Цивалган

Противірусне

Механізм дії

Валганцикловір є L-валіловим ефіром (пролікарство) ганцикловіру, після прийому всередину швидко перетворюється в ганцикловір під дією кишкових і печінкових естераз. Ганцикловір - синтетичний аналог 2'-дезоксигуанозину, який пригнічує реплікацію вірусів герпес-групи in vitro та in vivo. До вірусів людини, чутливих до ганцикловіру, відносять цитомегаловірус (ЦМВ), віруси простого герпесу 1 і 2, вірус герпесу людини типів 6, 7 і 8, вірус Епштейна-Барр, вірус вітряної віспи та вірус гепатиту В.

У ЦМВ-інфікованих клітинах під дією вірусної протеїнкінази UL97 ганцикловір спочатку фосфорилюється з утворенням ганцикловірмонофосфату. Подальше фосфорилювання відбувається під дією клітинних кіназ з утворенням ганцикловіртрифосфату, який потім піддається повільному внутрішньоклітинному метаболізму. Після зникнення ганцикловіру з позаклітинної рідини період внутрішньоклітинного напіввиведення ганцикловіртрифосфату в клітинах, інфікованих ЦМВ, становить 18 годин; у клітинах, інфікованих вірусом простого герпесу - 6-24 години. Оскільки фосфорилювання ганцикловіру в більшій мірі залежить від дії вірусної кінази, воно відбувається переважно в інфікованих клітинах.

Віростатична активність ганцикловіру обумовлена пригніченням синтезу вірусної ДНК за допомогою наступних механізмів: (1) конкурентне інгібування вбудовування дезоксигуанозинтрифосфату в ДНК під дією вірусної ДНК-полімерази; (2) включення ганцикловіртрифосфату в вірусну ДНК, що призводить до припинення подовження або дуже обмеженого подовження вірусної ДНК. Згідно з дослідженнями in vitro, типова інгібуюча концентрація, яка пригнічує реплікацію ЦМВ на 50% (IС50), знаходиться в діапазоні від 0,08 мкмоль/л (0,02 мкг/мл) до 14 мкмоль/л (3,5 мкг/мл).

Клінічний противірусний ефект валганцикловіру був доведений зменшенням виділення ЦМВ з організму хворих - синдромом набутого імунодефіциту (СНІД) і вперше виявленим ЦМВ-ретинітом з початкового показника 46% до 7% через 4 тижні лікування валганцикловіром.

Ефективність

Лікування ЦМВ-ретиніту
Клінічні дослідження були проведені у пацієнтів зі СНІДом і ЦМВ-ретинітом. Валганцикловір продемонстрував однакову клінічну ефективність в індукційній терапії ЦМВ-ретиніту порівняно з внутрішньовенним ганцикловіром.

 Застосування валганцикловіру дозволяє отримати таку ж системну дію ганцикловіру, як при використанні рекомендованих внутрішньовенних доз ганцикловіру, ефективних при лікуванні ЦМВ-ретиніту. Показано, що площа під кривою "концентрація-час" (AUC) ганцикловіру корелює з проміжком часу до прогресування ЦМВ-ретиніту.

Профілактика ЦМВ-інфекції
Частота розвитку ЦМВ-захворювання (ЦМВ-синдром + інвазивна інфекція тканин) протягом перших 6 місяців після трансплантації серця, печінки, нирки у пацієнтів з високим ризиком ЦМВ-інфекції (ЦМВ-позитивний донор (D+)/ЦМВ-негативний реципієнт(R-) (D+/R-)) склала 12,1% в групі пацієнтів, які отримували валганцикловір (900 мг на добу), і 15,2% в групі пацієнтів, які отримували ганцикловір всередину (1000 мг 3 рази на добу) з 10 по 100 день після трансплантації. Більшість випадків припала на період після відміни профілактичної терапії (після 100-го дня посттрансплантаційного періоду). При цьому випадки розвитку ЦМВ-інфекції в групі лікування валганцикловіром з'являлися пізніше, ніж в групі лікування ганцикловіром. Частота гострого відторгнення трансплантата в перші 6 місяців склала 29,7% в групі пацієнтів, які отримували валганцикловір, і 36% в групі пацієнтів, які отримували ганцикловір.

