Реланіум

Анксіолітичний препарат (транквілізатор), похідне бензодіазепіну.

Діазепам чинить пригнічувальну дію на ЦНС, реалізується переважно в таламусі, гіпоталамусі та лімбічній системі. Посилює інгібуючу дію гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК), яка є одним з основних медіаторів пре- та постсинаптичного гальмування передачі нервових імпульсів у ЦНС. Має анксіолітичну, седативну, снодійну, міорелаксуючу та протисудомну дію.

Механізм дії діазепаму визначається стимуляцією бензодіазепінових рецепторів супрамолекулярного ГАМК-бензодіазепін-хлоріонофорного рецепторного комплексу, що призводить до активації рецептора ГАМК, викликаючи зниження збудливості підкіркових структур головного мозку, гальмування полісинаптичних спінальних рефлексів.

Чинить пригнічувальну дію на ЦНС, реалізується переважно в таламусі, гіпоталамусі та лімбічній системі. Посилює інгібуючу дію ГАМК, яка є одним з основних медіаторів пре- та постсинаптичного гальмування передачі нервових імпульсів у ЦНС.

Стимулює бензодіазепінові рецептори супрамолекулярного ГАМК-бензодіазепін-хлоріонофорного рецепторного комплексу, викликає зниження збудливості підкіркових структур головного мозку, гальмування полісинаптичних спінальних рефлексів.

• Всмоктування

Після в/м введення діазепам абсорбується повільно і нерівномірно, залежно від місця введення; при введенні в дельтоподібний м'яз абсорбція швидка і повна. Біодоступність становить 90%. Cmax при в/м введенні досягається через 0.5-1.5 год, при в/в введенні протягом 0.25 год.

• Розподіл

При постійному застосуванні Css досягаються через 1-2 тижні.
Зв'язування з білками плазми крові становить 98%.
Діазепам та його метаболіти проникають через ГЕБ та плацентарний бар'єр, виділяються з грудним молоком у концентраціях, що відповідають 1/10 концентрації в плазмі крові.
При повторному застосуванні препарату спостерігається виражена кумуляція діазепаму та його активних метаболітів.

• Метаболізм

Метаболізується в печінці за участю ізоферментів CYP2C19, CYP3A4, CYP3A5 і CYP3A7 на 98-99% з утворенням дуже активного метаболіту десметілдіазепаму і менш активних - темазепаму та оксазепаму.

• Виведення

T1/2 десметілдіазепаму становить 30-100 год, темазепаму - 9.5-12.4 год і оксазепаму - 5-15 год.
Виводиться нирками - 70% (у вигляді глюкуронідів), у незміненому вигляді - 1-2%, і менше 10% - з калом.
Відноситься до бензодіазепінів з тривалим T1/2. Після припинення лікування метаболіти зберігаються в крові протягом кількох днів або навіть тижнів.

• Фармакокінетика в особливих клінічних випадках

T1/2 може збільшуватися у новонароджених - до 30 год, у пацієнтів похилого віку - до 100 год, у пацієнтів з печінковою та нирковою недостатністю - до 4 діб.

Для дорослих:

Для дітей:

• лікування невротичних і неврозоподібних розладів з проявом тривоги;
• купірування психомоторного збудження, пов'язаного з тривогою;
• купірування епілептичних нападів і судомних станів різної етіології;
• стани, що супроводжуються підвищенням м'язового тонусу (в т.ч. правець, гострі порушення мозкового кровообігу);
• купірування абстинентного синдрому і делірію при алкоголізмі;
• для премедикації та атаралгезії в поєднанні з анальгетиками та іншими нейротропними препаратами при різних діагностичних процедурах, у хірургічній та акушерській практиці;
• в клініці внутрішніх хвороб: у комплексній терапії артеріальної гіпертензії (супроводжується тривогою, підвищеною збудливістю), гіпертонічного кризу, спазмів судин, клімактеричних і менструальних розладів.

• важка форма міастенії;
• кома;
• шок;
• закритокутова глаукома;
• вказівки в анамнезі на явища залежності від наркотичних засобів, алкоголю (за винятком лікування алкогольного абстинентного синдрому і делірію);
• синдром нічного апное;
• стан алкогольного сп'яніння різного ступеня тяжкості;
• гострі інтоксикації лікарськими засобами, що чинять пригнічувальну дію на ЦНС (наркотичні, снодійні і психотропні засоби);
• важкі хронічні обструктивні захворювання легень (небезпека прогресування дихальної недостатності);
• гостра дихальна недостатність;
• дитячий вік до 30 днів включно;
• вагітність (особливо I і III триместри);
• період лактації (грудне вигодовування);
• підвищена чутливість до бензодіазепінів.

