищення концентрації ТТГ (>5.5 мкМЕ/мл), у зв'язку з чим у пацієнтів з порушенням функції щитовидної залози препарат Подагрель слід застосовувати з обережністю.
Лактоза
Препарат містить лактози моногідрат. Пацієнтам з рідко зустрічається спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази лопарів або глюкозо-галактозною мальабсорбцією не слід приймати препарат Подагрель.
Вплив на здатність до управління транспортними засобами і механізмами
При застосуванні препарату Подагрель можливе виникнення сонливості, запаморочення, парестезії і нечіткості зору, і, як наслідок, зниження реакції і здатності до концентрації уваги, тому під час застосування препарату Подагрель необхідно дотримуватися обережності при управлінні транспортними засобами і заняттями іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій.
Побічні ефекти
Подібно до всіх лікарських препаратів препарат Подагрель може викликати небажані реакції, однак вони виникають не у всіх.
Препарат може викликати зазначені нижче небажані реакції:
Часто (можуть виникати не більше ніж у 1 людини з 10)
Нечасто (можуть виникати не більше ніж у 1 людини з 100)
У пацієнтів, які отримували хіміотерапію з приводу гемобластозів (пухлинних захворювань кровотворної і лімфатичної тканини) і мають ризик розвитку синдрому розпаду пухлини від помірного до високого, спостерігалися блокада лівої ніжки пучка Гіса (неповне або повне порушення проходження електричного імпульсу по пучках клітин провідної системи серця), синусова тахікардія (збільшення частоти серцевих скорочень) і геморагії (кровотечі)
Рідко (можуть виникати не більше ніж у 1 людини з 1000)
Препарат може викликати зазначені нижче небажані реакції:
Часто (можуть виникати не більше ніж у 1 людини з 10)
- Напади подагри,
- головний біль,
- діарея, нудота,
- порушення функції печінки,
- висип (включаючи різні види висипу, згадані нижче з більш низькою частотою),
- набряки.
Нечасто (можуть виникати не більше ніж у 1 людини з 100)
- Підвищення концентрації тиреотропного гормону (ТТГ) в плазмі крові;
- цукровий діабет, гіперліпідемія (підвищення вмісту ліпідів у крові людини), зниження апетиту, збільшення маси тіла;
- зниження лібідо, безсоння;
- запаморочення, парестезія (розлад чутливості), геміпарез (зниження м'язової сили однієї половини тіла), сонливість, зміна смакового сприйняття, гіпостезія (зниження чутливості), гіпосмія (ослаблення нюху);
- фібриляція передсердь (різновид аритмії серця), відчуття серцебиття, зміни на ЕКГ;
- підвищення артеріального тиску, «припливи» крові до обличчя, відчуття жару;
- диспное (відчуття нестачі повітря), бронхіт, інфекції верхніх дихальних шляхів, кашель;
- біль у животі, здуття живота, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, блювота, сухість слизової оболонки порожнини рота, диспептичні явища, запор, частий стілець, метеоризм, дискомфорт у животі;
- холелітіаз (утворення каменів у жовчному міхурі);
- дерматит, кропив'янка, шкірний свербіж, зміна кольору шкіри, шкірні ураження, петехії (точкові крововиливи в шкірі і слизових оболонках), макулярна (плямиста) висип, макуло-папульозний висип (плямисто-вузликовий), папульозний висип (вузликовий);
- артралгія (біль у суглобі), артрит, міалгія (біль у м'язах), скелетно-м'язовий біль, м'язова слабкість, спазм м'язів, м'язова напруга, бурсит (запалення суглобової сумки);
- ниркова недостатність, нефролітіаз (утворення каменів у нирках), гематурія (кров у сечі), поллакіурія (часте сечовипускання), протеїнурія (виявлення білка в аналізі сечі);
- еректильна дисфункція;
- підвищена втомлюваність, біль у грудній клітці, відчуття дискомфорту в області грудної клітки;
- підвищення активності амілази в плазмі крові, зниження кількості тромбоцитів, зниження кількості лейкоцитів, зниження кількості лімфоцитів, підвищення вмісту креатину і креатиніну в плазмі крові, зниження гемоглобіну, підвищення концентрації сечовини в плазмі крові, підвищення концентрації тригліцеридів в плазмі крові, підвищення концентрації холестерину в плазмі крові, зниження гематокриту, підвищення активності лактатдегідрогенази в плазмі крові, підвищення вмісту калію в плазмі крові.
