Tsivalgan
Civalgan
АТХ код:
Аналоги (jeneriklar, sinonimlar)
Valtsit, Valgantsiklovir
Ta'sir etuvchi modda
Farmakologik guruh
Shu farmakologik guruhga mansub
Lotin tilidagi retsept
Rp.: "Tsivalgan" 450 mg
D.t.d. № 60 in tab.
S.: Ichkariga, 2 tabletka 2 marta kuniga, ovqat vaqtida
D.t.d. № 60 in tab.
S.: Ichkariga, 2 tabletka 2 marta kuniga, ovqat vaqtida
Farmakologik xossalar
Antivirus
Farmakodinamika
Ta'sir mexanizmi
Valgantsiklovir L-valil efir (pro-dori) bo'lib, ichkariga qabul qilingandan so'ng tezda ichak va jigar esterazalari ta'sirida gantsiklovirga aylanadi. Gantsiklovir - sintetik 2'-dezoksiguanozin analogi bo'lib, in vitro va in vivo sharoitida gerpes-guruh viruslarining replikatsiyasini bostiradi. Gantsiklovirga sezgir bo'lgan inson viruslari orasida sitomegalovirus (SMV), oddiy gerpes viruslari 1 va 2, inson gerpes viruslari 6, 7 va 8, Epsteyn-Barr virus, suvchechak virusi va gepatit B virusi kiradi.
SMV bilan zararlangan hujayralarda virusli proteinkinaza UL97 ta'sirida gantsiklovir avval gantsiklovirmonofosfat hosil qilib fosforlanadi. Keyingi fosforlanish hujayra kinazalari ta'sirida gantsiklovirtrifosfat hosil qilib davom etadi, u esa keyinchalik sekin hujayra ichidagi metabolizmga uchraydi. Gantsiklovir hujayra tashqarisidagi suyuqlikdan yo'qolgandan so'ng, SMV bilan zararlangan hujayralarda gantsiklovirtrifosfatning hujayra ichidagi yarim chiqarilish davri 18 soatni tashkil etadi; oddiy gerpes virusi bilan zararlangan hujayralarda esa 6-24 soat. Gantsiklovirning fosforlanishi asosan virusli kinaza ta'siriga bog'liq bo'lgani uchun, u asosan zararlangan hujayralarda sodir bo'ladi.
Gantsiklovirning virostatik faolligi virusli DNK sintezini quyidagi mexanizmlar orqali bostirish bilan bog'liq: (1) virusli DNK-polimeraza ta'sirida dezoksiguanozintrifosfatni DNKga qo'shilishini raqobatli inhibe qilish; (2) virusli DNKga gantsiklovirtrifosfatni qo'shish, bu esa virusli DNKning uzayishini to'xtatadi yoki juda cheklangan uzayishiga olib keladi. In vitro tadqiqotlariga ko'ra, SMV replikatsiyasini 50% (IС50) bostiruvchi tipik inhibe qiluvchi konsentratsiya 0,08 mkmol/l (0,02 mkg/ml) dan 14 mkmol/l (3,5 mkg/ml) gacha bo'lgan diapazonda joylashgan.
Valgantsiklovirning klinik antivirus ta'siri SMVni organizmdan chiqarilishining kamayishi bilan isbotlangan - OITS sindromi va yangi aniqlangan SMV-retinit bilan kasallangan bemorlarda valgantsiklovir bilan davolashning 4 haftasidan so'ng 46% dan 7% gacha kamaygan.
Samaradorlik
SMV-retinitni davolash
Klinik tadqiqotlar OITS va SMV-retinit bilan kasallangan bemorlarda o'tkazilgan. Valgantsiklovir SMV-retinitning induktsion terapiyasida intravenoz gantsiklovir bilan solishtirganda bir xil klinik samaradorlikni ko'rsatdi.
Valgantsiklovirni qo'llash SMV-retinitni davolashda samarali bo'lgan tavsiya etilgan intravenoz gantsiklovir dozalari kabi gantsiklovirning tizimli ta'sirini olish imkonini beradi. Gantsiklovirning "konsentratsiya-vaqt" egri chizig'i ostidagi maydon (AUC) SMV-retinitning rivojlanishiga qadar bo'lgan vaqt bilan korrelyatsiya qilinishi ko'rsatilgan.
SMV-infeksiyasining profilaktikasi
Yurak, jigar, buyrak transplantatsiyasidan keyin SMV-infeksiyasi yuqori xavfli bo'lgan bemorlarda (SMV-pozitiv donor (D+)/SMV-negativ retsipiyent (R-) (D+/R-)) SMV-kasalligining (SMV-sindrom + invaziv to'qima infeksiyasi) rivojlanish chastotasi 6 oy davomida valgantsiklovir (kuniga 900 mg) qabul qilgan bemorlar guruhida 12,1% ni va transplantatsiyadan keyin 10 kundan 100 kungacha ichkariga gantsiklovir (kuniga 3 marta 1000 mg) qabul qilgan bemorlar guruhida 15,2% ni tashkil etdi. Ko'p hollarda profilaktik terapiya bekor qilingandan keyin (transplantatsiyadan keyin 100-kundan keyin) sodir bo'lgan. Valgantsiklovir bilan davolash guruhida SMV-infeksiyasi rivojlanishining holatlari gantsiklovir bilan davolash guruhiga qaraganda kechroq paydo bo'lgan. Transplantatning o'tkir rad etilish chastotasi birinchi 6 oyda valgantsiklovir qabul qilgan bemorlar guruhida 29,7% ni va gantsiklovir qabul qilgan bemorlar guruhida 36% ni tashkil etdi.
Buyrak transplantatsiyasidan keyin SMV-infeksiyasi yuqori xavfli bo'lgan bemorlarda (D+/R-) valgantsiklovirni 900 mg qabul qilish muddatini transplantatsiyadan keyin 200-kungacha uzaytirish transplantatsiyadan keyin birinchi 12 oyda SMV-infeksiyasini oldini olishda 100-kungacha qabul qilishga nisbatan ko'proq samaradorlik bilan birga bo'lgan.
Transplantatning 12 oydan keyingi omon qolish chastotasi 100-kungacha valgantsiklovir qabul qilgan bemorlar guruhida 98,1% ni va 200-kungacha valgantsiklovir qabul qilgan bemorlar guruhida 98,2% ni tashkil etdi. Biopsiya bilan tasdiqlangan transplantatning o'tkir rad etilish chastotasi birinchi 12 oyda 100-kungacha valgantsiklovir qabul qilgan bemorlar guruhida 17,2% ni va 200-kungacha valgantsiklovir qabul qilgan bemorlar guruhida 11,0% ni tashkil etdi.
Virusga qarshi chidamlilik
Valgantsiklovirni uzoq muddat qabul qilishda gantsiklovirga chidamli viruslar paydo bo'lishi mumkin. Bu gantsiklovirning monofosforlanishiga javob beradigan virusli kinaza geni (UL97) yoki virusli DNK-polimeraza geni (UL54) mutatsiyalarining seleksiyasi bilan bog'liq bo'lishi mumkin. UL97 geni mutatsiyalari erta paydo bo'ladi va UL54 geni mutatsiyasiga qaraganda ko'proq uchraydi. Faqat UL97 geni mutatsiyasiga ega bo'lgan virus faqat gantsiklovirga chidamli; bu bilan bog'liq bo'lgan eng ko'p uchraydigan mutatsiyalar almashtirish turi bo'lib, ular M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W. UL54 geni mutatsiyalariga ega bo'lgan virus boshqa antivirus preparatlariga o'xshash ta'sir mexanizmi bilan kesishgan chidamlilikka ega bo'lishi mumkin va aksincha. Tsidofovirga kesishgan chidamlilikning rivojlanishi ko'p hollarda ekzonukleaz domenlarida va virusli DNK-polimeraza V mintaqasida almashtirish turi mutatsiyalari bilan bog'liq. Foskarnetga kesishgan chidamlilikning rivojlanishi virusli DNK-polimeraza II (kodon 696-742) va III (kodon 805-845) mintaqalari yoki ularning orasidagi almashtirish turi mutatsiyalari bilan bog'liq.