Збільшення тривалості прийому 900 мг валганцикловіру до 200-го дня після трансплантації нирок у пацієнтів з високим ризиком ЦМВ-інфекції (D+/R-) супроводжувалося більшою ефективністю запобігання ЦМВ-інфекції в перші 12 місяців після трансплантації порівняно з прийомом 900 мг валганцикловіру до 100-го дня після трансплантації.

Частота виживаності трансплантата через 12 місяців склала 98,1% в групі пацієнтів, які отримували валганцикловір до 100-го дня, і 98,2% в групі пацієнтів, які отримували валганцикловір до 200-го дня. Частота гострого відторгнення трансплантата, підтвердженого біопсією, в перші 12 місяців склала 17,2% в групі пацієнтів, які отримували валганцикловір до 100-го дня, і 11,0% в групі пацієнтів, які отримували валганцикловір до 200-го дня.

Вірусна резистентність

При тривалому прийомі валганцикловіру можуть з'явитися віруси, стійкі до ганцикловіру. Це може бути обумовлено або селекцією мутацій гена вірусної кінази (UL97), що відповідає за монофосфорилювання ганцикловіру, або гена вірусної ДНК-полімерази (UL54). Мутації гена UL97 виникають у більш ранні терміни і зустрічаються частіше порівняно з мутацією гена UL54. Вірус, що має тільки мутацію гена UL97, стійкий тільки до ганцикловіру; при цьому найбільш часто зустрічаються мутації за типом заміни, асоційовані з виникненням стійкості, є M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W. Вірус з мутаціями гена UL54 може мати перехресну резистентність до інших противірусних препаратів з аналогічним механізмом дії, і навпаки. Розвиток перехресної стійкості до цидофовіру в більшості випадків обумовлено мутаціями за типом заміни в екзонуклеазних доменах і регіоні V вірусної ДНК-полімерази. Розвиток перехресної стійкості до фоскарнету обумовлено мутаціями за типом заміни в межах регіонів II (кодон 696-742) і III (кодон 805-845) вірусної ДНК-полімерази або між ними.

Дорослі

Лікування ЦМВ-ретиніту
Генотипування ЦМВ в поліморфноядерних лейкоцитах показало, що через 3, 6, 12 і 18 місяців лікування валганцикловіром відповідно в 2,2%, 6,5%, 12,8% і 15,3% лейкоцитів виявляються мутації UL97.

Профілактика ЦМВ-інфекції у пацієнтів після трансплантації солідних органів

Генотипування ЦМВ в поліморфноядерних лейкоцитах показало:

1) відсутність мутацій, що обумовлюють резистентність до ганцикловіру, в зразках, отриманих на 100-й день (кінець профілактичного прийому валганцикловіру) у пацієнтів з групи валганцикловіру, і наявність мутацій в зразках, отриманих у пацієнтів, які приймали ганцикловір перорально (1,9%);

2) відсутність мутацій, що обумовлюють резистентність, в зразках, отриманих у пацієнтів, рандомізованих в групу валганцикловіру з підозрюваною ЦМВ-інфекцією через 6 місяців після трансплантації, і наявність мутацій у пацієнтів, які отримували ганцикловір перорально, в 6,9%.

Серед пацієнтів, які отримували валганцикловір до 100-го дня і 200-го дня посттрансплантаційного періоду, в цілому мутації за типом заміни частіше зустрічалися в період проведення профілактичної терапії, ніж після її завершення (5/12 [42%] порівняно з 4/58 [7%]).

Вірусна резистентність може бути причиною недостатньої відповіді на терапію і постійного вірусовиділення в період терапії.

Доклінічні дані з безпеки

Канцерогенність ганцикловіру доведена в дослідженнях на мишах. Валганцикловір, як і ганцикловір, є потенційним канцерогеном.