У пацієнтів, які отримували хіміотерапію з приводу гемобластозів (пухлинних захворювань кровотворної і лімфатичної тканини) і мають ризик розвитку синдрому розпаду пухлини від помірного до високого, спостерігалися блокада лівої ніжки пучка Гіса (неповне або повне порушення проходження електричного імпульсу по пучках клітин провідної системи серця), синусова тахікардія (збільшення частоти серцевих скорочень) і геморагії (кровотечі)
Рідко (можуть виникати не більше ніж у 1 людини з 1000)
- Панцитопенія (дефіцит всіх клітин крові), тромбоцитопенія (зниження вмісту тромбоцитів);
- анафілактичні реакції (важкі реакції гіперчутливості), реакції гіперчутливості;
- зниження маси тіла, підвищення апетиту, анорексія (відсутність апетиту);
- нервозність;
- нечіткість зору;
- шум у вухах;
- панкреатит, виразковий стоматит;
- гепатит, жовтяниця, ураження печінки;
- токсичний епідермальний некроліз (важке ураження шкіри, що супроводжується утворенням пухирів), синдром Стівенса-Джонсона (важке ураження шкіри), ангіоневротичний набряк, лікарська реакція з еозинофілією і системними симптомами (див. розділ 2.2), важкі форми генералізованої висипки, еритема, ексфоліативна висипка, фолікулярна висипка, везикулярна висипка, пустулярна висипка, свербляча висипка, еритематозна висипка, кореподібна висипка, алопеція (патологічне часткове або повне випадання волосся), гіпергідроз (підвищена пітливість);
- рабдоміоліз (руйнування м'язової тканини), скутість суглобів, скутість м'язів;
- тубулоінтерстиціальний нефрит (хронічне захворювання нирок), імперативні (нестримні) позиви до сечовипускання;
- спрага;
- підвищення концентрації глюкози в плазмі крові, подовження активованого часткового тромбопластинового часу, зниження кількості еритроцитів, підвищення активності лужної фосфатази в плазмі крові, підвищення концентрації креатинфосфокінази в плазмі крові.
Передозування
У ході дослідження застосування фебуксостата у здорових добровольців в дозах до 300 мг/добу протягом 7 днів ознак дозолімітуючої токсичності не спостерігалося. У ході клінічних досліджень не було зареєстровано жодного випадку передозування фебуксостата.
Лікування: у разі передозування у пацієнтів слід проводити симптоматичну і підтримуючу терапію.
Лікування: у разі передозування у пацієнтів слід проводити симптоматичну і підтримуючу терапію.
Лікарняна взаємодія
Меркаптопурин/азатіоприн
З урахуванням механізму дії фебуксостата, заснованого на інгібуванні ксантиноксидази, одночасне застосування не рекомендується. Інгібування ксантиноксидази фебуксостатом може призводити до підвищення концентрації меркаптопурину, азатіоприну в плазмі крові і посилення їх токсичної дії. Досліджень по вивченню взаємодії фебуксостата і речовин, що метаболізуються за участю ксантиноксидази, не проводилося.
Цитостатики
Досліджень по вивченню лікарської взаємодії фебуксостата і цитостатичних препаратів не проводилося. Тим не менш, оскільки досліджень по вивченню лікарської хвороби і лікарської взаємодії фебуксостата з цитотоксичними препаратами не проводилося, потенційної взаємодії фебуксостата з одночасно застосовуваними цитотоксичними хіміопрепаратами не можна виключити.
Росиглітазон/субстрати ізоферменту CYP2C8
За даними in vitro фебуксостат є слабким інгібітором ізоферменту CYP2C8. У здорових добровольців при одночасному застосуванні 120 мг фебуксостата 1 раз/добу і разової дози 4 мг росиглітазону змін фармакокінетичних показників росиглітазону і його метаболіту N-дисметилросиглітазону не відзначено, що свідчить про відсутність у фебуксостата властивостей інгібітора ізоферменту CYP2C8 in vivo. При одночасному застосуванні фебуксостата і росиглітазону (або інших субстратів ізоферменту CYP2C8) корекції дози не потрібно.
Теофілін
У здорових добровольців було проведено дослідження лікарської взаємодії фебуксостата, щоб оцінити, чи може інгібування ксантиноксидази призводити до збільшення концентрації теофіліну в плазмі крові, як було відзначено при застосуванні інших інгібіторів ксантиноксидази. Результати дослідження продемонстрували, що при одночасному застосуванні фебуксостата в дозі 80 мг 1 раз/добу і разової дози теофіліну 400 мг змін фармакокінетичних показників або переносимості теофіліну не спостерігалося. Таким чином, при одночасному застосуванні фебуксостата в дозі 80 мг і теофіліну особливих заходів обережності не потрібно. Вивчення одночасного застосування фебуксостата в дозі 120 мг і теофіліну не проводилося.