Kattalar
SMV-retinitni davolash
Polimorfonuklear leykotsitlarda SMV genotiplash natijalari valgantsiklovir bilan davolashning 3, 6, 12 va 18 oylarida mos ravishda 2,2%, 6,5%, 12,8% va 15,3% leykotsitlarda UL97 mutatsiyalarini aniqladi.
Qattiq organ transplantatsiyasidan keyin bemorlarda SMV-infeksiyasining profilaktikasi
Polimorfonuklear leykotsitlarda SMV genotiplash natijalari:
1) valgantsiklovir guruhidagi bemorlardan 100-kun (valgantsiklovir profilaktik qabulining oxiri) olingan namunalarida gantsiklovirga chidamlilikni ta'minlovchi mutatsiyalar yo'qligi va ichkariga gantsiklovir qabul qilgan bemorlardan olingan namunalarida mutatsiyalar mavjudligi (1,9%);
2) transplantatsiyadan 6 oy o'tgach SMV-infeksiyasiga gumon qilingan valgantsiklovir guruhiga randomizatsiya qilingan bemorlardan olingan namunalarida chidamlilikni ta'minlovchi mutatsiyalar yo'qligi va ichkariga gantsiklovir qabul qilgan bemorlarda mutatsiyalar mavjudligi (6,9%).
Umuman olganda, transplantatsiyadan keyingi 100-kun va 200-kun oralig'ida valgantsiklovir qabul qilgan bemorlar orasida almashtirish turi mutatsiyalari profilaktik terapiya davrida ko'proq uchragan (5/12 [42%]) nisbatan terapiya tugagandan keyin (4/58 [7%]).
Virusga qarshi chidamlilik terapiyaga yetarli javob bermaslik va terapiya davrida doimiy virus chiqarilishiga sabab bo'lishi mumkin.
Xavfsizlik bo'yicha doklinik ma'lumotlar
Gantsiklovirning kanserogenligi sichqonlarda o'tkazilgan tadqiqotlarda isbotlangan. Valgantsiklovir, gantsiklovir kabi, potentsial kanserogen hisoblanadi.
Valgantsiklovir va gantsiklovir sichqon limfoma hujayralarida mutagen ta'sir va sutemizuvchilar hujayralarida klastogen ta'sir ko'rsatgan. Preparatning gantsiklovirga tez va to'liq aylanishini hisobga olib, valgantsiklovir bilan qo'shimcha reproduktiv toksiklik tadqiqotlari o'tkazilmagan. Ikkala preparatga ham reproduktiv toksiklik ehtimoli haqida bir xil ogohlantirish qo'llaniladi. Hayvonlarda gantsiklovir unumdorlikni buzadi va teratogen ta'sir ko'rsatadi. Hayvonlarda o'tkazilgan tajribalar asosida, gantsiklovirning terapevtik konsentratsiyalardan past bo'lgan tizimli ta'siri aspirmiyani keltirib chiqargan, shuning uchun gantsiklovir va valgantsiklovir insonda spermatogenezni bostirishi mumkin.
Ex vivo inson platsenta modeli yordamida olingan ma'lumotlar gantsiklovirning platsenta orqali o'tishini, ehtimol, oddiy o'tkazish yo'li bilan amalga oshirilishini ko'rsatadi. 1 dan 10 mg/ml gacha bo'lgan konsentratsiyalar diapazonida preparatning platsenta orqali o'tishi to'yingan bo'lmagan va passiv diffuziya orqali amalga oshirilgan.
Valgantsiklovir L-valil efir (pro-dori) bo'lib, ichkariga qabul qilingandan so'ng tezda ichak va jigar esterazalari ta'sirida gantsiklovirga aylanadi. Gantsiklovir - sintetik 2'-dezoksiguanozin analogi bo'lib, in vitro va in vivo sharoitida gerpes-guruh viruslarining replikatsiyasini bostiradi. Gantsiklovirga sezgir bo'lgan inson viruslari orasida sitomegalovirus (SMV), oddiy gerpes viruslari 1 va 2, inson gerpes viruslari 6, 7 va 8, Epsteyn-Barr virus, suvchechak virusi va gepatit B virusi kiradi.
SMV bilan zararlangan hujayralarda virusli proteinkinaza UL97 ta'sirida gantsiklovir avval gantsiklovirmonofosfat hosil qilib fosforlanadi. Keyingi fosforlanish hujayra kinazalari ta'sirida gantsiklovirtrifosfat hosil qilib davom etadi, u esa keyinchalik sekin hujayra ichidagi metabolizmga uchraydi. Gantsiklovir hujayra tashqarisidagi suyuqlikdan yo'qolgandan so'ng, SMV bilan zararlangan hujayralarda gantsiklovirtrifosfatning hujayra ichidagi yarim chiqarilish davri 18 soatni tashkil etadi; oddiy gerpes virusi bilan zararlangan hujayralarda esa 6-24 soat. Gantsiklovirning fosforlanishi asosan virusli kinaza ta'siriga bog'liq bo'lgani uchun, u asosan zararlangan hujayralarda sodir bo'ladi.
Gantsiklovirning virostatik faolligi virusli DNK sintezini quyidagi mexanizmlar orqali bostirish bilan bog'liq: (1) virusli DNK-polimeraza ta'sirida dezoksiguanozintrifosfatni DNKga qo'shilishini raqobatli inhibe qilish; (2) virusli DNKga gantsiklovirtrifosfatni qo'shish, bu esa virusli DNKning uzayishini to'xtatadi yoki juda cheklangan uzayishiga olib keladi. In vitro tadqiqotlariga ko'ra, SMV replikatsiyasini 50% (IС50) bostiruvchi tipik inhibe qiluvchi konsentratsiya 0,08 mkmol/l (0,02 mkg/ml) dan 14 mkmol/l (3,5 mkg/ml) gacha bo'lgan diapazonda joylashgan.
Valgantsiklovirning klinik antivirus ta'siri SMVni organizmdan chiqarilishining kamayishi bilan isbotlangan - OITS sindromi va yangi aniqlangan SMV-retinit bilan kasallangan bemorlarda valgantsiklovir bilan davolashning 4 haftasidan so'ng 46% dan 7% gacha kamaygan.
Samaradorlik
SMV-retinitni davolash
Klinik tadqiqotlar OITS va SMV-retinit bilan kasallangan bemorlarda o'tkazilgan. Valgantsiklovir SMV-retinitning induktsion terapiyasida intravenoz gantsiklovir bilan solishtirganda bir xil klinik samaradorlikni ko'rsatdi.
Valgantsiklovirni qo'llash SMV-retinitni davolashda samarali bo'lgan tavsiya etilgan intravenoz gantsiklovir dozalari kabi gantsiklovirning tizimli ta'sirini olish imkonini beradi. Gantsiklovirning "konsentratsiya-vaqt" egri chizig'i ostidagi maydon (AUC) SMV-retinitning rivojlanishiga qadar bo'lgan vaqt bilan korrelyatsiya qilinishi ko'rsatilgan.