З обережністю призначати при абсансах (petit mal) або синдромі Леннокса-Гасто (при в/в введенні може спровокувати розвиток тонічного епілептичного статусу), епілепсії або епілептичних нападах в анамнезі (початок лікування діазепамом або його різка відміна можуть прискорювати розвиток нападів або епілептичного статусу), печінковій і/або нирковій недостатності, церебральній і спінальній атаксії, при гіперкінезі, схильності до зловживання психотропними препаратами, при депресії, органічних захворюваннях головного мозку (можливі парадоксальні реакції), при гіпопротеїнемії, пацієнтам похилого віку.

• З особливою обережністю слід призначати діазепам при важкій депресії, оскільки препарат може бути використаний для реалізації суїцидальних намірів.
• В/в розчин Реланіуму слід вводити повільно, у велику вену, принаймні, протягом 1 хв на кожні 5 мг (1 мл) препарату. Не рекомендується проводити безперервні в/в інфузії - можливо утворення осаду і адсорбція препарату матеріалами з ПВХ інфузійних балонів і трубок.
• При нирковій або печінковій недостатності і тривалому застосуванні необхідно контролювати картину периферичної крові і активність печінкових ферментів.
• Ризик формування лікарської залежності зростає при застосуванні Реланіуму у високих дозах, при значній тривалості лікування у пацієнтів, раніше зловживавших алкоголем або лікарськими засобами. Без особливої необхідності препарат не слід застосовувати тривало. Недопустимо різке припинення лікування через ризик виникнення синдрому відміни, однак завдяки повільному виведенню діазепаму, прояв цього синдрому виражено набагато слабше, ніж у інших бензодіазепінів.
• При виникненні у хворих таких незвичайних реакцій як підвищена агресивність, психомоторне збудження, тривога, відчуття страху, суїцидальні думки, галюцинації, посилення м'язових судом, важке засинання, поверхневий сон лікування слід припинити.
• Початок лікування Реланіумом або його різка відміна у пацієнтів з епілепсією або з епілептичними нападами в анамнезі можуть прискорювати розвиток нападів або епілептичного статусу.
• З особливою обережністю і не перевищуючи рекомендовані дози слід застосовувати Реланіум у пацієнтів похилого віку.
• При необхідності застосування препарату у пацієнтів з захворюваннями печінки і нирок слід оцінити співвідношення ризику і користі терапії.
• Реланіум не вводять внутрішньоартеріально через ризик розвитку гангрени.
• При тривалому застосуванні препарату можливий розвиток звикання.
• У період лікування вживання алкоголю забороняється.
• Використання в педіатрії
• Діти, особливо молодшого віку, дуже чутливі до пригнічувального впливу бензодіазепінів на ЦНС.
• Новонародженим не рекомендується призначати препарати, що містять бензиловий спирт, оскільки можливий розвиток токсичного синдрому, що проявляється метаболічним ацидозом, пригніченням ЦНС, утрудненням дихання, нирковою недостатністю, артеріальною гіпотензією і, можливо, епілептичними нападами, а також внутрішньочерепним крововиливом.
• Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами
• Пацієнтам, які отримують препарат, слід утриматися від занять потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної уваги і швидкості психомоторних реакцій.

• З боку ЦНС і периферичної нервової системи: на початку лікування (особливо у пацієнтів похилого віку) - сонливість, запаморочення, підвищена втомлюваність, порушення концентрації уваги, атаксія, дезорієнтація, притуплення емоцій, уповільнення психічних і рухових реакцій, антероградна амнезія (розвивається частіше, ніж при прийомі інших бензодіазепінів); рідко - головний біль, ейфорія, депресія, тремор, каталепсія, сплутаність свідомості, дистонічні екстрапірамідні реакції (неконтрольовані рухи), астенія, м'язова слабкість, гіпорефлексія, дизартрія; в окремих випадках - парадоксальні реакції (спалахи агресії, психомоторне збудження, страх, суїцидальні нахили, м'язовий спазм, сплутаність свідомості, галюцинації, тривога, порушення сну).
• З боку системи кровотворення: лейкопенія, нейтропенія, агранулоцитоз (озноб, гіпертермія, болі в горлі, виражена втомлюваність або слабкість), анемія, тромбоцитопенія.
• З боку травної системи: сухість у роті або гіперсалівація, печія, гикавка, гастралгія, нудота, блювання, зниження апетиту, запор, порушення функції печінки, підвищення активності печінкових трансаміназ і ЩФ, жовтяниця.
• З боку серцево-судинної системи: артеріальна гіпотензія, тахікардія.
• З боку сечовидільної системи: нетримання або затримка сечі, порушення функції нирок.
• З боку статевої системи: підвищення або зниження лібідо, дисменорея.
• З боку дихальної системи: пригнічення дихання (при занадто швидкому введенні препарату).
• Алергічні реакції: шкірний висип, свербіж.
• Місцеві реакції: флебіт або венозний тромбоз (почервоніння, набряк, біль) у місці введення.
• Інші: звикання, лікарська залежність; рідко - пригнічення дихального центру, порушення зору (диплопія), булімія, зниження маси тіла.

