Алеценза
Alecensa
АТХ код:
Аналоги (дженерики, синоніми)
Алектиніб, Зікадія, Ксалкорі
Діюча речовина
Фармакологічна група
З тієї ж фармакологічної групи
Рецепт латинською
Rp.: "Alecensa" 150 mg
D.t.d. № 224 in caps.
S. Внутрішньо, по 3 капсули 2 рази на добу, під час прийому їжі
D.t.d. № 224 in caps.
S. Внутрішньо, по 3 капсули 2 рази на добу, під час прийому їжі
Фармакологічні властивості
Протипухлинне.
Фармакодинаміка
Механізм дії. Алектиніб є потужним високоселективним інгібітором тирозинкіназ ALK (anaplastic lymphoma kinase; кіназа анапластичної лімфоми) та RET (REarranged during Transfection). У доклінічних дослідженнях інгібування активності тирозинкінази ALK призводило до блокади низхідних сигнальних шляхів, включаючи STAT 3 (переносник сигналу та активатор транскрипції 3) та PI3K/AKT (фосфоінозитол-3-кіназу/протеїнкіназу В), та викликало апоптоз пухлинних клітин.
В умовах in vitro та in vivo алектиніб проявляв активність щодо мутантних форм ферменту ALK, в т.ч. з мутаціями, що обумовлюють резистентність до кризотинібу.
Основний метаболіт алектиніба — М4 — в умовах in vitro показав ефективність та активність, співставну з алектинібом.
Згідно з даними доклінічних досліджень, алектиніб не є субстратом Р-gp або BCRP, які виконують функцію білків-переносників у ГЕБ, і таким чином має здатність проникати в ЦНС та затримуватися в ній.
Алектиніб індукує регресію пухлини на моделях ксенотрансплантатів пухлини у мишей, в т.ч. демонструє протипухлинну активність у мозку, та збільшує виживаність на моделях внутрішньочерепних пухлин у тварин.
В умовах in vitro та in vivo алектиніб проявляв активність щодо мутантних форм ферменту ALK, в т.ч. з мутаціями, що обумовлюють резистентність до кризотинібу.
Основний метаболіт алектиніба — М4 — в умовах in vitro показав ефективність та активність, співставну з алектинібом.
Згідно з даними доклінічних досліджень, алектиніб не є субстратом Р-gp або BCRP, які виконують функцію білків-переносників у ГЕБ, і таким чином має здатність проникати в ЦНС та затримуватися в ній.
Алектиніб індукує регресію пухлини на моделях ксенотрансплантатів пухлини у мишей, в т.ч. демонструє протипухлинну активність у мозку, та збільшує виживаність на моделях внутрішньочерепних пухлин у тварин.
Фармакокінетика
Фармакокінетичні показники алектиніба та М4 оцінювали у пацієнтів з ALK-позитивним немелкоклітинним раком легень (НМРЛ) та здорових добровольців. Середні геометричні (коефіцієнт варіації, %) показники Cmax, Cmin та AUC0–12 у рівноважному стані для алектиніба становили ~665 нг/мл (44,3%), 572 нг/мл (47,8%) та 7430 нг·год/мл (45,7%) відповідно. Середні геометричні показники Cmax, Cmin та AUC0–12 у рівноважному стані для М4 становили ~246 нг/мл (45,4%), 222 нг/мл (46,6%) та 2810 нг·год/мл (45,9%) відповідно.
Всмоктування. Після перорального прийому алектиніба у пацієнтів з ALK-позитивним НМРЛ у дозі 600 мг 2 рази на добу після прийому їжі відзначалося швидке всмоктування препарату. Tmax становило ~ від 4 до 6 год.
При прийомі алектиніба у дозі 600 мг 2 рази на добу рівноважний стан алектиніба досягається протягом 7 днів і залишається незмінним, при цьому згідно з даними популяційного фармакокінетичного аналізу середній геометричний коефіцієнт накопичення дорівнює 5,6. Популяційний фармакокінетичний аналіз показав пропорційність доз алектиніба в діапазоні від 300 до 900 мг після прийому їжі.
У здорових добровольців абсолютна біодоступність при застосуванні алектиніба після прийому їжі становила 36,9% (33,9–40,3%).
При одноразовому пероральному застосуванні алектиніба у дозі 600 мг прийом висококалорійної їжі з великим вмістом жирів збільшував експозицію препарату в 3 рази порівняно з прийомом натщесерце (середнє геометричне співвідношення комбінованих показників для алектиніба та М4: Cmax — 3,31 (2,79–3,93), AUCinf — 3,11 (2,73–3,55).
Розподіл. Алектиніб та M4 мають високий рівень зв'язування з білками плазми крові людини (>99%) незалежно від концентрації діючої речовини. В умовах in vitro середнє співвідношення концентрацій у крові та плазмі людини становить 2,64 та 2,5 для алектиніба та М4 відповідно (при клінічно значущих концентраціях).
Середній геометричний Vss алектиніба після в/в введення становив 475 л, вказуючи на широке розподілення алектиніба в тканинах.