SMV-infeksiyasining profilaktikasi
Yurak, jigar, buyrak transplantatsiyasidan keyin SMV-infeksiyasi yuqori xavfli bo'lgan bemorlarda (SMV-pozitiv donor (D+)/SMV-negativ retsipiyent (R-) (D+/R-)) SMV-kasalligining (SMV-sindrom + invaziv to'qima infeksiyasi) rivojlanish chastotasi 6 oy davomida valgantsiklovir (kuniga 900 mg) qabul qilgan bemorlar guruhida 12,1% ni va transplantatsiyadan keyin 10 kundan 100 kungacha ichkariga gantsiklovir (kuniga 3 marta 1000 mg) qabul qilgan bemorlar guruhida 15,2% ni tashkil etdi. Ko'p hollarda profilaktik terapiya bekor qilingandan keyin (transplantatsiyadan keyin 100-kundan keyin) sodir bo'lgan. Valgantsiklovir bilan davolash guruhida SMV-infeksiyasi rivojlanishining holatlari gantsiklovir bilan davolash guruhiga qaraganda kechroq paydo bo'lgan. Transplantatning o'tkir rad etilish chastotasi birinchi 6 oyda valgantsiklovir qabul qilgan bemorlar guruhida 29,7% ni va gantsiklovir qabul qilgan bemorlar guruhida 36% ni tashkil etdi.
Buyrak transplantatsiyasidan keyin SMV-infeksiyasi yuqori xavfli bo'lgan bemorlarda (D+/R-) valgantsiklovirni 900 mg qabul qilish muddatini transplantatsiyadan keyin 200-kungacha uzaytirish transplantatsiyadan keyin birinchi 12 oyda SMV-infeksiyasini oldini olishda 100-kungacha qabul qilishga nisbatan ko'proq samaradorlik bilan birga bo'lgan.
Transplantatning 12 oydan keyingi omon qolish chastotasi 100-kungacha valgantsiklovir qabul qilgan bemorlar guruhida 98,1% ni va 200-kungacha valgantsiklovir qabul qilgan bemorlar guruhida 98,2% ni tashkil etdi. Biopsiya bilan tasdiqlangan transplantatning o'tkir rad etilish chastotasi birinchi 12 oyda 100-kungacha valgantsiklovir qabul qilgan bemorlar guruhida 17,2% ni va 200-kungacha valgantsiklovir qabul qilgan bemorlar guruhida 11,0% ni tashkil etdi.
Virusga qarshi chidamlilik
Valgantsiklovirni uzoq muddat qabul qilishda gantsiklovirga chidamli viruslar paydo bo'lishi mumkin. Bu gantsiklovirning monofosforlanishiga javob beradigan virusli kinaza geni (UL97) yoki virusli DNK-polimeraza geni (UL54) mutatsiyalarining seleksiyasi bilan bog'liq bo'lishi mumkin. UL97 geni mutatsiyalari erta paydo bo'ladi va UL54 geni mutatsiyasiga qaraganda ko'proq uchraydi. Faqat UL97 geni mutatsiyasiga ega bo'lgan virus faqat gantsiklovirga chidamli; bu bilan bog'liq bo'lgan eng ko'p uchraydigan mutatsiyalar almashtirish turi bo'lib, ular M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W. UL54 geni mutatsiyalariga ega bo'lgan virus boshqa antivirus preparatlariga o'xshash ta'sir mexanizmi bilan kesishgan chidamlilikka ega bo'lishi mumkin va aksincha. Tsidofovirga kesishgan chidamlilikning rivojlanishi ko'p hollarda ekzonukleaz domenlarida va virusli DNK-polimeraza V mintaqasida almashtirish turi mutatsiyalari bilan bog'liq. Foskarnetga kesishgan chidamlilikning rivojlanishi virusli DNK-polimeraza II (kodon 696-742) va III (kodon 805-845) mintaqalari yoki ularning orasidagi almashtirish turi mutatsiyalari bilan bog'liq.
Kattalar
SMV-retinitni davolash
Polimorfonuklear leykotsitlarda SMV genotiplash natijalari valgantsiklovir bilan davolashning 3, 6, 12 va 18 oylarida mos ravishda 2,2%, 6,5%, 12,8% va 15,3% leykotsitlarda UL97 mutatsiyalarini aniqladi.
Qattiq organ transplantatsiyasidan keyin bemorlarda SMV-infeksiyasining profilaktikasi
Polimorfonuklear leykotsitlarda SMV genotiplash natijalari:
1) valgantsiklovir guruhidagi bemorlardan 100-kun (valgantsiklovir profilaktik qabulining oxiri) olingan namunalarida gantsiklovirga chidamlilikni ta'minlovchi mutatsiyalar yo'qligi va ichkariga gantsiklovir qabul qilgan bemorlardan olingan namunalarida mutatsiyalar mavjudligi (1,9%);
2) transplantatsiyadan 6 oy o'tgach SMV-infeksiyasiga gumon qilingan valgantsiklovir guruhiga randomizatsiya qilingan bemorlardan olingan namunalarida chidamlilikni ta'minlovchi mutatsiyalar yo'qligi va ichkariga gantsiklovir qabul qilgan bemorlarda mutatsiyalar mavjudligi (6,9%).
Umuman olganda, transplantatsiyadan keyingi 100-kun va 200-kun oralig'ida valgantsiklovir qabul qilgan bemorlar orasida almashtirish turi mutatsiyalari profilaktik terapiya davrida ko'proq uchragan (5/12 [42%]) nisbatan terapiya tugagandan keyin (4/58 [7%]).
Virusga qarshi chidamlilik terapiyaga yetarli javob bermaslik va terapiya davrida doimiy virus chiqarilishiga sabab bo'lishi mumkin.
Xavfsizlik bo'yicha doklinik ma'lumotlar
Gantsiklovirning kanserogenligi sichqonlarda o'tkazilgan tadqiqotlarda isbotlangan. Valgantsiklovir, gantsiklovir kabi, potentsial kanserogen hisoblanadi.
Valgantsiklovir va gantsiklovir sichqon limfoma hujayralarida mutagen ta'sir va sutemizuvchilar hujayralarida klastogen ta'sir ko'rsatgan. Preparatning gantsiklovirga tez va to'liq aylanishini hisobga olib, valgantsiklovir bilan qo'shimcha reproduktiv toksiklik tadqiqotlari o'tkazilmagan. Ikkala preparatga ham reproduktiv toksiklik ehtimoli haqida bir xil ogohlantirish qo'llaniladi. Hayvonlarda gantsiklovir unumdorlikni buzadi va teratogen ta'sir ko'rsatadi. Hayvonlarda o'tkazilgan tajribalar asosida, gantsiklovirning terapevtik konsentratsiyalardan past bo'lgan tizimli ta'siri aspirmiyani keltirib chiqargan, shuning uchun gantsiklovir va valgantsiklovir insonda spermatogenezni bostirishi mumkin.
Ex vivo inson platsenta modeli yordamida olingan ma'lumotlar gantsiklovirning platsenta orqali o'tishini, ehtimol, oddiy o'tkazish yo'li bilan amalga oshirilishini ko'rsatadi. 1 dan 10 mg/ml gacha bo'lgan konsentratsiyalar diapazonida preparatning platsenta orqali o'tishi to'yingan bo'lmagan va passiv diffuziya orqali amalga oshirilgan.
Farmakokinetika
Valgantsiklovirning farmakokinetik xususiyatlari OIV va SMV-seropozitiv bemorlarda, OITS va SMV-retinit bilan kasallangan bemorlarda va qattiq organ transplantatsiyasidan keyin o'rganilgan.