Валганцикловір і ганцикловір виявляли мутагенну дію в клітинах лімфоми мишей і кластогенний ефект в клітинах ссавців. З огляду на швидке і повне перетворення препарату в ганцикловір, додаткові дослідження репродуктивної токсичності з валганцикловіром не проводилися. До обох препаратів відноситься одне і те ж попередження про можливу репродуктивну токсичність. У тварин ганцикловір порушує фертильність і виявляє тератогенний ефект. З урахуванням експериментів на тваринах, у яких системний вплив ганцикловіру в концентраціях нижче терапевтичних викликав аспермію, цілком ймовірно, що ганцикловір і валганцикловір можуть пригнічувати сперматогенез у людини.

Дані, отримані в моделі з використанням плаценти людини ex vivo, показують, що ганцикловір проникає через плаценту, ймовірніше за все, шляхом простого переносу. В діапазоні концентрацій від 1 до 10 мг/мл перехід препарату через плаценту носив ненасичуваний характер і здійснювався за допомогою пасивної дифузії

Фармакокінетичні характеристики валганцикловіру вивчалися у ВІЛ- та ЦМВ-серопозитивних пацієнтів, у пацієнтів, хворих на СНІД і ЦМВ-ретиніт, і після трансплантації солідних органів.

Параметрами, що визначають експозицію ганцикловіру після прийому валганцикловіру, є біодоступність і функція нирок. Біодоступність ганцикловіру була схожою у всіх пацієнтів, які отримували валганцикловір. Системна експозиція ганцикловіру для реципієнтів трансплантата серця, нирки, печінки була схожою з такою після перорального прийому валганцикловіру відповідно до режиму дозування залежно від функції нирок.

Всасування

Валганцикловір є пролікарством ганцикловіру, добре всмоктується в шлунково-кишковому тракті, в стінці кишечника і швидко метаболізується в печінці з утворенням ганцикловіру. Абсолютна біодоступність ганцикловіру після прийому валганцикловіру становить близько 60%. Системна експозиція валганцикловіру невисока і носить короткочасний характер. Площа під кривою "концентрація-час" (AUC24) і максимальна концентрація (Сmах) становлять приблизно 1% і 3% від таких ганцикловіру відповідно.

Пропорційна залежність AUC ганцикловіру від дози після прийому валганцикловіру в дозах від 450 до 2625 мг показана тільки для випадку прийому препарату після їжі. Якщо валганцикловір приймають під час їжі в рекомендованій дозі 900 мг, зростають як середній показник AUC21 (приблизно на 30%), так і середній показник Сmах (приблизно на 14%) ганцикловіру. Отже, валганцикловір рекомендується приймати під час їжі.

Розподіл

Завдяки швидкому метаболізму валганцикловіру в ганцикловір, зв'язування валганцикловіру з білками плазми крові не визначали. Зв'язування ганцикловіру з білками плазми крові при концентраціях препарату від 0,5 до 51 мкг/мл становить 1-2%. Рівноважний об'єм розподілу ганцикловіру після внутрішньовенного введення склав 0,680±0,16 л/кг.

Метаболізм

Валганцикловір швидко гідролізується з утворенням ганцикловіру, інших метаболітів не виявлено. Після одноразового прийому всередину 1000 мг міченого радіоактивним ізотопом ганцикловіру показник радіоактивності жодного з метаболітів в калі або сечі не перевищував 1-2%.

Виведення

Основним шляхом виведення валганцикловіру, як і ганцикловіру, є клубочкова фільтрація і активна канальцева секреція. На нирковий кліренс припадає 81,5 ± 22% системного кліренсу ганцикловіру.

Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів

Пацієнти з нирковою недостатністю

Порушення функції нирок призводило до зниження кліренсу ганцикловіру, що утворюється з валганцикловіру, з відповідним збільшенням періоду напіввиведення в термінальній фазі. Отже, пацієнтам з порушенням функції нирок потрібна корекція дози.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Фармакокінетику валганцикловіру вивчали у пацієнтів зі стабільно функціонуючим трансплантатом печінки у відкритому дослідженні з 4-х компонентним перехресним дизайном. Абсолютна біодоступність ганцикловіру, що утворюється з валганцикловіру (при одноразовому прийомі препарату в дозі 900 мг після їжі), склала приблизно 60%, що збігається з показником у інших груп пацієнтів. AUC0-24 ганцикловіру була співставна з такою після внутрішньовенного введення ганцикловіру в дозі 5 мг/кг пацієнтам, які перенесли пересадку печінки.

