Агомелатин

Антидепресивне.

Антидепресант, агоніст мелатонінових МТ1- і МТ2-рецепторів та антагоніст серотонінових 5-НТ2с-рецепторів.

Агомелатин активний на валідованих моделях депресії (тест набутої безпорадності, тест відчаю, хронічний стрес помірної вираженості), а також на моделях з десинхронізацією циркадних ритмів, а також в експериментальних ситуаціях тривоги та стресу. Показано, що агомелатин не впливає на захоплення моноамінів і не має спорідненості до α-, β-адренорецепторів, гістамінових рецепторів, холінорецепторів, дофамінових і бензодіазепінових рецепторів.

Агомелатин підсилює вивільнення дофаміну і норадреналіну, особливо в області префронтальної кори мозку і не впливає на концентрацію позаклітинного серотоніну. В експериментальних дослідженнях на тваринах зі змодельованою десинхронізацією циркадних ритмів було показано, що агомелатин відновлює синхронізацію циркадних ритмів через стимуляцію мелатонінових рецепторів.

Агомелатин сприяє відновленню нормальної структури сну, зниженню температури тіла і виділенню мелатоніну.

Показана ефективність короткострокового застосування агомелатину (терапія 6-8 тижнів) у дозах 25-50 мг у пацієнтів з великими депресивними епізодами.

Також показана ефективність застосування агомелатину у пацієнтів з більш важкими формами депресивного розладу (оцінка за шкалою Гамільтона ≥ 25). Агомелатин був також ефективний при початково високих рівнях тривоги, а також при поєднанні тривожних і депресивних розладів.

Підтверджено підтримуючий антидепресивний ефект агомелатину (при тривалості дослідження 6 міс) у дозі 25-50 мг 1 раз/добу. Результати дослідження підтвердили протирецидивну ефективність агомелатину, яка оцінювалася за часом до настання рецидиву захворювання (р=0.0001).

Агомелатин не чинить негативного впливу на уважність і пам'ять, у пацієнтів з депресією агомелатин у дозі 25 мг збільшує тривалість фази повільного сну без зміни кількості і тривалості фаз швидкого сну. Прийом агомелатину у дозі 25 мг також сприяє швидшому настанню сну і поліпшенню його якості (починаючи з першого тижня лікування) і зниженню частоти серцевих скорочень; при цьому загальмованості в денний час не відзначається. На фоні прийому агомелатину відзначена тенденція до зниження частоти сексуальної дисфункції (вплив на збудження і оргазм).

Прийом агомелатину не впливає на масу тіла, ЧСС і АТ, не викликає сексуальних порушень, не викликає синдрому відміни (навіть при різкому припиненні лікування) і синдрому звикання.

Після прийому внутрішньо агомелатин швидко і добре (≥ 80%) всмоктується з ШКТ. Cmax у плазмі досягається через 1-2 год після прийому. Абсолютна біодоступність після прийому терапевтичної дози низька (< 5%); міжіндивідуальна варіабельність значна. Біодоступність у жінок вища, ніж у чоловіків. Біодоступність збільшується на фоні прийому пероральних контрацептивів і знижується на фоні куріння.

При застосуванні в терапевтичних дозах Cmax агомелатину збільшувалася пропорційно дозі. При прийомі у вищих дозах відзначався більш виражений ефект "першого проходження" через печінку. Прийом їжі (як звичайної, так і з високим вмістом жирів) не впливав ні на біодоступність, ні на ступінь всмоктування. На фоні прийому їжі з високим вмістом жирів міжіндивідуальна варіабельність показників збільшувалася.

Vd у рівноважному стані становив близько 35 л. Зв'язування з білками плазми - 95% незалежно від концентрації агомелатину, віку або наявності ниркової недостатності.

При печінковій недостатності відзначалося дворазове збільшення вільної фракції препарату.

Після прийому внутрішньо агомелатин піддається швидкому окисленню, в основному за рахунок CYP1A2 і CYP2C9. Ізофермент CYP2C19 також бере участь у метаболізмі агомелатину, однак його роль менш значуща. Основні метаболіти у вигляді гідроксильованого і деметильованого агомелатину неактивні, швидко зв'язуються і виводяться нирками.

T1/2 з плазми становить від 1 до 2 год. Виведення відбувається швидко. Метаболічний кліренс становить близько 1100 мл/хв. Виведення відбувається в основному нирками (80%) у вигляді метаболітів. Кількість незміненого препарату в сечі незначна. При багаторазовому призначенні препарату кінетика не змінюється.

У пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня при одноразовому прийомі агомелатину у дозі 25 мг фармакокінетичні параметри суттєво не змінювалися.

При застосуванні агомелатину у дозі 25 мг у пацієнтів зі слабо вираженою (клас А за класифікацією Чайлд-П'ю) і помірною (клас В за класифікацією Чайлд-П'ю) хронічною печінковою недостатністю на фоні цирозу печінки було відзначено збільшення його концентрації в плазмі в 70 і 140 разів, відповідно, порівняно з добровольцями, співставними за статтю, віком і ставленням до куріння, але без печінкової недостатності.

Для дорослих:

Лікування великого депресивного розладу у дорослих.

Печінкова недостатність, цироз, захворювання печінки в активній фазі; одночасне застосування сильних інгібіторів цитохрому CYP1A2 (таких як флувоксамін, ципрофлоксацин); зловживання алкоголем, дитячий і підлітковий вік до 18 років; підвищена чутливість до агомелатину або будь-якої з допоміжних речовин препарату; пацієнти з непереносимістю лактози: лактазною недостатністю, галактоземією і глюкозо-галактозною мальабсорбцією.