Valgantsiklovir qabul qilingandan keyin gantsiklovirning ekspozitsiyasini aniqlovchi parametrlar biokiraolishlik va buyrak funksiyasidir. Valgantsiklovir qabul qilgan barcha bemorlarda gantsiklovirning biokiraolishligi o'xshash edi. Yurak, buyrak, jigar transplantatsiyasi retsipiyentlari uchun gantsiklovirning tizimli ekspozitsiyasi buyrak funksiyasiga qarab dozalash rejimiga muvofiq ichkariga valgantsiklovir qabul qilingandan keyingi bilan o'xshash edi.
So'rilish
Valgantsiklovir gantsiklovirning pro-dorisi bo'lib, oshqozon-ichak traktida yaxshi so'riladi, ichak devorida va jigarida tezda gantsiklovir hosil qilib metabolizmga uchraydi. Valgantsiklovir qabul qilingandan keyin gantsiklovirning mutlaq biokiraolishligi taxminan 60% ni tashkil etadi. Valgantsiklovirning tizimli ekspozitsiyasi past va qisqa muddatli. "Konsentratsiya-vaqt" egri chizig'i ostidagi maydon (AUC24) va maksimal konsentratsiya (Сmах) mos ravishda gantsiklovirning taxminan 1% va 3% ni tashkil etadi.
Valgantsiklovirni 450 dan 2625 mg gacha dozalarda qabul qilingandan keyin gantsiklovirning AUC dozasiga proporsional bog'liqligi faqat ovqatdan keyin preparat qabul qilinganda ko'rsatilgan. Agar valgantsiklovir tavsiya etilgan 900 mg dozada ovqat vaqtida qabul qilinsa, gantsiklovirning o'rtacha AUC21 (taxminan 30% ga) va o'rtacha Сmах (taxminan 14% ga) ko'payadi. Shuning uchun valgantsiklovirni ovqat vaqtida qabul qilish tavsiya etiladi.
Taqsimlanish
Valgantsiklovirning gantsiklovirga tez metabolizmga uchrashi tufayli, valgantsiklovirning qon plazmasi oqsillari bilan bog'lanishi aniqlanmagan. Gantsiklovirning qon plazmasi oqsillari bilan bog'lanishi preparat konsentratsiyalari 0,5 dan 51 mkg/ml gacha bo'lganida 1-2% ni tashkil etadi. Gantsiklovirning intravenoz kiritilgandan keyin muvozanat hajmi 0,680±0,16 l/kg ni tashkil etdi.
Metabolizm
Valgantsiklovir tez gidrolizlanib gantsiklovir hosil qiladi, boshqa metabolitlar aniqlanmagan. Ichkariga 1000 mg radioaktiv izotop bilan belgilangan gantsiklovir bir martalik qabul qilingandan keyin najas yoki siydikdagi metabolitlarning radioaktivligi 1-2% dan oshmagan.
Chiqarilish
Valgantsiklovir, gantsiklovir kabi, asosan glomerulyar filtratsiya va faol kanaltseva sekretsiya orqali chiqariladi. Gantsiklovirning tizimli klirensining 81,5 ± 22% buyrak klirensiga to'g'ri keladi.
Maxsus bemorlar guruhlarida farmakokinetika
Buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlar
Buyrak funksiyasining buzilishi valgantsiklovirdan hosil bo'lgan gantsiklovirning klirensining pasayishiga va terminal fazada yarim chiqarilish davrining mos ravishda uzayishiga olib keladi. Shuning uchun buyrak funksiyasi buzilgan bemorlarga doza tuzatish kerak.
Jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlar
Valgantsiklovirning farmakokinetikasi jigar transplantatsiyasi barqaror ishlayotgan bemorlarda 4 komponentli kross-dizaynli ochiq tadqiqotda o'rganilgan. Ovqatdan keyin 900 mg dozasida preparatning bir martalik qabulidan keyin valgantsiklovirdan hosil bo'lgan gantsiklovirning mutlaq biokiraolishligi taxminan 60% ni tashkil etgan, bu boshqa bemorlar guruhlaridagi ko'rsatkich bilan mos keladi. Gantsiklovirning AUC0-24 ko'rsatkichi jigar transplantatsiyasidan o'tgan bemorlarga 5 mg/kg dozasida intravenoz kiritilgandan keyingi bilan solishtirilgan.
Valgantsiklovir qabul qilingandan keyin gantsiklovirning ekspozitsiyasini aniqlovchi parametrlar biokiraolishlik va buyrak funksiyasidir. Valgantsiklovir qabul qilgan barcha bemorlarda gantsiklovirning biokiraolishligi o'xshash edi. Yurak, buyrak, jigar transplantatsiyasi retsipiyentlari uchun gantsiklovirning tizimli ekspozitsiyasi buyrak funksiyasiga qarab dozalash rejimiga muvofiq ichkariga valgantsiklovir qabul qilingandan keyingi bilan o'xshash edi.
So'rilish
Valgantsiklovir gantsiklovirning pro-dorisi bo'lib, oshqozon-ichak traktida yaxshi so'riladi, ichak devorida va jigarida tezda gantsiklovir hosil qilib metabolizmga uchraydi. Valgantsiklovir qabul qilingandan keyin gantsiklovirning mutlaq biokiraolishligi taxminan 60% ni tashkil etadi. Valgantsiklovirning tizimli ekspozitsiyasi past va qisqa muddatli. "Konsentratsiya-vaqt" egri chizig'i ostidagi maydon (AUC24) va maksimal konsentratsiya (Сmах) mos ravishda gantsiklovirning taxminan 1% va 3% ni tashkil etadi.
Valgantsiklovirni 450 dan 2625 mg gacha dozalarda qabul qilingandan keyin gantsiklovirning AUC dozasiga proporsional bog'liqligi faqat ovqatdan keyin preparat qabul qilinganda ko'rsatilgan. Agar valgantsiklovir tavsiya etilgan 900 mg dozada ovqat vaqtida qabul qilinsa, gantsiklovirning o'rtacha AUC21 (taxminan 30% ga) va o'rtacha Сmах (taxminan 14% ga) ko'payadi. Shuning uchun valgantsiklovirni ovqat vaqtida qabul qilish tavsiya etiladi.
Taqsimlanish
Valgantsiklovirning gantsiklovirga tez metabolizmga uchrashi tufayli, valgantsiklovirning qon plazmasi oqsillari bilan bog'lanishi aniqlanmagan. Gantsiklovirning qon plazmasi oqsillari bilan bog'lanishi preparat konsentratsiyalari 0,5 dan 51 mkg/ml gacha bo'lganida 1-2% ni tashkil etadi. Gantsiklovirning intravenoz kiritilgandan keyin muvozanat hajmi 0,680±0,16 l/kg ni tashkil etdi.
Metabolizm
Valgantsiklovir tez gidrolizlanib gantsiklovir hosil qiladi, boshqa metabolitlar aniqlanmagan. Ichkariga 1000 mg radioaktiv izotop bilan belgilangan gantsiklovir bir martalik qabul qilingandan keyin najas yoki siydikdagi metabolitlarning radioaktivligi 1-2% dan oshmagan.
Chiqarilish
Valgantsiklovir, gantsiklovir kabi, asosan glomerulyar filtratsiya va faol kanaltseva sekretsiya orqali chiqariladi. Gantsiklovirning tizimli klirensining 81,5 ± 22% buyrak klirensiga to'g'ri keladi.