Для дорослих:

- лікування ЦМВ-ретиніту у пацієнтів, хворих на СНІД;
- профілактика ЦМВ-інфекції після трансплантації солідних органів у пацієнтів з групи ризику.

- підвищена чутливість до валганцикловіру, ганцикловіру або будь-якого з компонентів препарату. Через схожу хімічну структуру ацикловіру, валацикловіру і валганцикловіру можливі реакції перехресної чутливості до цих препаратів;
- абсолютна кількість нейтрофілів менше 500 клітин в 1 мкл, кількість тромбоцитів менше 25 000 клітин в 1 мкл або концентрація гемоглобіну нижче 80 г/л. КК менше 10 мл/хв;
- дитячий вік до 18 років.

В експериментах на тваринах було виявлено мутагенну, тератогенну, асперматогенну і канцерогенну дію ганцикловіру. Препарат Валганцикловір слід вважати потенційним тератогеном і канцерогеном для людини, застосування якого може викликати вроджені вади розвитку і рак. Крім того, ймовірно, що препарат Валганцикловір може тимчасово або необоротно пригнічувати сперматогенез. У хворих, які отримують препарат Валганцикловір (і ганцикловір), відзначалися випадки важкої лейкопенії, нейтропенії, анемії, тромбоцитопенії, панцитопенії, пригнічення функції кісткового мозку і апластичної анемії. Лікування не слід починати, якщо абсолютна кількість нейтрофілів менше 500 клітин в 1 мкл або кількість тромбоцитів менше 25000 клітин в 1 мкл, а також у разі, якщо гемоглобін нижче 80 г/л.

Під час лікування рекомендується регулярно проводити контроль розгорнутої формули крові і тромбоцитів. Хворим з важкою лейкопенією, нейтропенією, анемією і/або тромбоцитопенією рекомендується призначати гемопоетичні фактори росту і/або переривати прийом препарату.

Тривала індукційна терапія препаратом Валганцикловір підвищує ризик мієлотоксичності.

При одночасному застосуванні ганцикловіру та іміпенему/циластатину у хворих відзначалися судоми. Слід уникати одночасного застосування валганцикловіру та іміпенему/циластатину в випадках, якщо потенційні переваги лікування не перевищують можливий ризик.

Оскільки як зидовудин, так і ганцикловір можуть викликати нейтропенію і анемію, у деяких пацієнтів може відзначатися непереносимість при одночасному прийомі валганцикловіру та зидовудину в повних дозах.

У зв'язку з можливим підвищенням плазмових концентрацій диданозину в присутності ганцикловіру, слід ретельно спостерігати хворих на предмет виникнення симптомів токсичної дії диданозину.

Застосування препарату Валганцикловір одночасно з іншими препаратами, що мають мієлосупресивний або нефротоксичний ефект, може посилювати їх токсичну дію.

Контрольоване клінічне дослідження використання валганцикловіру для профілактики ЦМВ-інфекції не включало пацієнтів після трансплантації легень і кишечника, тому досвід застосування препарату у таких пацієнтів обмежений. Біодоступність ганцикловіру з препарату Валганцикловір в 10 разів перевищує таку капсул ганцикловіру. Ганцикловір не можна замінювати на препарат Валганцикловір у співвідношенні 1:1. Хворих, яких переводять з капсул ганцикловіру, слід інформувати про ризик передозування, якщо вони будуть приймати більше число таблеток препарату Валганцикловір, ніж рекомендовано.