Метаболізм. Дослідження метаболізму в умовах in vitro показали, що ізофермент CYP3A4 є основним ізоферментом CYP, який опосередковує метаболізм алектиніба та М4, при цьому визначено, що цей ізофермент здійснює 40–50% метаболізму в гепатоцитах людини. Згідно з результатами дослідження масового балансу алектиніб та М4 були основними циркулюючими речовинами в плазмі крові, їх загальний вміст становив 76% від загальної радіоактивності в плазмі крові. Середнє геометричне співвідношення метаболіт/препарат у рівноважному стані — 0,399.
Виведення. У здорових добровольців після одноразового перорального застосування 14С-міченого алектиніба більша частина радіоактивності була виявлена в калі (середня ступінь вилучення 97,8%, діапазон 95,6–100%), мінімальна — в сечі (середня ступінь вилучення 0,46%, діапазон 0,3–0,6%). Частка незмінного алектиніба в калі становила 84% від введеної дози, а частка М4 становила 5,8%.
Згідно з даними популяційного фармакокінетичного аналізу, CL/F алектиніба становив 81,9 л/год, М4 — 217 л/год. Індивідуальний розрахунковий середній геометричний T1/2 алектиніба становив 32,5 год, M4 — 30,7 год.
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти дитячого віку. Дослідження фармакокінетики алектиніба у пацієнтів дитячого віку (<18 років) не проводилися.
Пацієнти похилого віку. Вік не впливає на експозицію алектиніба.
Пацієнти з порушенням функції нирок. Алектиніб та М4 виводяться нирками в незначних кількостях у незміненому вигляді (<0,2% дози). Дані, отримані у пацієнтів з порушенням функції нирок легкої та середньої тяжкості, показують, що порушення функції нирок не має значного впливу на фармакокінетику алектиніба. Спеціальні дослідження фармакокінетики не проводилися, дані популяційної фармакокінетики для пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкої ступені відсутні, однак корекції дози у таких пацієнтів не потрібно, оскільки алектиніб виводиться нирками в незначній мірі.
Пацієнти з порушенням функції печінки. Основним шляхом виведення алектиніба є печінковий метаболізм. У пацієнтів з порушенням функції печінки можливо збільшення концентрації алектиніба та/або М4 в плазмі крові. Згідно з даними популяційного фармакокінетичного аналізу експозиції алектиніба та М4 у пацієнтів з порушенням функції печінки легкої ступені тяжкості (загальний білірубін (ЗБ) на вихідному рівні ≤ВГН та активність АСТ >ВГН або ЗБ на вихідному рівні >1–1,5 × ВГН та будь-яка активність АСТ на вихідному рівні) відповідали таким у пацієнтів з нормальною функцією печінки (ЗБ ≤ВГН та активність АСТ ≤ВГН).
Після одноразового перорального прийому алектиніба у дозі 300 мг пацієнтами з порушенням функції печінки тяжкої ступені (клас С за Чайлд-П'ю) Сmax алектиніба була такою ж як і у здорових добровольців; AUCinf у пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкої ступені (клас С за Чайлд-П'ю) була в 2,2 рази вищою, ніж у здорових добровольців, а Сmax та AUCinf для М4 були на 39 та 34% нижчими відповідно. Таким чином, загальна комбінована експозиція для алектиніба та М4 (AUCinf) була в 1,8 рази вищою у пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкої ступені порівняно зі здоровими добровольцями.
Під час вивчення застосування препарату у пацієнтів з порушенням функції печінки середньої ступені тяжкості (клас B за Чайлд-П'ю) спостерігалася помірно підвищена експозиція алектиніба порівняно зі здоровими добровольцями. Однак у пацієнтів з порушенням функції печінки середньої ступені тяжкості (клас B за Чайлд-П'ю) в цілому не відзначалося відхилень у показниках білірубіну, альбуміну або ПВ, що вказує на їх можливу неповну відповідність пацієнтам з порушенням функції печінки середньої ступені тяжкості зі зниженою метаболічною здатністю.
Всмоктування. Після перорального прийому алектиніба у пацієнтів з ALK-позитивним НМРЛ у дозі 600 мг 2 рази на добу після прийому їжі відзначалося швидке всмоктування препарату. Tmax становило ~ від 4 до 6 год.
При прийомі алектиніба у дозі 600 мг 2 рази на добу рівноважний стан алектиніба досягається протягом 7 днів і залишається незмінним, при цьому згідно з даними популяційного фармакокінетичного аналізу середній геометричний коефіцієнт накопичення дорівнює 5,6. Популяційний фармакокінетичний аналіз показав пропорційність доз алектиніба в діапазоні від 300 до 900 мг після прийому їжі.
У здорових добровольців абсолютна біодоступність при застосуванні алектиніба після прийому їжі становила 36,9% (33,9–40,3%).
При одноразовому пероральному застосуванні алектиніба у дозі 600 мг прийом висококалорійної їжі з великим вмістом жирів збільшував експозицію препарату в 3 рази порівняно з прийомом натщесерце (середнє геометричне співвідношення комбінованих показників для алектиніба та М4: Cmax — 3,31 (2,79–3,93), AUCinf — 3,11 (2,73–3,55).
Розподіл. Алектиніб та M4 мають високий рівень зв'язування з білками плазми крові людини (>99%) незалежно від концентрації діючої речовини. В умовах in vitro середнє співвідношення концентрацій у крові та плазмі людини становить 2,64 та 2,5 для алектиніба та М4 відповідно (при клінічно значущих концентраціях).