Maxsus bemorlar guruhlarida farmakokinetika
Buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlar
Buyrak funksiyasining buzilishi valgantsiklovirdan hosil bo'lgan gantsiklovirning klirensining pasayishiga va terminal fazada yarim chiqarilish davrining mos ravishda uzayishiga olib keladi. Shuning uchun buyrak funksiyasi buzilgan bemorlarga doza tuzatish kerak.
Jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlar
Valgantsiklovirning farmakokinetikasi jigar transplantatsiyasi barqaror ishlayotgan bemorlarda 4 komponentli kross-dizaynli ochiq tadqiqotda o'rganilgan. Ovqatdan keyin 900 mg dozasida preparatning bir martalik qabulidan keyin valgantsiklovirdan hosil bo'lgan gantsiklovirning mutlaq biokiraolishligi taxminan 60% ni tashkil etgan, bu boshqa bemorlar guruhlaridagi ko'rsatkich bilan mos keladi. Gantsiklovirning AUC0-24 ko'rsatkichi jigar transplantatsiyasidan o'tgan bemorlarga 5 mg/kg dozasida intravenoz kiritilgandan keyingi bilan solishtirilgan.
Qo'llash usuli
Kattalar uchun:
Dozani oshirib yubormaslik uchun dozalash rejimiga qat'iy rioya qilish kerak.
Standart dozalash rejimi
Valgantsiklovirni ovqat vaqtida ichkariga qabul qilish kerak
Valgantsiklovir tez va katta miqdorda gantsiklovir hosil qilib metabolizmga uchraydi. Valgantsiklovir qabul qilinganda gantsiklovirning biokiraolishligi ichkariga gantsiklovir qabul qilingandagi bilan solishtirganda 10 marta yuqori.
SMV-retinitning induktsion terapiyasi
Faol SMV-retinitli bemorlarda tavsiya etilgan valgantsiklovir doza 900 mg (450 mg dan 2 tab.) 2 marta/kun 21 kun davomida. Uzoq muddatli induktsion terapiya mielotoksiklik xavfini oshiradi.
SMV-retinitning qo'llab-quvvatlovchi terapiyasi
Induktsion terapiya kursidan keyin yoki faol bo'lmagan SMV-retinitli bemorlarda tavsiya etilgan doza 900 mg (450 mg dan 2 tab.) 1 marta/kun. Agar retinitning kechishi yomonlashsa, induktsion terapiya kursini takrorlash mumkin.
Qattiq organ transplantatsiyasidan keyin SMV-infeksiyasining profilaktikasi
Buyrak transplantatsiyasidan o'tgan bemorlar operatsiyadan keyin birinchi 10 kun ichida valgantsiklovir terapiyasini 900 mg (450 mg dan 2 tab.) 1 marta/kun dozada boshlashlari va transplantatsiyadan keyin 200-kungacha terapiyani davom ettirishlari kerak.
Boshqa qattiq organ transplantatsiyasidan o'tgan bemorlar operatsiyadan keyin birinchi 10 kun ichida valgantsiklovir terapiyasini 900 mg (450 mg dan 2 tab.) 1 marta/kun dozada boshlashlari va transplantatsiyadan keyin 100-kungacha terapiyani davom ettirishlari kerak.
Standart dozalash rejimi
Valgantsiklovirni ovqat vaqtida ichkariga qabul qilish kerak
Valgantsiklovir tez va katta miqdorda gantsiklovir hosil qilib metabolizmga uchraydi. Valgantsiklovir qabul qilinganda gantsiklovirning biokiraolishligi ichkariga gantsiklovir qabul qilingandagi bilan solishtirganda 10 marta yuqori.
SMV-retinitning induktsion terapiyasi
Faol SMV-retinitli bemorlarda tavsiya etilgan valgantsiklovir doza 900 mg (450 mg dan 2 tab.) 2 marta/kun 21 kun davomida. Uzoq muddatli induktsion terapiya mielotoksiklik xavfini oshiradi.
SMV-retinitning qo'llab-quvvatlovchi terapiyasi
Induktsion terapiya kursidan keyin yoki faol bo'lmagan SMV-retinitli bemorlarda tavsiya etilgan doza 900 mg (450 mg dan 2 tab.) 1 marta/kun. Agar retinitning kechishi yomonlashsa, induktsion terapiya kursini takrorlash mumkin.
Qattiq organ transplantatsiyasidan keyin SMV-infeksiyasining profilaktikasi
Buyrak transplantatsiyasidan o'tgan bemorlar operatsiyadan keyin birinchi 10 kun ichida valgantsiklovir terapiyasini 900 mg (450 mg dan 2 tab.) 1 marta/kun dozada boshlashlari va transplantatsiyadan keyin 200-kungacha terapiyani davom ettirishlari kerak.
Boshqa qattiq organ transplantatsiyasidan o'tgan bemorlar operatsiyadan keyin birinchi 10 kun ichida valgantsiklovir terapiyasini 900 mg (450 mg dan 2 tab.) 1 marta/kun dozada boshlashlari va transplantatsiyadan keyin 100-kungacha terapiyani davom ettirishlari kerak.
Ko'rsatmalar
- OITS bilan kasallangan bemorlarda SMV-retinitni davolash;
- xavf guruhidagi bemorlarda qattiq organ transplantatsiyasidan keyin SMV-infeksiyasining profilaktikasi.
- xavf guruhidagi bemorlarda qattiq organ transplantatsiyasidan keyin SMV-infeksiyasining profilaktikasi.
Qarshi ko'rsatmalar
- valgantsiklovir, gantsiklovir yoki preparatning har qanday komponentiga yuqori sezuvchanlik. Acyclovir, valacyclovir va valgantsiklovirning kimyoviy tuzilishi o'xshashligi sababli, ushbu preparatlarga kesishgan sezuvchanlik reaktsiyalari mumkin;
- 1 mkl da 500 dan kam neyrofillar, 1 mkl da 25 000 dan kam trombotsitlar yoki 80 g/l dan past gemoglobin konsentratsiyasi. KK 10 ml/min dan kam;
- 18 yoshgacha bo'lgan bolalar yoshi.
- 1 mkl da 500 dan kam neyrofillar, 1 mkl da 25 000 dan kam trombotsitlar yoki 80 g/l dan past gemoglobin konsentratsiyasi. KK 10 ml/min dan kam;
- 18 yoshgacha bo'lgan bolalar yoshi.
Maxsus ko'rsatmalar
Hayvonlarda o'tkazilgan tajribalarda gantsiklovirning mutagen, teratogen, aspermatogen va kanserogen ta'siri aniqlangan. Valgantsiklovir preparatini inson uchun potentsial teratogen va kanserogen deb hisoblash kerak, uning qo'llanilishi tug'ma nuqsonlar va rakni keltirib chiqarishi mumkin. Bundan tashqari, ehtimol, Valgantsiklovir preparati vaqtincha yoki qaytarilmas tarzda spermatogenezni bostirishi mumkin. Valgantsiklovir (va gantsiklovir) preparatini qabul qilayotgan bemorlarda og'ir leykopeniya, neyropeniya, anemiya, trombositopeniya, pansitopeniya, suyak iligi funksiyasining bostirilishi va aplastik anemiya holatlari qayd etilgan. Agar 1 mkl da neyrofillarning mutlaq soni 500 dan kam yoki 1 mkl da trombotsitlar soni 25000 dan kam bo'lsa, shuningdek, gemoglobin 80 g/l dan past bo'lsa, davolashni boshlash kerak emas.