Напроксен та інші інгібітори глюкуронізації
Метаболізм фебуксостата залежить від активності ферменту уридиндифосфатглюкуронилтрансферази (УДФ-ГТ). Лікарські препарати, що пригнічують процес глюкуронізації, наприклад, НПЗП і пробенецид, теоретично можуть впливати на виведення фебуксостата. У здорових добровольців при одночасному застосуванні фебуксостата і напроксена в дозі 250 мг 2 рази/добу спостерігалося збільшення показників Cmax фебуксостата на 28%, AUC - на 41% і Т1/2 - на 26%. У клінічних дослідженнях застосування напроксена або інших НПЗП/інгібіторів ЦОГ-2 не супроводжувалося клінічно значущим підвищенням частоти виникнення побічних реакцій. Одночасне застосування фебуксостата і напроксена або інших НПЗП/інгібіторів ЦОГ-2 не супроводжувалося клінічно значущим підвищенням частоти виникнення побічних реакцій. Корекції дози при одночасному застосуванні фебуксостата і напроксена не потрібно.
Індуктори глюкуронізації
При одночасному застосуванні фебуксостата з сильними індукторами глюкуронізації можливе посилення його метаболізму і зниження ефективності. При одночасному застосуванні необхідний контроль концентрації сечової кислоти в сироватці крові через 1-2 тижні після початку терапії. При скасуванні індуктора глюкуронізації можливе підвищення Cmax фебуксостата.
Колхіцин/індометацин/гідрохлоротіазид/варфарин
Фебуксостат можна застосовувати одночасно з колхіцином або індометацином без корекції дози. Також не потрібно корекції дози фебуксостата при одночасному застосуванні з гідрохлоротіазидом. Одночасне застосування фебуксостата (80 мг або 120 мг 1 раз/добу) з варфарином не впливає на фармакокінетику варфарину у здорових добровольців, MHO і активність фактора VII. При одночасному застосуванні фебуксостата з варфарином корекції дози варфарину не потрібно.
Дезипрамін/субстрати ізоферменту CYP2D6
За даними, отриманими in vitro, фебуксостат є слабким інгібітором ізоферменту CYP2D6. У дослідженні у здорових добровольців на тлі застосування фебуксостата в дозі 120 мг 1 раз/добу відзначалося збільшення AUC дезипраміну (субстрат ізоферменту CYP2D6) на 22%, що свідчить про слабкий інгібуючий ефект фебуксостата на ізофермент CYP2D6 in vivo. Таким чином, при одночасному застосуванні фебуксостата і субстратів ізоферменту CYP2D6 корекції дози не потрібно.
Антациди
При одночасному застосуванні з антацидами (лікарські препарати, які нейтралізують кислоту шлункового соку), що містять магнію гідроксид або алюмінію гідроксид, відзначається зниження всмоктування фебуксостата (приблизно на 1 год) і зменшення Cmax на 32%, однак AUC фебуксостата суттєво не змінювалася. Таким чином, фебуксостат можна приймати одночасно з антацидами.
З урахуванням механізму дії фебуксостата, заснованого на інгібуванні ксантиноксидази, одночасне застосування не рекомендується. Інгібування ксантиноксидази фебуксостатом може призводити до підвищення концентрації меркаптопурину, азатіоприну в плазмі крові і посилення їх токсичної дії. Досліджень по вивченню взаємодії фебуксостата і речовин, що метаболізуються за участю ксантиноксидази, не проводилося.
Цитостатики
Досліджень по вивченню лікарської взаємодії фебуксостата і цитостатичних препаратів не проводилося. Тим не менш, оскільки досліджень по вивченню лікарської хвороби і лікарської взаємодії фебуксостата з цитотоксичними препаратами не проводилося, потенційної взаємодії фебуксостата з одночасно застосовуваними цитотоксичними хіміопрепаратами не можна виключити.
Росиглітазон/субстрати ізоферменту CYP2C8
За даними in vitro фебуксостат є слабким інгібітором ізоферменту CYP2C8. У здорових добровольців при одночасному застосуванні 120 мг фебуксостата 1 раз/добу і разової дози 4 мг росиглітазону змін фармакокінетичних показників росиглітазону і його метаболіту N-дисметилросиглітазону не відзначено, що свідчить про відсутність у фебуксостата властивостей інгібітора ізоферменту CYP2C8 in vivo. При одночасному застосуванні фебуксостата і росиглітазону (або інших субстратів ізоферменту CYP2C8) корекції дози не потрібно.