Правила поводження з препаратом

Таблетки не можна розламувати або розмелювати. Оскільки препарат Валганцикловір потенційно тератогенний і канцерогенний для людини, необхідно дотримуватися обережності, якщо таблетка розламалася. Слід уникати прямого контакту розламавшоїся або розмеленої таблетки з шкірою і слизовими оболонками. У випадках такого контакту потрібно ретельно промити це місце водою з милом, при попаданні в очі - їх ретельно промивають стерильною водою, а при її відсутності - простою водою. Попадання лікарських препаратів в навколишнє середовище має бути зведено до мінімуму. Не слід утилізувати препарат за допомогою стічних вод або разом з побутовими відходами. По можливості необхідно використовувати спеціальні системи для утилізації лікарських препаратів.

Вплив на здатність до керування транспортними засобами і роботу з машинами і механізмами

При лікуванні препаратом Валганцикловір і/або ганцикловіром можливе виникнення судом, седації, запаморочення, атаксії і/або сплутаності свідомості, що може негативно вплинути на діяльність, що вимагає підвищеної концентрації уваги, включаючи керування транспортними засобами і роботу з машинами і механізмами. У зв'язку з цим в період лікування препаратом Валганцикловір слід дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами і роботі з машинами і механізмами. При появі описаних небажаних явищ слід утриматися від виконання зазначених видів діяльності.

З боку крові та лімфатичної системи: панцитопенія, пригнічення функції кісткового мозку, апластична анемія; потенційно загрозливі для життя кровотечі, пов'язані з розвитком тромбоцитопенії.

З боку сечостатевої системи: зниження КК.

З боку центральної та периферичної нервової системи: судоми, психотичні розлади, галюцинації, сплутаність свідомості, ажитація.

З боку організму в цілому: реакції гіперчутливості до валганцикловіру.
- Важка нейтропенія (абсолютна кількість нейтрофілів менше 500 в 1 мкл) частіше зустрічається у пацієнтів з ЦМВ-ретинітом (16%), ніж у пацієнтів, які отримують валганцикловір (5%) або пероральний ганцикловір (3%) після трансплантації солідних органів (по 100-й день посттрансплантаційного періоду). У пацієнтів, які отримують як валганцикловір, так і ганцикловір перорально після трансплантації солідних органів, порівняно з пацієнтами з ЦМВ-ретинітом спостерігається більш значне підвищення концентрації креатиніну в сироватці крові.
- Порушення функції нирок характерно для пацієнтів, які перенесли трансплантацію солідних органів.

З боку травної системи: холангіт, дисфагія, відрижка, езофагіт, нетримання калу, метеоризм, гастрит, шлунково-кишкові розлади, шлунково-кишкова кровотеча, виразковий стоматит, панкреатит, глосит, гепатит, жовтяниця.

З боку організму в цілому: астенія; бактеріальні, грибкові і вірусні інфекції; нездужання; мукозит; реакція фотосенсибілізації; тремтіння; сепсис.

З боку шкіри і підшкірної жирової клітковини: алопеція, сухість шкіри, пітливість, кропив'янка.

З боку центральної та периферичної нервової системи: порушення сну, амнезія, відчуття тривоги, атаксія, кома, сухість у роті, емоційні розлади, гіперкінетичний синдром, гіпертонус, зниження лібідо, міоклонічні посмикування, нервозність, сонливість, порушення інтелекту.

З боку опорно-рухового апарату: болі в кістках і м'язах, міастенічний синдром.

З боку сечостатевої системи: гематурія, імпотенція, часте сечовипускання.

З боку ендокринної системи: цукровий діабет.

З боку лабораторних показників: підвищення активності ЩФ, креатинфосфокінази, лактатдегідрогенази в крові, зниження глюкози в крові, гіпопротеїнемія.

З боку органів чуття: амбліопія, сліпота, болі у вусі, крововиливи в око, болі в очних яблуках, глухота, глаукома, порушення смакового сприйняття, шум у вухах, порушення зору, зміни в склоподібному тілі.

З боку крові та лімфатичної системи: еозинофілія, лейкоцитоз, лімфоаденопатія, спленомегалія, кровотечі.

З боку серцево-судинної системи: аритмії, в т.ч. шлуночкові, мігрень, флебіт, тахікардія, тромбофлебіт глибоких вен, вазодилатація.