Середній геометричний Vss алектиніба після в/в введення становив 475 л, вказуючи на широке розподілення алектиніба в тканинах.
Метаболізм. Дослідження метаболізму в умовах in vitro показали, що ізофермент CYP3A4 є основним ізоферментом CYP, який опосередковує метаболізм алектиніба та М4, при цьому визначено, що цей ізофермент здійснює 40–50% метаболізму в гепатоцитах людини. Згідно з результатами дослідження масового балансу алектиніб та М4 були основними циркулюючими речовинами в плазмі крові, їх загальний вміст становив 76% від загальної радіоактивності в плазмі крові. Середнє геометричне співвідношення метаболіт/препарат у рівноважному стані — 0,399.
Виведення. У здорових добровольців після одноразового перорального застосування 14С-міченого алектиніба більша частина радіоактивності була виявлена в калі (середня ступінь вилучення 97,8%, діапазон 95,6–100%), мінімальна — в сечі (середня ступінь вилучення 0,46%, діапазон 0,3–0,6%). Частка незмінного алектиніба в калі становила 84% від введеної дози, а частка М4 становила 5,8%.
Згідно з даними популяційного фармакокінетичного аналізу, CL/F алектиніба становив 81,9 л/год, М4 — 217 л/год. Індивідуальний розрахунковий середній геометричний T1/2 алектиніба становив 32,5 год, M4 — 30,7 год.
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти дитячого віку. Дослідження фармакокінетики алектиніба у пацієнтів дитячого віку (<18 років) не проводилися.
Пацієнти похилого віку. Вік не впливає на експозицію алектиніба.
Пацієнти з порушенням функції нирок. Алектиніб та М4 виводяться нирками в незначних кількостях у незміненому вигляді (<0,2% дози). Дані, отримані у пацієнтів з порушенням функції нирок легкої та середньої тяжкості, показують, що порушення функції нирок не має значного впливу на фармакокінетику алектиніба. Спеціальні дослідження фармакокінетики не проводилися, дані популяційної фармакокінетики для пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкої ступені відсутні, однак корекції дози у таких пацієнтів не потрібно, оскільки алектиніб виводиться нирками в незначній мірі.
Пацієнти з порушенням функції печінки. Основним шляхом виведення алектиніба є печінковий метаболізм. У пацієнтів з порушенням функції печінки можливо збільшення концентрації алектиніба та/або М4 в плазмі крові. Згідно з даними популяційного фармакокінетичного аналізу експозиції алектиніба та М4 у пацієнтів з порушенням функції печінки легкої ступені тяжкості (загальний білірубін (ЗБ) на вихідному рівні ≤ВГН та активність АСТ >ВГН або ЗБ на вихідному рівні >1–1,5 × ВГН та будь-яка активність АСТ на вихідному рівні) відповідали таким у пацієнтів з нормальною функцією печінки (ЗБ ≤ВГН та активність АСТ ≤ВГН).
Після одноразового перорального прийому алектиніба у дозі 300 мг пацієнтами з порушенням функції печінки тяжкої ступені (клас С за Чайлд-П'ю) Сmax алектиніба була такою ж як і у здорових добровольців; AUCinf у пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкої ступені (клас С за Чайлд-П'ю) була в 2,2 рази вищою, ніж у здорових добровольців, а Сmax та AUCinf для М4 були на 39 та 34% нижчими відповідно. Таким чином, загальна комбінована експозиція для алектиніба та М4 (AUCinf) була в 1,8 рази вищою у пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкої ступені порівняно зі здоровими добровольцями.
Під час вивчення застосування препарату у пацієнтів з порушенням функції печінки середньої ступені тяжкості (клас B за Чайлд-П'ю) спостерігалася помірно підвищена експозиція алектиніба порівняно зі здоровими добровольцями. Однак у пацієнтів з порушенням функції печінки середньої ступені тяжкості (клас B за Чайлд-П'ю) в цілому не відзначалося відхилень у показниках білірубіну, альбуміну або ПВ, що вказує на їх можливу неповну відповідність пацієнтам з порушенням функції печінки середньої ступені тяжкості зі зниженою метаболічною здатністю.
Спосіб застосування
Для дорослих:
Перед застосуванням препарату Алеценза в першій лінії терапії НМРЛ необхідно встановити наявність пухлинної експресії кінази анапластичної лімфоми (ALK). Для виявлення пацієнтів з ALK-позитивним НМРЛ необхідно використовувати валідований метод визначення ALK.
Капсули препарату Алеценза слід приймати одночасно з прийомом їжі та ковтати цілими. Відкривати або розчиняти капсули не можна.
Рекомендована доза препарату Алеценза становить 600 мг (чотири капсули по 150 мг) два рази на добу (добова доза становить 1200 мг), внутрішньо
Пацієнти з вихідним порушенням функції печінки тяжкої ступені (клас С за Чайлд-П'ю) повинні отримувати препарат Алеценза в початковій дозі 450 мг 2 рази на добу (добова доза становить 900 мг), внутрішньо.
Тривалість лікування
Лікування препаратом Алеценза рекомендується проводити до прогресування захворювання або до розвитку непереносимої токсичності.