При різкому зменшенні дози або припиненні прийому - синдром відміни (підвищена дратівливість, головний біль, тривога, страх, психомоторне збудження, порушення сну, дисфорія, спазм гладких м'язів внутрішніх органів і скелетної мускулатури, деперсоналізація, посилення потовиділення, депресія, нудота, блювання, тремор, розлади сприйняття, в т.ч. гіперакузія, парестезії, світлобоязнь, тахікардія, судоми, галюцинації; рідко - психотичні розлади). При застосуванні в акушерстві у новонароджених - м'язова гіпотонія, гіпотермія, диспное.

Симптоми: сонливість, пригнічення свідомості різного ступеня тяжкості, парадоксальне збудження, зниження рефлексів до арефлексії, зниження реакції на больові подразники, дизартрія, атаксія, порушення зору (ністагм), тремор, брадикардія, зниження АТ, колапс, пригнічення серцевої і дихальної (аж до апное) діяльності, кома.

Лікування: промивання шлунка, форсований діурез, призначення активованого вугілля, симптоматична терапія (підтримання дихання і АТ), штучна вентиляція легень. Як специфічний антагоніст в умовах стаціонару використовують флумазеніл. Гемодіаліз малоефективний.

Флумазеніл не показаний хворим на епілепсію, які отримують лікування бензодіазепінами. У таких хворих флумазеніл може викликати розвиток епілептичних нападів.

Інгібітори МАО, стрихнін і коразол проявляють антагонізм щодо ефектів Реланіуму.

При одночасному застосуванні Реланіуму зі снодійними, седативними засобами, опіоїдними анальгетиками, іншими транквілізаторами, похідними бензодіазепіну, міорелаксантами, засобами для загальної анестезії, антидепресантами, нейролептиками, а також з етанолом спостерігається різке посилення пригнічувальної дії на ЦНС.

При одночасному застосуванні з циметидином, дисульфірамом, еритроміцином, флуоксетином, а також з пероральними контрацептивами і естрогенвмісними препаратами, які конкурентно інгібують метаболізм у печінці (процеси окислення) - можливе уповільнення метаболізму діазепаму і підвищення його концентрації в плазмі крові.

Ізоніазид, кетоконазол і метопролол також уповільнюють метаболізм діазепаму і підвищують його концентрацію в плазмі крові.

Пропранолол і вальпроєва кислота підвищують концентрацію діазепаму в плазмі крові.

Рифампіцин може індукувати метаболізм діазепаму, що призводить до зменшення його концентрації в плазмі крові.

Індуктори мікросомальних ферментів печінки зменшують ефективність Реланіуму.

Опіоїдні анальгетики посилюють пригнічувальний вплив Реланіуму на ЦНС.

При одночасному застосуванні з гіпотензивними засобами можливе посилення гіпотензивного ефекту.

При одночасному застосуванні з клозапіном можливе посилення пригнічення дихання.

При одночасному застосуванні Реланіуму з серцевими глікозидами можливе підвищення концентрації останніх у сироватці крові і розвиток дигіталісної інтоксикації (в результаті конкурентного зв'язку з білками плазми).

Реланіум знижує ефективність леводопи у пацієнтів з паркінсонізмом.

Омепразол подовжує час виведення діазепаму.

Дихальні аналептики, психостимулятори знижують активність Реланіуму.

При одночасному застосуванні з Реланіумом можливе підвищення токсичності зидовудину.

Теофілін (у низьких дозах) може зменшити седативну дію Реланіуму.

Премедикація Реланіумом дозволяє зменшити дозу фентанілу, необхідну для введення загальної анестезії, і скорочує час настання загальної анестезії.

Фармацевтична взаємодія

Реланіум несумісний в одному шприці з іншими препаратами.

Розчин для ін'єкцій 5 мг/1 мл в ампулах по 2 мл,
в картонній коробці по 5, 10 або 50 штук.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою 5 мг.
По 20 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістер з полівінілхлоридної плівки та алюмінієвої фольги.
По 1 блістеру разом з інструкцією по застосуванню поміщають у картонну пачку, оснащену стікерами контролю першого відкриття.