З боку дихальної системи: застійні явища в придаткових пазухах носа.

У одного дорослого пацієнта при застосуванні валганцикловіру протягом декількох днів у дозах не менше ніж 10-кратно перевищуючих рекомендовані з урахуванням порушення функції нирок (зниження кліренсу креатиніну) розвинулося пригнічення кісткового мозку (медулярна аплазія) з летальним результатом.

Можливо, що передозування валганцикловіру може призвести до збільшення нефротоксичності (див. розділи «Особливі вказівки» і «Спосіб застосування та дози»). Знизити концентрації валганцикловіру в плазмі у пацієнтів з передозуванням можна шляхом гемодіалізу і гідратації.

Передозування ганцикловіру при внутрішньовенному введенні

Оскільки валганцикловір швидко і в значній мірі перетворюється в ганцикловір, небажані явища, що спостерігаються при передозуванні ганцикловіру, можуть бути очікуваними і при передозуванні препарату Валганцикловір.

Під час клінічних досліджень і постмаркетингового застосування препарату були описані випадки передозування ганцикловіру при внутрішньовенному введенні. Деякі з них не супроводжувалися небажаними явищами. У більшості ж пацієнтів відзначалося одне або кілька з наступних небажаних явищ:
- гематотоксичність: панцитопенія, пригнічення функції кісткового мозку, медулярна аплазія, лейкопенія, нейтропенія, гранулоцитопенія;
- гепатотоксичність: гепатит, порушення функції печінки;
- нефротоксичність: посилення гематурії у хворих з вже наявним порушенням функції нирок, гостра ниркова недостатність, підвищення концентрації креатиніну в сироватці крові;
- шлунково-кишкова токсичність: болі в животі, діарея, блювота;
- нейротоксичність: генералізований тремор, судоми.

Лікарські взаємодії валганцикловіру

На моделі кишкової проникності in situ у щурів взаємодій валганцикловіру з валацикловіром, диданозином, нелфінавіром, циклоспорином, омепразолом і мікофенолату мофетилом не виявлено.

Валганцикловір перетворюється в ганцикловір, тому взаємодії, характерні для ганцикловіру, також можуть проявлятися при прийомі валганцикловіру.

Лікарські взаємодії ганцикловіру

Ступінь зв'язування ганцикловіру з білками плазми становить лише 1-2%, тому реакцій, пов'язаних із заміщенням білкового зв'язування, не очікується.

Іміпенем/циластатин: при одночасному застосуванні ганцикловіру та іміпенему/циластатину у хворих відзначалися судоми. Слід уникати одночасного застосування валганцикловіру та іміпенему/циластатину в випадках, якщо потенційні переваги лікування не перевищують можливий ризик.

Пробенецид: одночасний пероральний прийом пробенецида призводив до статистично значущого зниження ниркового кліренсу ганцикловіру (20%) і до збільшення тривалості його дії (40%). Це пояснюється механізмом взаємодії - конкуренцією за канальцеву ниркову екскрецію. Пацієнти, які приймають одночасно пробенецид і валганцикловір, повинні знаходитися під ретельним наглядом через можливу токсичну дію ганцикловіру.

Зидовудин: при одночасному застосуванні з пероральним ганцикловіром відзначалося невелике, але статистично значуще збільшення AUC зидовудину (17%); крім того, відзначалася статистично незначуща тенденція до зниження концентрації ганцикловіру. Оскільки як зидовудин, так і ганцикловір можуть викликати нейтропенію і анемію, у деяких пацієнтів може відзначатися непереносимість при одночасному прийомі валганцикловіру та зидовудину в повних дозах.