Davolash davomida kengaytirilgan qon formulasi va trombotsitlarni muntazam nazorat qilish tavsiya etiladi. Og'ir leykopeniya, neyropeniya, anemiya va/yoki trombositopeniya bilan kasallangan bemorlarga gemopoetik o'sish omillari va/yoki preparatni qabul qilishni to'xtatish tavsiya etiladi.
Valgantsiklovir preparati bilan uzoq muddatli induktsion terapiya mielotoksiklik xavfini oshiradi.
Gantsiklovir va imipenem/tsilastatin bir vaqtda qo'llanganda bemorlarda tutqanoq kuzatilgan. Agar davolashning potentsial foydalari mumkin bo'lgan xavfdan oshmasa, valgantsiklovir va imipenem/tsilastatin bir vaqtda qo'llanilmasligi kerak.
Zidovudin ham, gantsiklovir ham neyropeniya va anemiyani keltirib chiqarishi mumkinligi sababli, ba'zi bemorlarda to'liq dozalarda valgantsiklovir va zidovudinni bir vaqtda qabul qilishda intolerans kuzatilishi mumkin.
Gantsiklovir mavjudligida didanozinning plazma konsentratsiyalarining oshishi mumkinligi sababli, didanozinning toksik ta'sirining belgilari paydo bo'lishi uchun bemorlarni diqqat bilan kuzatish kerak.
Valgantsiklovir preparatini mielosupressiv yoki nefrotoksik ta'sir ko'rsatadigan boshqa preparatlar bilan bir vaqtda qo'llash ularning toksik ta'sirini kuchaytirishi mumkin.
Valgantsiklovirni SMV-infeksiyasining profilaktikasi uchun qo'llash bo'yicha nazorat ostidagi klinik tadqiqot o'pka va ichak transplantatsiyasidan keyingi bemorlarni o'z ichiga olmagan, shuning uchun bunday bemorlarda preparatni qo'llash tajribasi cheklangan. Valgantsiklovir preparatidan gantsiklovir kapsulalariga nisbatan 10 marta yuqori biokiraolishlikka ega. Gantsiklovirni Valgantsiklovir preparatiga 1:1 nisbatda almashtirish mumkin emas. Gantsiklovir kapsulalaridan o'tkazilgan bemorlar, agar ular Valgantsiklovir preparatining tavsiya etilganidan ko'proq tabletkalarini qabul qilsalar, dozani oshirib yuborish xavfi haqida xabardor qilinishi kerak.
Preparat bilan muomala qilish qoidalari
Tabletkalarni sindirish yoki maydalash mumkin emas. Valgantsiklovir preparati inson uchun potentsial teratogen va kanserogen bo'lganligi sababli, agar tabletka sindirilgan bo'lsa, ehtiyotkorlik bilan muomala qilish kerak. Sindirilgan yoki maydalangan tabletka bilan to'g'ridan-to'g'ri aloqadan qochish kerak. Bunday aloqa holatlarida bu joyni sovun va suv bilan yaxshilab yuvish kerak, ko'zga tushganda - ularni steril suv bilan, agar mavjud bo'lmasa - oddiy suv bilan yaxshilab yuvish kerak. Dori vositalarining atrof-muhitga tushishi minimal darajaga tushirilishi kerak. Preparatni oqava suvlar yoki maishiy chiqindilar bilan birga utilizatsiya qilish kerak emas. Iloji bo'lsa, dori vositalarini utilizatsiya qilish uchun maxsus tizimlardan foydalanish kerak.
Transport vositalarini boshqarish qobiliyatiga va mashinalar va mexanizmlar bilan ishlashga ta'siri
Valgantsiklovir va/yoki gantsiklovir preparati bilan davolashda tutqanoq, sedatsiya, bosh aylanishi, ataksiya va/yoki ongning chalkashligi paydo bo'lishi mumkin, bu esa diqqatni yuqori darajada jamlashni talab qiladigan faoliyatga, jumladan transport vositalarini boshqarish va mashinalar va mexanizmlar bilan ishlashga salbiy ta'sir ko'rsatishi mumkin. Shuning uchun Valgantsiklovir preparati bilan davolash davrida transport vositalarini boshqarishda va mashinalar va mexanizmlar bilan ishlashda ehtiyotkorlik bilan muomala qilish kerak. Ta'riflangan noxush hodisalar paydo bo'lganda, ko'rsatilgan faoliyat turlarini bajarishdan voz kechish kerak.
Davolash davomida kengaytirilgan qon formulasi va trombotsitlarni muntazam nazorat qilish tavsiya etiladi. Og'ir leykopeniya, neyropeniya, anemiya va/yoki trombositopeniya bilan kasallangan bemorlarga gemopoetik o'sish omillari va/yoki preparatni qabul qilishni to'xtatish tavsiya etiladi.
Valgantsiklovir preparati bilan uzoq muddatli induktsion terapiya mielotoksiklik xavfini oshiradi.
Gantsiklovir va imipenem/tsilastatin bir vaqtda qo'llanganda bemorlarda tutqanoq kuzatilgan. Agar davolashning potentsial foydalari mumkin bo'lgan xavfdan oshmasa, valgantsiklovir va imipenem/tsilastatin bir vaqtda qo'llanilmasligi kerak.
Zidovudin ham, gantsiklovir ham neyropeniya va anemiyani keltirib chiqarishi mumkinligi sababli, ba'zi bemorlarda to'liq dozalarda valgantsiklovir va zidovudinni bir vaqtda qabul qilishda intolerans kuzatilishi mumkin.
Gantsiklovir mavjudligida didanozinning plazma konsentratsiyalarining oshishi mumkinligi sababli, didanozinning toksik ta'sirining belgilari paydo bo'lishi uchun bemorlarni diqqat bilan kuzatish kerak.
Valgantsiklovir preparatini mielosupressiv yoki nefrotoksik ta'sir ko'rsatadigan boshqa preparatlar bilan bir vaqtda qo'llash ularning toksik ta'sirini kuchaytirishi mumkin.
Valgantsiklovirni SMV-infeksiyasining profilaktikasi uchun qo'llash bo'yicha nazorat ostidagi klinik tadqiqot o'pka va ichak transplantatsiyasidan keyingi bemorlarni o'z ichiga olmagan, shuning uchun bunday bemorlarda preparatni qo'llash tajribasi cheklangan. Valgantsiklovir preparatidan gantsiklovir kapsulalariga nisbatan 10 marta yuqori biokiraolishlikka ega. Gantsiklovirni Valgantsiklovir preparatiga 1:1 nisbatda almashtirish mumkin emas. Gantsiklovir kapsulalaridan o'tkazilgan bemorlar, agar ular Valgantsiklovir preparatining tavsiya etilganidan ko'proq tabletkalarini qabul qilsalar, dozani oshirib yuborish xavfi haqida xabardor qilinishi kerak.
Preparat bilan muomala qilish qoidalari
Tabletkalarni sindirish yoki maydalash mumkin emas. Valgantsiklovir preparati inson uchun potentsial teratogen va kanserogen bo'lganligi sababli, agar tabletka sindirilgan bo'lsa, ehtiyotkorlik bilan muomala qilish kerak. Sindirilgan yoki maydalangan tabletka bilan to'g'ridan-to'g'ri aloqadan qochish kerak. Bunday aloqa holatlarida bu joyni sovun va suv bilan yaxshilab yuvish kerak, ko'zga tushganda - ularni steril suv bilan, agar mavjud bo'lmasa - oddiy suv bilan yaxshilab yuvish kerak. Dori vositalarining atrof-muhitga tushishi minimal darajaga tushirilishi kerak. Preparatni oqava suvlar yoki maishiy chiqindilar bilan birga utilizatsiya qilish kerak emas. Iloji bo'lsa, dori vositalarini utilizatsiya qilish uchun maxsus tizimlardan foydalanish kerak.