Затримка прийому або пропуск дози
Якщо прийом чергової дози пропущено, її можна прийняти пізніше, за умови, що інтервал між прийомом пропущеної дози та прийомом наступної запланованої дози становить не менше 6 годин. Незважаючи на виникнення блювоти після прийому препарату Алеценза, наступну дозу необхідно прийняти у запланований час.
Корекція дози
Для контролю небажаних явищ може знадобитися тимчасове переривання лікування, зменшення дози або повне припинення застосування препарату Алеценза.
Дозу препарату необхідно зменшувати поступово, на 150 мг 2 рази на добу, залежно від переносимості.
Якщо застосування препарату в дозі 300 мг 2 рази на добу неможливо через непереносимість, терапію препаратом Алеценза слід повністю припинити.
Капсули препарату Алеценза слід приймати одночасно з прийомом їжі та ковтати цілими. Відкривати або розчиняти капсули не можна.
Рекомендована доза препарату Алеценза становить 600 мг (чотири капсули по 150 мг) два рази на добу (добова доза становить 1200 мг), внутрішньо
Пацієнти з вихідним порушенням функції печінки тяжкої ступені (клас С за Чайлд-П'ю) повинні отримувати препарат Алеценза в початковій дозі 450 мг 2 рази на добу (добова доза становить 900 мг), внутрішньо.
Тривалість лікування
Лікування препаратом Алеценза рекомендується проводити до прогресування захворювання або до розвитку непереносимої токсичності.
Затримка прийому або пропуск дози
Якщо прийом чергової дози пропущено, її можна прийняти пізніше, за умови, що інтервал між прийомом пропущеної дози та прийомом наступної запланованої дози становить не менше 6 годин. Незважаючи на виникнення блювоти після прийому препарату Алеценза, наступну дозу необхідно прийняти у запланований час.
Корекція дози
Для контролю небажаних явищ може знадобитися тимчасове переривання лікування, зменшення дози або повне припинення застосування препарату Алеценза.
Дозу препарату необхідно зменшувати поступово, на 150 мг 2 рази на добу, залежно від переносимості.
Якщо застосування препарату в дозі 300 мг 2 рази на добу неможливо через непереносимість, терапію препаратом Алеценза слід повністю припинити.
Для дітей:
Безпека та ефективність препарату Алеценза у дітей та підлітків (
Показання
Монотерапія місцево-поширеного або метастатичного немелкоклітинного раку легень з пухлинною експресією кінази анапластичної лімфоми (ALK-позитивний) у дорослих старше 18 років.
Протипоказання
- підвищена чутливість до алектинібу або до інших допоміжних речовин препарату в анамнезі;
- вагітність;
- період грудного вигодовування;
- вік до 18 років (ефективність та безпека застосування не вивчені).
З обережністю: порушення функції нирок тяжкої ступені; рідкісна спадкова непереносимість галактози, вроджена недостатність лактази або глюкозо-галактозна мальабсорбція.
- вагітність;
- період грудного вигодовування;
- вік до 18 років (ефективність та безпека застосування не вивчені).
З обережністю: порушення функції нирок тяжкої ступені; рідкісна спадкова непереносимість галактози, вроджена недостатність лактази або глюкозо-галактозна мальабсорбція.
Особливі вказівки
Інтерстиціальна хвороба легень (ІХЛ)/пневмоніт
У клінічних дослідженнях препарату Алеценза відзначалися випадки ІХЛ/пневмоніту. Необхідно спостерігати за пацієнтами на предмет розвитку легеневих симптомів пневмоніту.
Слід негайно перервати лікування препаратом Алеценза у пацієнтів з діагностованим ІХЛ/пневмонітом і повністю припинити терапію препаратом Алеценза®, якщо інші потенційні причини виникнення ІХЛ/пневмоніту не встановлені.
Гепатотоксичність
У клінічних дослідженнях препарату Алеценза відзначалося підвищення активності АЛТ та АСТ >5×ВГН, а також підвищення концентрації білірубіну >3×ВГН. Більшість явищ виникало протягом перших 3 місяців терапії.
У трьох пацієнтів з підвищенням активності АСТ/АЛТ 3-4 ступені тяжкості спостерігалося лікарсько-індуковане ураження печінки. У одного пацієнта зареєстровано одночасне підвищення активності АЛТ або АСТ ≥3×ВГН та підвищення концентрації загального білірубіну ≥2×ВГН при нормальній активності ЩФ.
Слід проводити моніторинг показників функції печінки, в т.ч. АЛТ, АСТ та загального білірубіну, на вихідному рівні та потім кожні 2 тижні протягом перших 3 місяців лікування. Далі необхідно продовжувати періодичний моніторинг, оскільки відхилення можуть виникати і після 3 місяців лікування. Пацієнтам, у яких відзначалося підвищення активності трансаміназ та концентрації білірубіну, необхідний більш частий моніторинг. Залежно від ступеня тяжкості небажаної реакції слід або призупинити лікування з подальшим відновленням прийому препарату у зниженій дозі, або повністю припинити терапію препаратом Алеценза
Тяжка міалгія та підвищення активності КФК
У клінічних дослідженнях препарату Алеценза відзначалися міалгія або скелетно-м'язовий біль, в т.ч. 3 ступені тяжкості.
