Тіотропію бромід

М-холіноблокуючий, бронходилатуючий.

Тіотропію бромід — м-холіноблокатор тривалої дії. Має однакову спорідненість до різних підтипів мускаринових рецепторів від м1 до м5. Результатом інгібування м3-рецепторів у дихальних шляхах є розслаблення гладкої мускулатури. Бронходилатуючий (бронхорозширюючий) ефект зберігається протягом не менше 24 годин і залежить від дози тіотропію броміду. Значна тривалість дії пов'язана, ймовірно, з дуже повільною дисоціацією тіотропію броміду від м3-рецепторів у порівнянні з іпратропію бромідом. При інгаляційному способі введення тіотропію бромід, як N-четвертинний антихолінергічний засіб, чинить місцевий вибірковий ефект, при цьому в терапевтичних дозах не викликає системні м-холіноблокуючі небажані реакції. Дисоціація тіотропію броміду від м2-рецепторів відбувається швидше, ніж від м3-рецепторів. Висока спорідненість до рецепторів і повільна дисоціація обумовлюють виражений і тривалий бронходилатуючий ефект у пацієнтів з ХОЗЛ. Бронходилатація після інгаляції тіотропію броміду є наслідком місцевого, а не системного ефекту.

Тіотропію бромід значно збільшує функцію легень (ОФВ за 1 с — ОФВ1, форсовану життєву ємність легень — ФЖЄЛ) через 30 хв після одноразової дози протягом 24 годин.

Фармакодинамічна рівновага досягається протягом першого тижня, а виражений бронходилатуючий ефект спостерігається на третій день. Тіотропію бромід значно збільшує ранкову і вечірню пікову швидкість видиху (ПШВ). Застосування тіотропію броміду протягом року не викликає зниження ефективності щодо бронходилатації.

Тіотропію бромід значно зменшує задишку протягом усього періоду лікування, значно покращує переносимість фізичного навантаження, суттєво знижує кількість загострень ХОЗЛ і збільшує період до моменту першого загострення, а також значно знижує кількість випадків госпіталізації, пов'язаних із загостренням ХОЗЛ, і збільшує час до моменту першої госпіталізації. Тіотропію бромід призводить до стійкого покращення ОФВ1 після застосування протягом чотирьох років без зміни темпів щорічного зниження ОФВ1.

Є дані про зниження ризику смерті на 16% під час лікування тіотропію бромідом, а також дані про збільшення часу до першого загострення зі зниженням ризику розвитку загострень на 17% при застосуванні тіотропію броміду порівняно з прийомом салметеролу.

Також прийом тіотропію броміду збільшує час до настання першого важкого (що вимагає госпіталізації) загострення, знижує щорічну кількість середніх або важких (що вимагають госпіталізації) загострень.

Всмоктування. При інгаляційному способі введення абсолютна біодоступність тіотропію броміду становить близько 19%, що свідчить про високу біодоступність фракції діючої речовини, що досягає легень. Cmax тіотропію броміду в плазмі крові після інгаляції досягається через 5–7 хв. Css тіотропію броміду в плазмі крові у пацієнтів з ХОЗЛ становить близько 12 пг/мл і швидко знижується, що вказує на мультикомпартментний тип розподілу тіотропію броміду. У рівноважному стані базальна концентрація тіотропію броміду в плазмі крові становить близько 1,71 пг/мл.

Розподіл. Зв'язування тіотропію броміду з білками плазми становить 72% від прийнятої дози; Vd — 32 л/кг.

Тіотропію бромід не проникає через ГЕБ.

Метаболізм. Ступінь біотрансформації незначна. Тіотропію бромід піддається неферментативному розщепленню по ефірних зв'язках до етанол-N-метилскопіну і дитиенілгліколієвої кислоти, які не зв'язуються з мускариновими рецепторами. Тіотропію бромід (<20% від дози після в/в введення) метаболізується цитохромом P450, цей процес залежить від окислення і подальшої кон'югації з глутатіоном з утворенням різних метаболітів. Порушення метаболізму може мати місце при використанні інгібіторів ізоферментів CYP2D6 і CYP3А4 (хінідин, кетоконазол і гестоден). Таким чином, ізоферменти CYP2D6 і CYP3А4 включаються в метаболізм тіотропію броміду. Тіотропію бромід навіть у надтерапевтичних концентраціях не інгібує ізоферменти CYP1A1, CYP1А2, CYP2В6, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6, CYP2Е1 або CYP3А в мікросомах печінки людини.

Виведення. T1/2 тіотропію броміду після інгаляції варіює від 27 до 45 годин. Загальний кліренс при в/в введенні здоровим добровольцям становить 880 мл/хв. Тіотропію бромід після в/в введення в основному виводиться нирками в незміненому вигляді — 74%. Після інгаляції ниркова екскреція в рівноважному стані становить 7% на добу від дози, залишкова невсмоктана частина виводиться через кишечник. Нирковий кліренс тіотропію броміду перевищує кліренс креатиніну, що свідчить про його канальцеву секрецію. Після тривалого інгаляційного прийому тіотропію броміду одноразово на добу пацієнтами з ХОЗЛ фармакокінетична рівновага досягається на 7-й день; при цьому не спостерігається кумуляція.

Тіотропію бромід має лінійну фармакокінетику в терапевтичних межах.