Transport vositalarini boshqarish qobiliyatiga va mashinalar va mexanizmlar bilan ishlashga ta'siri
Valgantsiklovir va/yoki gantsiklovir preparati bilan davolashda tutqanoq, sedatsiya, bosh aylanishi, ataksiya va/yoki ongning chalkashligi paydo bo'lishi mumkin, bu esa diqqatni yuqori darajada jamlashni talab qiladigan faoliyatga, jumladan transport vositalarini boshqarish va mashinalar va mexanizmlar bilan ishlashga salbiy ta'sir ko'rsatishi mumkin. Shuning uchun Valgantsiklovir preparati bilan davolash davrida transport vositalarini boshqarishda va mashinalar va mexanizmlar bilan ishlashda ehtiyotkorlik bilan muomala qilish kerak. Ta'riflangan noxush hodisalar paydo bo'lganda, ko'rsatilgan faoliyat turlarini bajarishdan voz kechish kerak.
Nojo'ya ta'sirlar
Qon va limfa tizimi tomonidan: pansitopeniya, suyak iligi funksiyasining bostirilishi, aplastik anemiya; trombositopeniya rivojlanishi bilan bog'liq hayot uchun xavfli qon ketishlar.
Siydik-tanosil tizimi tomonidan: KKning pasayishi.
Markaziy va periferik asab tizimi tomonidan: tutqanoq, psixotik buzilishlar, gallyutsinatsiyalar, ongning chalkashligi, ajitatsiya.
Organizmning umumiy tomonidan: valgantsiklovirga yuqori sezuvchanlik reaksiyalari.
- Og'ir neyropeniya (1 mkl da 500 dan kam neyrofillarning mutlaq soni) SMV-retinitli bemorlarda (16%) valgantsiklovir (5%) yoki qattiq organ transplantatsiyasidan keyin ichkariga gantsiklovir (3%) qabul qilgan bemorlarga qaraganda tez-tez uchraydi (transplantatsiyadan keyin 100-kun). Qattiq organ transplantatsiyasidan keyin ichkariga valgantsiklovir va gantsiklovir qabul qilgan bemorlarda SMV-retinitli bemorlarga qaraganda zardobdagi kreatinin konsentratsiyasining sezilarli darajada oshishi kuzatiladi.
- Buyrak funksiyasining buzilishi qattiq organ transplantatsiyasidan o'tgan bemorlarga xosdir.
Hazm qilish tizimi tomonidan: xolangit, disfagiya, orqaga qaytish, ezofagit, najasni ushlab turolmaslik, meteorizm, gastrit, oshqozon-ichak buzilishlari, oshqozon-ichak qon ketishi, yarali stomatit, pankreatit, glossit, gepatit, sariqlik.
Organizmning umumiy tomonidan: astenia; bakterial, zamburug'li va virusli infeksiyalar; noqulaylik; mukozit; fotosensibilizatsiya reaksiyasi; titroq; sepsis.
Teri va teri osti yog' hujayrasi tomonidan: alopesiya, terining qurishi, terlash, eshakemi.
Markaziy va periferik asab tizimi tomonidan: uyqu buzilishlari, amneziya, xavotir hissi, ataksiya, koma, og'izning qurishi, emotsional buzilishlar, giperkinez sindromi, gipertonus, libido pasayishi, mioklonik tortishishlar, asabiylik, uyquchanlik, intellekt buzilishlari.
Muskul-skelet tizimi tomonidan: suyak va mushaklarda og'riq, miastenik sindrom.
Siydik-tanosil tizimi tomonidan: gematuriya, impotensiya, tez-tez siydik chiqarish.
Endokrin tizimi tomonidan: qandli diabet.
Laborator ko'rsatkichlar tomonidan: QF, kreatinfosfokinaza, qondagi laktatdegidrogenaza faolligining oshishi, qondagi glyukoza pasayishi, gipoproteinemiya.
His-tuyg'u organlari tomonidan: ambliopiya, ko'rlik, quloqda og'riq, ko'zga qon quyilishi, ko'z olmasida og'riq, karsoqlik, glaukoma, ta'm sezish buzilishi, quloqlarda shovqin, ko'rish buzilishi, shisha tanadagi o'zgarishlar.
Qon va limfa tizimi tomonidan: eozinofiliya, leykotsitoz, limfadenopatiya, splenomegaliya, qon ketishlar.
Yurak-qon tomir tizimi tomonidan: aritmiyalar, shu jumladan qorinchalar, migren, flebit, taxikardiya, chuqur venalar tromboflebiti, vazodilatatsiya.
Nafas olish tizimi tomonidan: burun bo'shlig'i qo'shimcha sinuslarida turg'unlik hodisalari.
Siydik-tanosil tizimi tomonidan: KKning pasayishi.
Markaziy va periferik asab tizimi tomonidan: tutqanoq, psixotik buzilishlar, gallyutsinatsiyalar, ongning chalkashligi, ajitatsiya.
Organizmning umumiy tomonidan: valgantsiklovirga yuqori sezuvchanlik reaksiyalari.
- Og'ir neyropeniya (1 mkl da 500 dan kam neyrofillarning mutlaq soni) SMV-retinitli bemorlarda (16%) valgantsiklovir (5%) yoki qattiq organ transplantatsiyasidan keyin ichkariga gantsiklovir (3%) qabul qilgan bemorlarga qaraganda tez-tez uchraydi (transplantatsiyadan keyin 100-kun). Qattiq organ transplantatsiyasidan keyin ichkariga valgantsiklovir va gantsiklovir qabul qilgan bemorlarda SMV-retinitli bemorlarga qaraganda zardobdagi kreatinin konsentratsiyasining sezilarli darajada oshishi kuzatiladi.
- Buyrak funksiyasining buzilishi qattiq organ transplantatsiyasidan o'tgan bemorlarga xosdir.
Hazm qilish tizimi tomonidan: xolangit, disfagiya, orqaga qaytish, ezofagit, najasni ushlab turolmaslik, meteorizm, gastrit, oshqozon-ichak buzilishlari, oshqozon-ichak qon ketishi, yarali stomatit, pankreatit, glossit, gepatit, sariqlik.
Organizmning umumiy tomonidan: astenia; bakterial, zamburug'li va virusli infeksiyalar; noqulaylik; mukozit; fotosensibilizatsiya reaksiyasi; titroq; sepsis.
Teri va teri osti yog' hujayrasi tomonidan: alopesiya, terining qurishi, terlash, eshakemi.
Markaziy va periferik asab tizimi tomonidan: uyqu buzilishlari, amneziya, xavotir hissi, ataksiya, koma, og'izning qurishi, emotsional buzilishlar, giperkinez sindromi, gipertonus, libido pasayishi, mioklonik tortishishlar, asabiylik, uyquchanlik, intellekt buzilishlari.
Muskul-skelet tizimi tomonidan: suyak va mushaklarda og'riq, miastenik sindrom.
Siydik-tanosil tizimi tomonidan: gematuriya, impotensiya, tez-tez siydik chiqarish.
Endokrin tizimi tomonidan: qandli diabet.
Laborator ko'rsatkichlar tomonidan: QF, kreatinfosfokinaza, qondagi laktatdegidrogenaza faolligining oshishi, qondagi glyukoza pasayishi, gipoproteinemiya.
His-tuyg'u organlari tomonidan: ambliopiya, ko'rlik, quloqda og'riq, ko'zga qon quyilishi, ko'z olmasida og'riq, karsoqlik, glaukoma, ta'm sezish buzilishi, quloqlarda shovqin, ko'rish buzilishi, shisha tanadagi o'zgarishlar.