У клінічних дослідженнях препарату Алеценза відзначалося підвищення активності КФК, в т.ч. 3 ступені тяжкості. Медіана часу до виникнення явищ 3 ступені тяжкості становила 14 днів у пацієнтів з ALK-позитивним НМРЛ, раніше отримували терапію кризотинібом, та 27,5 днів у пацієнтів з ALK-позитивним НМРЛ, раніше не отримували лікування.
Слід рекомендувати пацієнтам повідомляти про будь-які випадки м'язового болю, болючості або слабкості неясної етіології. Необхідно оцінювати активність КФК кожні 2 тижні в перший місяць терапії та відповідно до клінічних показань у тих пацієнтів, які повідомляють про симптоми.
Залежно від ступеня тяжкості підвищення активності КФК слід призупинити лікування препаратом Алеценза з подальшим відновленням прийому препарату у попередній дозі або знизити дозу.
Брадикардія
При застосуванні препарату Алеценза можливо виникнення симптоматичної брадикардії.
Необхідний моніторинг ЧСС та АТ відповідно до клінічних показань. У разі виникнення безсимптомної брадикардії корекції дози не потрібно.
При розвитку симптоматичної брадикардії або загрозливих для життя станів слід оцінити дію супутніх препаратів з відомою здатністю викликати брадикардію, а також дію антигіпертензивних препаратів. Дозу препарату Алеценза коригують.
Фоточутливість
При застосуванні препарату Алеценза розвивалася фоточутливість до впливу сонячних променів. Необхідно рекомендувати пацієнтам уникати тривалого перебування на сонці під час прийому препарату Алеценза та протягом не менше 7 днів після припинення терапії. Також слід використовувати сонцезахисні засоби та бальзам для губ із захистом від УФ променів широкого спектра (від впливу УФА (ультрафіолетового випромінювання діапазону А)/УФ-В (ультрафіолетового випромінювання діапазону В)) з SPF (сонцезахисним фактором) ≥50 для захисту від можливих сонячних опіків.
Допоміжні речовини
Препарат Алеценза містить лактозу. Слід дотримуватися обережності при застосуванні препарату Алеценза у пацієнтів з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, вродженою недостатністю лактази або глюкозо-галактозною мальабсорбцією.
Препарат Алеценза містить 2,09 ммоль (або 48 мг) натрію на добову дозу препарату (1200 мг). Це необхідно враховувати, якщо пацієнт знаходиться на дієті з обмеженням споживання натрію.
Інструкція з утилізації невикористаного препарату або препарату з простроченим терміном придатності
Попадання лікарського препарату в навколишнє середовище має бути зведено до мінімуму. Не слід утилізувати препарат за допомогою стічних вод або разом з побутовими відходами. Утилізація невикористаного препарату або препарату з простроченим терміном придатності повинна проводитися відповідно до локальних вимог.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами
Вплив препарату Алеценза на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами не вивчався.
У клінічних дослідженнях препарату Алеценза відзначалися випадки ІХЛ/пневмоніту. Необхідно спостерігати за пацієнтами на предмет розвитку легеневих симптомів пневмоніту.
Слід негайно перервати лікування препаратом Алеценза у пацієнтів з діагностованим ІХЛ/пневмонітом і повністю припинити терапію препаратом Алеценза®, якщо інші потенційні причини виникнення ІХЛ/пневмоніту не встановлені.
Гепатотоксичність
У клінічних дослідженнях препарату Алеценза відзначалося підвищення активності АЛТ та АСТ >5×ВГН, а також підвищення концентрації білірубіну >3×ВГН. Більшість явищ виникало протягом перших 3 місяців терапії.
У трьох пацієнтів з підвищенням активності АСТ/АЛТ 3-4 ступені тяжкості спостерігалося лікарсько-індуковане ураження печінки. У одного пацієнта зареєстровано одночасне підвищення активності АЛТ або АСТ ≥3×ВГН та підвищення концентрації загального білірубіну ≥2×ВГН при нормальній активності ЩФ.
Слід проводити моніторинг показників функції печінки, в т.ч. АЛТ, АСТ та загального білірубіну, на вихідному рівні та потім кожні 2 тижні протягом перших 3 місяців лікування. Далі необхідно продовжувати періодичний моніторинг, оскільки відхилення можуть виникати і після 3 місяців лікування. Пацієнтам, у яких відзначалося підвищення активності трансаміназ та концентрації білірубіну, необхідний більш частий моніторинг. Залежно від ступеня тяжкості небажаної реакції слід або призупинити лікування з подальшим відновленням прийому препарату у зниженій дозі, або повністю припинити терапію препаратом Алеценза
Тяжка міалгія та підвищення активності КФК
У клінічних дослідженнях препарату Алеценза відзначалися міалгія або скелетно-м'язовий біль, в т.ч. 3 ступені тяжкості.
У клінічних дослідженнях препарату Алеценза відзначалося підвищення активності КФК, в т.ч. 3 ступені тяжкості. Медіана часу до виникнення явищ 3 ступені тяжкості становила 14 днів у пацієнтів з ALK-позитивним НМРЛ, раніше отримували терапію кризотинібом, та 27,5 днів у пацієнтів з ALK-позитивним НМРЛ, раніше не отримували лікування.
Слід рекомендувати пацієнтам повідомляти про будь-які випадки м'язового болю, болючості або слабкості неясної етіології. Необхідно оцінювати активність КФК кожні 2 тижні в перший місяць терапії та відповідно до клінічних показань у тих пацієнтів, які повідомляють про симптоми.