З обережністю застосовувати при великих депресивних епізодах у пацієнтів з нирковою недостатністю середнього і тяжкого ступеня; при одночасному призначенні агомелатину з помірними інгібіторами ізоферменту CYP1A2 (такими як пропранолол, грепафлоксацин, еноксацин); у пацієнтів з маніакальними або гіпоманіакальними епізодами в анамнезі; у пацієнтів, в анамнезі яких були події, пов'язані з суїцидом, а також у пацієнтів, які мали суїцидальні наміри до початку терапії; у пацієнтів похилого віку (65 років і старше), особливо при лікуванні великих депресивних епізодів з деменцією; пацієнтам, які зловживають алкоголем або приймають препарати, здатні викликати порушення функції печінки.

Ефективність застосування у пацієнтів похилого віку не встановлена.

У пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня суттєвого зміни фармакокінетичних параметрів не відзначалося. Однак досвід застосування при великих депресивних епізодах у пацієнтів з помірною або вираженою нирковою недостатністю обмежений.

При появі симптомів манії слід припинити прийом агомелатину.

При депресивному стані підвищений ризик суїцидальних думок, самопошкоджень і суїциду (подій, пов'язаних з суїцидом). Ризик зберігається до настання чіткої ремісії. Пацієнти повинні перебувати під медичним наглядом до поліпшення стану (після початку терапії може пройти кілька тижнів, перш ніж стан покращиться). Клінічний досвід свідчить, що ризик суїциду може збільшуватися на ранніх етапах настання ремісії. Пацієнти, в анамнезі яких були події, пов'язані з суїцидом, а також пацієнти, які мали суїцидальні наміри до початку терапії, відносяться до групи ризику і під час проведення терапії повинні перебувати під строгим медичним наглядом.

У період лікування пацієнти, особливо ті, що належать до групи ризику, повинні перебувати під строгим медичним наглядом, особливо на початку терапії і при зміні дози препарату. Пацієнти (і особи, які здійснюють догляд за ними) повинні бути поінформовані про необхідність негайного звернення до лікаря при погіршенні стану, суїцидальній і незвичній поведінці, а також при появі суїцидальних думок.

Результати мета-аналізу клінічних досліджень антидепресантів у пацієнтів з психічними розладами свідчать про підвищений ризик суїцидальної поведінки у пацієнтів віком до 25 років на фоні прийому антидепресантів порівняно з плацебо.

Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні агомелатину з помірними інгібіторами ізоферменту CYP1A2 (такими як пропранолол, грепафлоксацин, еноксацин) через можливість підвищення концентрації агомелатину.

Рекомендується контролювати функцію печінки на початку терапії, через 6 тижнів (закінчення купіруючого періоду терапії), 12 тижнів і 24 тижні (закінчення підтримуючого періоду терапії) після початку терапії, а також в інший час відповідно до клінічної ситуації. При підвищенні активності трансаміназ у сироватці крові слід провести повторне визначення протягом 48 год. Якщо активність трансаміназ більш ніж в 3 рази перевищує ВГН, прийом агомелатину слід припинити. Надалі слід регулярно контролювати функціональний стан печінки до нормалізації активності трансаміназ.

При розвитку симптомів порушення функції печінки слід провести функціональні печінкові тести. З урахуванням лабораторних даних і клінічної картини слід прийняти рішення про припинення або продовження терапії агомелатином. При розвитку жовтяниці необхідно припинити терапію.

З боку ЦНС: часто (≥1/100,

Дані про передозування агомелатину обмежені.

Симптоми: сонливість, біль в епігастрії, неспокій, слабкість, тривога, ажитація, напруженість, запаморочення, ціаноз, нездужання.

Лікування: специфічні антидоти для агомелатину невідомі. Рекомендується симптоматичне лікування і моніторинг у спеціалізованих відділеннях з подальшим спостереженням.

Агомелатин метаболізується в печінці за участю переважно ізоферментів CYP1A2 (90%) і за участю CYP2C9/19 (10%). Тому будь-які препарати, метаболізм яких залежить від цих ізоферментів, можуть підвищувати або зменшувати біодоступність агомелатину.

Флувоксамін, є сильним інгібітором ізоферменту CYP1A2 і помірним інгібітором ізоферменту CYP2C9 і суттєво уповільнює метаболізм агомелатину, при цьому концентрація агомелатину збільшується приблизно в 60 (12-412) разів. Тому одночасне застосування агомелатину і сильних інгібіторів ізоферменту CYP1A2 (таких як флувоксамін, ципрофлоксацин) протипоказано.

Одночасне застосування агомелатину і естрогенів, які є помірними інгібіторами ізоферменту CYP1A2, призводить до збільшення концентрації агомелатину в кілька разів. Хоча комбіноване застосування агомелатину і естрогенів не супроводжувалося погіршенням профілю безпеки проведеної терапії, слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні агомелатину з іншими помірними інгібіторами ізоферменту CYP1A2 (такими як пропранолол, грепафлоксацин, еноксацин) до накопичення достатнього клінічного досвіду.

Не рекомендується застосування агомелатину разом з етанолом.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 25 мг.
По 14 табл. у блістері (ПВХ/Ал).
По 1, 2, 7 блістерів з інструкцією по медичному застосуванню вкладені в пачку картонну.