Окремі групи пацієнтів

Пацієнти похилого та старшого віку. У пацієнтів похилого та старшого віку спостерігається зниження ниркового кліренсу тіотропію броміду (365 мл/хв у пацієнтів з ХОЗЛ <65 років до 271 мл/хв у пацієнтів з ХОЗЛ ≥65 років). Ці зміни не призводять до відповідного збільшення значень AUC0–6 або Cmax.

Порушення функції нирок. У пацієнтів з ХОЗЛ і легкою ступенем ниркової недостатності (Cl креатиніну 50–80 мл/хв) інгаляційне застосування тіотропію броміду один раз на добу в рівноважному стані призводить до підвищення значення AUC0–6 на 1,8–30%. Значення Css залишається таким же, як у пацієнтів з нормальною функцією нирок (Cl креатиніну ≥80 мл/хв).

У пацієнтів з ХОЗЛ і середньою або важкою ступенем ниркової недостатності (Cl креатиніну <50 мл/хв) в/в застосування тіотропію броміду призводить до двократного збільшення його концентрації в плазмі крові (AUC0–4 збільшується на 82%, а значення Cmax — на 52%) порівняно з пацієнтами з ХОЗЛ і нормальною функцією нирок. Аналогічне підвищення концентрації тіотропію броміду в плазмі крові відзначається і після інгаляції.

Порушення функції печінки. Припускається, що печінкова недостатність не чинить значного впливу на фармакокінетику тіотропію броміду, оскільки тіотропію бромід в основному виводиться нирками і за допомогою неферментативного розщеплення ефірних зв'язків з утворенням метаболітів, які не зв'язуються з мускариновими рецепторами.

Для дорослих:

Як підтримуюча терапія у пацієнтів з ХОЗЛ, включаючи хронічний обструктивний бронхіт і емфізему (при збереженні задишки і для попередження загострень).

підвищена чутливість до тіотропію броміду, а також до атропіну або його похідних (наприклад, іпратропію або окситропію), I триместр вагітності, вік до 18 років.

З обережністю слід застосовувати при закритокутовій глаукомі, гіперплазії передміхурової залози, обструкції шийки сечового міхура.

Не призначений для купірування гострих нападів бронхоспазму.

Після інгаляції можливий розвиток реакцій гіперчутливості негайного типу.

Процес інгаляції може викликати бронхоспазм.

У період лікування слід ретельно контролювати стан пацієнтів з нирковою недостатністю (КК ≤ 50 мл/хв).

Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами

Досліджень щодо вивчення впливу препарату на здатність до водіння автотранспорту і управління механізмами не проводилося. Випадки запаморочення і нечіткості зору при застосуванні препарату можуть негативно вплинути на вищезгадану здатність.

З боку органів ШКТ — сухість у роті (зазвичай легкої ступені вираженості, часто зникає при продовженні лікування), запор.
З боку респіраторної системи: кашель, місцеве подразнення, можливий розвиток бронхоспазму, так само як і при прийомі інших інгаляційних засобів.

Інші: тахікардія, утруднення або затримка сечовипускання (у чоловіків з гіперплазією передміхурової залози), ангіоневротичний набряк, нечітке зір, гостра глаукома (пов'язані з антихолінергічною дією).

Симптоми: при застосуванні високих доз тіотропію броміду можливі незначні прояви системної антихолінергічної дії.

Однак системні антихолінергічні небажані реакції не виявилися після одноразового інгаляційного застосування тіотропію броміду в дозі до 340 мкг здоровими добровольцями. При застосуванні тіотропію броміду в дозі до 170 мкг здоровими добровольцями протягом 7 днів не спостерігалося відповідних небажаних реакцій, за винятком сухості у роті.

Є дані, що при застосуванні тіотропію броміду пацієнтами з ХОЗЛ у максимальній добовій дозі 43 мкг понад 4 тижні не спостерігалося значних небажаних реакцій.

Гостра інтоксикація, пов'язана з випадковим прийомом капсул всередину, малоймовірна у зв'язку з низькою біодоступністю тіотропію броміду.

Можливе застосування тіотропію броміду в комбінації з іншими ЛЗ, зазвичай застосовуваними для лікування ХОЗЛ. Хоча спеціальних досліджень лікарської взаємодії не проводилося, тіотропію бромід застосовувався спільно з симпатоміметиками, метилксантинами, пероральними і інгаляційними ГКС, антигістамінними ЛЗ, муколітиками, модифікаторами лейкотрієнів, кромонами, анти-IgЕ ЛЗ; при цьому клінічних ознак лікарської взаємодії не відзначалося.

Спільне застосування з тривало діючими бета2-адреноміметиками, інгаляційними ГКС і їх комбінаціями не впливає на дію тіотропію броміду.

Постійне спільне застосування інших антихолінергічних ЛЗ і тіотропію броміду не вивчалося і, отже, не рекомендується.

Капсули з порошком для інгаляцій 1 капс., тіотропію бромід 18 мкг (що відповідає 22,5 мкг тіотропію броміду моногідрату), допоміжні речовини:
моногідрат лактози
в контурній чарунковій упаковці 10 шт.; в пачці картонній 1, 3 або 6 упаковок у комплекті з інгалятором ХандіХалер або без інгалятора.