Залежно від ступеня тяжкості підвищення активності КФК слід призупинити лікування препаратом Алеценза з подальшим відновленням прийому препарату у попередній дозі або знизити дозу.
Брадикардія
При застосуванні препарату Алеценза можливо виникнення симптоматичної брадикардії.
Необхідний моніторинг ЧСС та АТ відповідно до клінічних показань. У разі виникнення безсимптомної брадикардії корекції дози не потрібно.
При розвитку симптоматичної брадикардії або загрозливих для життя станів слід оцінити дію супутніх препаратів з відомою здатністю викликати брадикардію, а також дію антигіпертензивних препаратів. Дозу препарату Алеценза коригують.
Фоточутливість
При застосуванні препарату Алеценза розвивалася фоточутливість до впливу сонячних променів. Необхідно рекомендувати пацієнтам уникати тривалого перебування на сонці під час прийому препарату Алеценза та протягом не менше 7 днів після припинення терапії. Також слід використовувати сонцезахисні засоби та бальзам для губ із захистом від УФ променів широкого спектра (від впливу УФА (ультрафіолетового випромінювання діапазону А)/УФ-В (ультрафіолетового випромінювання діапазону В)) з SPF (сонцезахисним фактором) ≥50 для захисту від можливих сонячних опіків.
Допоміжні речовини
Препарат Алеценза містить лактозу. Слід дотримуватися обережності при застосуванні препарату Алеценза у пацієнтів з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, вродженою недостатністю лактази або глюкозо-галактозною мальабсорбцією.
Препарат Алеценза містить 2,09 ммоль (або 48 мг) натрію на добову дозу препарату (1200 мг). Це необхідно враховувати, якщо пацієнт знаходиться на дієті з обмеженням споживання натрію.
Інструкція з утилізації невикористаного препарату або препарату з простроченим терміном придатності
Попадання лікарського препарату в навколишнє середовище має бути зведено до мінімуму. Не слід утилізувати препарат за допомогою стічних вод або разом з побутовими відходами. Утилізація невикористаного препарату або препарату з простроченим терміном придатності повинна проводитися відповідно до локальних вимог.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами
Вплив препарату Алеценза на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами не вивчався.
Побічні ефекти
Безпека препарату Алеценза оцінювалася в клінічних дослідженнях (КД) у пацієнтів з ALK-позитивним НМРЛ, раніше отримували терапію кризотинібом, при застосуванні в рекомендованій дозі 600 мг 2 рази на добу; медіана експозиції становила 11 міс (0–35 міс). Безпека препарату Алеценза також оцінювалася в КД у пацієнтів з ALK-позитивним НМРЛ, раніше не отримували лікування, при застосуванні в рекомендованій дозі 600 мг 2 рази на добу; медіана експозиції становила 17,9 міс.
Найбільш частими (≥20%) небажаними реакціями були запор (36%), набряки (34%, включаючи периферичний, генералізований, набряк повік та періорбітальний набряк); міалгія (31%, включаючи міалгію та скелетно-м'язовий біль), нудота (22%), підвищення концентрації білірубіну (21%, включаючи підвищення концентрації білірубіну в крові, гіпербілірубінемію та підвищення концентрації кон'югованого білірубіну), анемія (20%, включаючи анемію та зниження рівня Hb) та висип (20%, включаючи висип, макуло-папульозний висип, акнеформний дерматит, еритему, генералізований висип, папульозний висип, сверблячий висип та макулярний висип).
Нижче представлений перелік небажаних реакцій, відзначених у КД у пацієнтів з ALK-позитивним НМРЛ, раніше отримували терапію кризотинібом, та у пацієнтів з ALK-позитивним НМРЛ, раніше не отримували лікування. Небажані реакції згруповані відповідно до класів систем органів MedDRA.
Для опису частоти небажаних реакцій використовується наступна класифікація: дуже часто (≥10%); часто (≥1% та
Найбільш частими (≥20%) небажаними реакціями були запор (36%), набряки (34%, включаючи периферичний, генералізований, набряк повік та періорбітальний набряк); міалгія (31%, включаючи міалгію та скелетно-м'язовий біль), нудота (22%), підвищення концентрації білірубіну (21%, включаючи підвищення концентрації білірубіну в крові, гіпербілірубінемію та підвищення концентрації кон'югованого білірубіну), анемія (20%, включаючи анемію та зниження рівня Hb) та висип (20%, включаючи висип, макуло-папульозний висип, акнеформний дерматит, еритему, генералізований висип, папульозний висип, сверблячий висип та макулярний висип).
Нижче представлений перелік небажаних реакцій, відзначених у КД у пацієнтів з ALK-позитивним НМРЛ, раніше отримували терапію кризотинібом, та у пацієнтів з ALK-позитивним НМРЛ, раніше не отримували лікування. Небажані реакції згруповані відповідно до класів систем органів MedDRA.
Для опису частоти небажаних реакцій використовується наступна класифікація: дуже часто (≥10%); часто (≥1% та
Передозування
У клінічних дослідженнях не спостерігалося випадків передозування.
При передозуванні необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнтів та проводити підтримуючу терапію.
Специфічного антидоту, який можна було б використовувати при передозуванні препарату Алеценза, немає.