Диданозин: було виявлено стійке збільшення концентрації диданозину в плазмі при одночасному застосуванні з ганцикловіром (як при в/в, так і при пероральному способі застосування). У разі перорального прийому ганцикловіру в дозі 3 і 6 г/добу відзначалося збільшення AUC диданозину на 84-124%, при в/в введенні ганцикловіру в дозах 5-10 мг/кг/добу AUC диданозину збільшувалася на 38-67%. Це підвищення не можна пояснити конкурентною взаємодією за ниркову канальцеву екскрецію, оскільки відсоток виведення диданозину при цьому збільшувався. Причинами цього збільшення можуть бути підвищення біодоступності або уповільнення метаболізму. Клінічно значущого впливу на концентрації ганцикловіру не відзначалося. Однак, з огляду на підвищення плазмових концентрацій диданозину в присутності ганцикловіру, слід ретельно спостерігати хворих на предмет виникнення симптомів токсичної дії диданозину при застосуванні валганцикловіру.

Мікофенолату мофетил: на підставі результатів дослідження з одноразовим в/в введенням рекомендованої дози ганцикловіру і пероральним прийомом мікофенолату мофетилу, а також відомого впливу порушення функції нирок на фармакокінетику мікофенолату мофетилу і ганцикловіру, можна очікувати, що одночасне застосування валганцикловіру і мікофенолату мофетилу, що мають конкурентну взаємодію в процесі канальцевої секреції, призведе до підвищення концентрації ганцикловіру і фенольного глюкуроніду мікофенолової кислоти.

Суттєвого зміни фармакокінетики мікофенолової кислоти не очікується, тому коригувати дозу мікофенолату мофетилу не потрібно. У хворих з порушенням функції нирок, які одночасно отримують мікофенолату мофетил і валганцикловір, необхідно дотримуватися рекомендацій щодо корекції дози валганцикловіру і проводити ретельне спостереження.

Залцитабін: залцитабін підвищував AUC0.8 перорально прийнятого ганцикловіру на 13%. Статистично значущих змін інших фармакокінетичних параметрів не відзначалося. Клінічно значущі зміни фармакокінетики залцитабіну при одночасному пероральному прийомі ганцикловіру також не були виявлені, незважаючи на незначне збільшення константи швидкості елімінації.

Ставудин: при одночасному пероральному прийомі ганцикловіру і ставудину статистично значущої фармакокінетичної взаємодії не відзначалося.

Триметоприм: триметоприм статистично значимо на 16.3% зменшував нирковий кліренс ганцикловіру, прийнятого перорально, що супроводжувалося також статистично значущим зниженням швидкості термінальної елімінації і відповідним зростанням T1/2 на 15%. Тим не менш, клінічна значущість цих змін малоймовірна, оскільки AUC0-8 і Сmax при цьому не змінювалися. Єдиною статистично значущою зміною фармакокінетичних параметрів триметоприму при одночасному прийомі ганцикловіру було збільшення Сmin на 12%. Однак навряд чи це має клінічне значення, тому корекції дози валганцикловіру не потрібно.

Циклоспорин: при порівнянні концентрацій циклоспорину перед прийомом наступної дози даних про те, що ганцикловір змінював фармакокінетику циклоспорину, отримано не було. Тим не менш, після початку застосування ганцикловіру відзначалося деяке підвищення Сmax креатиніну в сироватці крові.

Інші можливі лікарські взаємодії: застосування ганцикловіру одночасно з іншими препаратами, що мають мієлосупресивний або нефротоксичний ефект (наприклад, дапсоном, пентамідином, флуцитозином, вінкристином, вінбластином, адріаміцином, амфотерицином В, нуклеозидними аналогами і гідроксикарбамідом), може посилювати їх токсичну дію. Тому ці препарати можна застосовувати одночасно з валганцикловіром тільки в тому випадку, якщо очікувана користь від проведеного лікування перевищує можливий ризик.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 450 мг.
По 10 таблеток поміщають в контурну чарункову упаковку з плівки полівінілхлоридної і фольги алюмінієвої лакованої.

По 60 таблеток поміщають у флакон або банку з поліетилену високого тиску з загвинчуваною кришкою. Вільний простір у флаконі або банці заповнюють ватою, горловина флакона герметично закупорена фольгою алюмінієвою з полімерним покриттям.

По 1, 2, 3, 6, 9 або 12 контурних чарункових упаковок або по 1 флакону або банці разом з інструкцією по застосуванню поміщають в пачку з картону коробкового.