Теофілін
У здорових добровольців було проведено дослідження лікарської взаємодії фебуксостата, щоб оцінити, чи може інгібування ксантиноксидази призводити до збільшення концентрації теофіліну в плазмі крові, як було відзначено при застосуванні інших інгібіторів ксантиноксидази. Результати дослідження продемонстрували, що при одночасному застосуванні фебуксостата в дозі 80 мг 1 раз/добу і разової дози теофіліну 400 мг змін фармакокінетичних показників або переносимості теофіліну не спостерігалося. Таким чином, при одночасному застосуванні фебуксостата в дозі 80 мг і теофіліну особливих заходів обережності не потрібно. Вивчення одночасного застосування фебуксостата в дозі 120 мг і теофіліну не проводилося.
Напроксен та інші інгібітори глюкуронізації
Метаболізм фебуксостата залежить від активності ферменту уридиндифосфатглюкуронилтрансферази (УДФ-ГТ). Лікарські препарати, що пригнічують процес глюкуронізації, наприклад, НПЗП і пробенецид, теоретично можуть впливати на виведення фебуксостата. У здорових добровольців при одночасному застосуванні фебуксостата і напроксена в дозі 250 мг 2 рази/добу спостерігалося збільшення показників Cmax фебуксостата на 28%, AUC - на 41% і Т1/2 - на 26%. У клінічних дослідженнях застосування напроксена або інших НПЗП/інгібіторів ЦОГ-2 не супроводжувалося клінічно значущим підвищенням частоти виникнення побічних реакцій. Одночасне застосування фебуксостата і напроксена або інших НПЗП/інгібіторів ЦОГ-2 не супроводжувалося клінічно значущим підвищенням частоти виникнення побічних реакцій. Корекції дози при одночасному застосуванні фебуксостата і напроксена не потрібно.
Індуктори глюкуронізації
При одночасному застосуванні фебуксостата з сильними індукторами глюкуронізації можливе посилення його метаболізму і зниження ефективності. При одночасному застосуванні необхідний контроль концентрації сечової кислоти в сироватці крові через 1-2 тижні після початку терапії. При скасуванні індуктора глюкуронізації можливе підвищення Cmax фебуксостата.
Колхіцин/індометацин/гідрохлоротіазид/варфарин
Фебуксостат можна застосовувати одночасно з колхіцином або індометацином без корекції дози. Також не потрібно корекції дози фебуксостата при одночасному застосуванні з гідрохлоротіазидом. Одночасне застосування фебуксостата (80 мг або 120 мг 1 раз/добу) з варфарином не впливає на фармакокінетику варфарину у здорових добровольців, MHO і активність фактора VII. При одночасному застосуванні фебуксостата з варфарином корекції дози варфарину не потрібно.
Дезипрамін/субстрати ізоферменту CYP2D6
За даними, отриманими in vitro, фебуксостат є слабким інгібітором ізоферменту CYP2D6. У дослідженні у здорових добровольців на тлі застосування фебуксостата в дозі 120 мг 1 раз/добу відзначалося збільшення AUC дезипраміну (субстрат ізоферменту CYP2D6) на 22%, що свідчить про слабкий інгібуючий ефект фебуксостата на ізофермент CYP2D6 in vivo. Таким чином, при одночасному застосуванні фебуксостата і субстратів ізоферменту CYP2D6 корекції дози не потрібно.
Антациди
При одночасному застосуванні з антацидами (лікарські препарати, які нейтралізують кислоту шлункового соку), що містять магнію гідроксид або алюмінію гідроксид, відзначається зниження всмоктування фебуксостата (приблизно на 1 год) і зменшення Cmax на 32%, однак AUC фебуксостата суттєво не змінювалася. Таким чином, фебуксостат можна приймати одночасно з антацидами.
Лікарська форма
Капсули, 80 мг і 120 мг.
По 8 або 10 капсул в контурну чарункову упаковку з фольги алюмінієвої і плівки ПВХ або плівки ПВХ/Аклар.
4 контурні чарункові упаковки по 8 капсул або 3, 6 або 9 контурних чарункових упаковок по 10 капсул разом з листком-вкладишем поміщають в пачку з картону.
По 8 або 10 капсул в контурну чарункову упаковку з фольги алюмінієвої і плівки ПВХ або плівки ПВХ/Аклар.
4 контурні чарункові упаковки по 8 капсул або 3, 6 або 9 контурних чарункових упаковок по 10 капсул разом з листком-вкладишем поміщають в пачку з картону.