При передозуванні необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнтів та проводити підтримуючу терапію.
Специфічного антидоту, який можна було б використовувати при передозуванні препарату Алеценза, немає.
Лікарняна взаємодія
Вплив алектиніба на супутні лікарські препарати
Субстрати ізоферментів цитохрому P450
В умовах in vitro ні алектиніб, ні його основний активний метаболіт - М4 - не чинили інгібуючої дії на ізоферменти CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 або CYP2D6 у клінічно значущих концентраціях. Алектиніб та M4 чинять слабку, залежну від часу, інгібуючу дію на CYP3A4. Крім того, алектиніб є слабким індуктором ізоферментів CYP3A4 та CYP2B6 у клінічних концентраціях in vitro.
Згідно з результатами дослідження міжлікарської взаємодії у пацієнтів з ALK-позитивним НМРЛ, багаторазове застосування алектиніба не чинить впливу на експозицію мідазоламу, який є чутливим субстратом CYP3A. Таким чином, при одночасному застосуванні з субстратами CYP3A корекції дози не потрібно.
Незважаючи на те, що дослідження в умовах in vitro показують, що алектиніб є інгібітором ізоферменту CYP2C8, дані фармакокінетичного моделювання, що враховує фізіологічні процеси організму людини, свідчать про те, що алектиніб у клінічно значущих концентраціях не буде збільшувати плазмові концентрації одночасно застосовуваних препаратів-субстратів ізоферменту CYP2C8.
Субстрати P-глікопротеїну та BCRP
В умовах in vitro алектиніб та М4 є інгібіторами P-глікопротеїну та BCRP. Таким чином, алектиніб та М4 можуть сприяти збільшенню плазмових концентрацій субстратів Р-глікопротеїну або BCRP при їх одночасному застосуванні (не очікується, що збільшення експозиції буде більш ніж двократним). Рекомендується відповідне спостереження пацієнтів, які одночасно приймають алектиніб та субстрати Р-глікопротеїну або BCRP з вузьким терапевтичним індексом (наприклад, дигоксин, дабігатран, метотрексат).
Вплив супутніх лікарських препаратів на алектиніб
Згідно з даними, отриманими in vitro, ізофермент CYP3A4 є основним ферментом, відповідальним за метаболізм алектиніба та М4, при цьому передбачається, що через CYP3A здійснюється 40-50% загального печінкового метаболізму. М4 та алектиніб мають схожу ефективність та активність щодо ALK в умовах in vitro.
Індуктори ізоферменту CYP3A
При багаторазовому пероральному застосуванні рифампіцину (потужного індуктора ізоферменту CYP3A) у дозі 600 мг 1 раз/добу одночасно з одноразовим пероральним прийомом алектиніба у дозі 600 мг відзначалося невеликий вплив на загальну експозицію алектиніба та М4 (середнє геометричне співвідношення з/без рифампіцину - Cmax: 0.96 [0.88-1.05], AUCinf: 0.82 [0.74-0.90]). Таким чином, при одночасному прийомі препарату Алеценза з індукторами ізоферменту CYP3A корекції дози не потрібно.
Інгібітори ізоферменту CYP3A
При багаторазовому пероральному застосуванні позаконазолу (потужного інгібітора ізоферменту CYP3A) у дозі 400 мг 2 рази/добу одночасно з одноразовим пероральним прийомом алектиніба у дозі 300 мг відзначалося невеликий вплив на загальну експозицію алектиніба та М4 (середнє геометричне співвідношення з/без позаконазолу - Cmax: 0.93 [0.81-1.08], AUCinf: 1.36 [1.24-1.49]). Таким чином, при одночасному прийомі препарату Алеценза з інгібіторами ізоферменту CYP3A корекції дози не потрібно.
Лікарські препарати, що підвищують рН шлунка
Незважаючи на те, що розчинність алектиніба у воді в умовах in vitro залежить від рН, спеціальне клінічне дослідження міжлікарської взаємодії показало, що застосування езомепразолу (інгібітора протонового насоса) у дозі 40 мг 1 раз/добу не чинить клінічно значущого впливу на загальну експозицію алектиніба та М4. Таким чином, при одночасному застосуванні препарату Алеценза з інгібіторами протонового насоса або іншими препаратами, що підвищують рН шлунка (наприклад, антагоністами Н2-рецепторів або антацидами), корекції дози не потрібно.
Вплив білків-переносників на розподіл алектиніба
Алектиніб не є субстратом P-глікопротеїну in vitro. Ні алектиніб, ні М4 не є субстратами для BCRP або OATP 1B1/B3. При цьому М4 є субстратом Р-глікопротеїну. Алектиніб інгібує Р-глікопротеїн, таким чином, не очікується, що одночасне застосування інгібіторів Р-глікопротеїну буде чинити значний вплив на експозицію М4.
Субстрати ізоферментів цитохрому P450
В умовах in vitro ні алектиніб, ні його основний активний метаболіт - М4 - не чинили інгібуючої дії на ізоферменти CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 або CYP2D6 у клінічно значущих концентраціях. Алектиніб та M4 чинять слабку, залежну від часу, інгібуючу дію на CYP3A4. Крім того, алектиніб є слабким індуктором ізоферментів CYP3A4 та CYP2B6 у клінічних концентраціях in vitro.
Згідно з результатами дослідження міжлікарської взаємодії у пацієнтів з ALK-позитивним НМРЛ, багаторазове застосування алектиніба не чинить впливу на експозицію мідазоламу, який є чутливим субстратом CYP3A. Таким чином, при одночасному застосуванні з субстратами CYP3A корекції дози не потрібно.
Незважаючи на те, що дослідження в умовах in vitro показують, що алектиніб є інгібітором ізоферменту CYP2C8, дані фармакокінетичного моделювання, що враховує фізіологічні процеси організму людини, свідчать про те, що алектиніб у клінічно значущих концентраціях не буде збільшувати плазмові концентрації одночасно застосовуваних препаратів-субстратів ізоферменту CYP2C8.
Субстрати P-глікопротеїну та BCRP
В умовах in vitro алектиніб та М4 є інгібіторами P-глікопротеїну та BCRP. Таким чином, алектиніб та М4 можуть сприяти збільшенню плазмових концентрацій субстратів Р-глікопротеїну або BCRP при їх одночасному застосуванні (не очікується, що збільшення експозиції буде більш ніж двократним). Рекомендується відповідне спостереження пацієнтів, які одночасно приймають алектиніб та субстрати Р-глікопротеїну або BCRP з вузьким терапевтичним індексом (наприклад, дигоксин, дабігатран, метотрексат).
Вплив супутніх лікарських препаратів на алектиніб
Згідно з даними, отриманими in vitro, ізофермент CYP3A4 є основним ферментом, відповідальним за метаболізм алектиніба та М4, при цьому передбачається, що через CYP3A здійснюється 40-50% загального печінкового метаболізму. М4 та алектиніб мають схожу ефективність та активність щодо ALK в умовах in vitro.
Індуктори ізоферменту CYP3A
При багаторазовому пероральному застосуванні рифампіцину (потужного індуктора ізоферменту CYP3A) у дозі 600 мг 1 раз/добу одночасно з одноразовим пероральним прийомом алектиніба у дозі 600 мг відзначалося невеликий вплив на загальну експозицію алектиніба та М4 (середнє геометричне співвідношення з/без рифампіцину - Cmax: 0.96 [0.88-1.05], AUCinf: 0.82 [0.74-0.90]). Таким чином, при одночасному прийомі препарату Алеценза з індукторами ізоферменту CYP3A корекції дози не потрібно.
Інгібітори ізоферменту CYP3A
При багаторазовому пероральному застосуванні позаконазолу (потужного інгібітора ізоферменту CYP3A) у дозі 400 мг 2 рази/добу одночасно з одноразовим пероральним прийомом алектиніба у дозі 300 мг відзначалося невеликий вплив на загальну експозицію алектиніба та М4 (середнє геометричне співвідношення з/без позаконазолу - Cmax: 0.93 [0.81-1.08], AUCinf: 1.36 [1.24-1.49]). Таким чином, при одночасному прийомі препарату Алеценза з інгібіторами ізоферменту CYP3A корекції дози не потрібно.
Лікарські препарати, що підвищують рН шлунка
Незважаючи на те, що розчинність алектиніба у воді в умовах in vitro залежить від рН, спеціальне клінічне дослідження міжлікарської взаємодії показало, що застосування езомепразолу (інгібітора протонового насоса) у дозі 40 мг 1 раз/добу не чинить клінічно значущого впливу на загальну експозицію алектиніба та М4. Таким чином, при одночасному застосуванні препарату Алеценза з інгібіторами протонового насоса або іншими препаратами, що підвищують рН шлунка (наприклад, антагоністами Н2-рецепторів або антацидами), корекції дози не потрібно.
Вплив білків-переносників на розподіл алектиніба
Алектиніб не є субстратом P-глікопротеїну in vitro. Ні алектиніб, ні М4 не є субстратами для BCRP або OATP 1B1/B3. При цьому М4 є субстратом Р-глікопротеїну. Алектиніб інгібує Р-глікопротеїн, таким чином, не очікується, що одночасне застосування інгібіторів Р-глікопротеїну буде чинити значний вплив на експозицію М4.
Лікарська форма
Капсули 150 мг.
По 8 капсул у контурну чарункову упаковку (блістер) з композиційного матеріалу (поліамід/алюміній/полівінілхлорид) та фольги алюмінієвої композиційної (алюміній/сополімер вінілхлориду/вінілацетату полібутилметакрилат).
7 контурних чарункових упаковок (блістерів) разом з інструкцією по застосуванню поміщають у картонну пачку (проміжна упаковка), на яку з метою контролю першого відкриття наклеюють голограми.
4 проміжних упаковки поміщають у картонну пачку (споживча упаковка) з контролем першого відкриття (у вигляді перфорації).
По 8 капсул у контурну чарункову упаковку (блістер) з композиційного матеріалу (поліамід/алюміній/полівінілхлорид) та фольги алюмінієвої композиційної (алюміній/сополімер вінілхлориду/вінілацетату полібутилметакрилат).
7 контурних чарункових упаковок (блістерів) разом з інструкцією по застосуванню поміщають у картонну пачку (проміжна упаковка), на яку з метою контролю першого відкриття наклеюють голограми.
4 проміжних упаковки поміщають у картонну пачку (споживча упаковка) з контролем першого відкриття (у вигляді перфорації).