Qon va limfa tizimi tomonidan: eozinofiliya, leykotsitoz, limfadenopatiya, splenomegaliya, qon ketishlar.
Yurak-qon tomir tizimi tomonidan: aritmiyalar, shu jumladan qorinchalar, migren, flebit, taxikardiya, chuqur venalar tromboflebiti, vazodilatatsiya.
Nafas olish tizimi tomonidan: burun bo'shlig'i qo'shimcha sinuslarida turg'unlik hodisalari.
Dozaning oshib ketishi
Bir kattalar bemorida valgantsiklovirni bir necha kun davomida tavsiya etilganidan kamida 10 marta yuqori dozalarda qabul qilishda buyrak funksiyasining buzilishi (kreatinin klirensining pasayishi) bilan suyak iligi bostirilishi (medullyar aplaziya) rivojlanib, o'lim bilan yakunlangan.
Valgantsiklovirning dozani oshirib yuborilishi nefrotoksiklikning oshishiga olib kelishi mumkin (qarang "Maxsus ko'rsatmalar" va "Qo'llash usuli va dozalari" bo'limlari). Dozani oshirib yuborgan bemorlarda plazmadagi valgantsiklovir konsentratsiyalarini gemodializ va gidratatsiya orqali kamaytirish mumkin.
Gantsiklovirning intravenoz kiritilgandagi dozani oshirib yuborilishi
Valgantsiklovir tez va katta miqdorda gantsiklovirga aylanganligi sababli, gantsiklovirning dozani oshirib yuborilishida kuzatilgan noxush hodisalar Valgantsiklovir preparatining dozani oshirib yuborilishida ham kutilishi mumkin.
Klinik tadqiqotlar va preparatning postmarketing qo'llanishi davomida gantsiklovirning intravenoz kiritilgandagi dozani oshirib yuborilishi holatlari tasvirlangan. Ba'zilari noxush hodisalarsiz o'tgan. Ko'pchilik bemorlarda quyidagi noxush hodisalardan biri yoki bir nechtasi kuzatilgan:
- gematotoksiklik: pansitopeniya, suyak iligi funksiyasining bostirilishi, medullyar aplaziya, leykopeniya, neyropeniya, granulositopeniya;
- gepatotoksiklik: gepatit, jigar funksiyasining buzilishi;
- nefrotoksiklik: buyrak funksiyasi buzilgan bemorlarda gematuriyaning kuchayishi, o'tkir buyrak yetishmovchiligi, zardobdagi kreatinin konsentratsiyasining oshishi;
- oshqozon-ichak toksikligi: qorin og'rig'i, diareya, qusish;
- neyrotoksiklik: umumiy titroq, tutqanoq.
Valgantsiklovirning dozani oshirib yuborilishi nefrotoksiklikning oshishiga olib kelishi mumkin (qarang "Maxsus ko'rsatmalar" va "Qo'llash usuli va dozalari" bo'limlari). Dozani oshirib yuborgan bemorlarda plazmadagi valgantsiklovir konsentratsiyalarini gemodializ va gidratatsiya orqali kamaytirish mumkin.
Gantsiklovirning intravenoz kiritilgandagi dozani oshirib yuborilishi
Valgantsiklovir tez va katta miqdorda gantsiklovirga aylanganligi sababli, gantsiklovirning dozani oshirib yuborilishida kuzatilgan noxush hodisalar Valgantsiklovir preparatining dozani oshirib yuborilishida ham kutilishi mumkin.
Klinik tadqiqotlar va preparatning postmarketing qo'llanishi davomida gantsiklovirning intravenoz kiritilgandagi dozani oshirib yuborilishi holatlari tasvirlangan. Ba'zilari noxush hodisalarsiz o'tgan. Ko'pchilik bemorlarda quyidagi noxush hodisalardan biri yoki bir nechtasi kuzatilgan:
- gematotoksiklik: pansitopeniya, suyak iligi funksiyasining bostirilishi, medullyar aplaziya, leykopeniya, neyropeniya, granulositopeniya;
- gepatotoksiklik: gepatit, jigar funksiyasining buzilishi;
- nefrotoksiklik: buyrak funksiyasi buzilgan bemorlarda gematuriyaning kuchayishi, o'tkir buyrak yetishmovchiligi, zardobdagi kreatinin konsentratsiyasining oshishi;
- oshqozon-ichak toksikligi: qorin og'rig'i, diareya, qusish;
- neyrotoksiklik: umumiy titroq, tutqanoq.
Dorilarning o'zaro ta'siri
Valgantsiklovirning dori vositalari bilan o'zaro ta'siri
Kalamlarda in situ ichak o'tkazuvchanligi modelida valgantsiklovirning valacyclovir, didanozin, nelfinavir, siklosporin, omeprazol va mikofenolat mofetil bilan o'zaro ta'siri aniqlanmagan.
Valgantsiklovir gantsiklovirga aylanadi, shuning uchun gantsiklovir uchun xos bo'lgan o'zaro ta'sirlar valgantsiklovir qabul qilinganda ham namoyon bo'lishi mumkin.
Gantsiklovirning dori vositalari bilan o'zaro ta'siri
Gantsiklovirning plazma oqsillari bilan bog'lanish darajasi atigi 1-2% ni tashkil etadi, shuning uchun oqsil bog'lanishini almashtirish bilan bog'liq reaktsiyalar kutilmaydi.
Imipenem/tsilastatin: gantsiklovir va imipenem/tsilastatin bir vaqtda qo'llanganda bemorlarda tutqanoq kuzatilgan. Agar davolashning potentsial foydalari mumkin bo'lgan xavfdan oshmasa, valgantsiklovir va imipenem/tsilastatin bir vaqtda qo'llanilmasligi kerak.
Probenetsid: probenetsidni ichkariga bir vaqtda qabul qilish gantsiklovirning buyrak klirensini statistik jihatdan sezilarli darajada pasaytirgan (20%) va uning ta'sir muddatini oshirgan (40%). Bu o'zaro ta'sir mexanizmi - buyrak kanaltseva ekskresiyasi uchun raqobat bilan izohlanadi. Probenetsid va valgantsiklovirni bir vaqtda qabul qilayotgan bemorlar gantsiklovirning mumkin bo'lgan toksik ta'siri tufayli diqqat bilan kuzatilishi kerak.
Zidovudin: ichkariga gantsiklovir bilan bir vaqtda qo'llanganda zidovudinning AUC ning kichik, lekin statistik jihatdan sezilarli darajada oshishi (17%) kuzatilgan; bundan tashqari, gantsiklovir konsentratsiyasining statistik jihatdan ahamiyatsiz pasayish tendentsiyasi kuzatilgan. Zidovudin ham, gantsiklovir ham neyropeniya va anemiyani keltirib chiqarishi mumkinligi sababli, ba'zi bemorlarda to'liq dozalarda valgantsiklovir va zidovudinni bir vaqtda qabul qilishda intolerans kuzatilishi mumkin.
Didanozin: gantsiklovir bilan bir vaqtda qo'llanganda didanozinning plazmadagi konsentratsiyasining doimiy oshishi aniqlangan (ichkariga va intravenoz qo'llashda). Ichkariga gantsiklovirning 3 va 6 g/kun dozasida qabul qilinganda didanozinning AUC 84-124% ga oshgan, intravenoz gantsiklovirning 5-10 mg/kg/kun dozasida kiritilganda didanozinning AUC 38-67% ga oshgan. Bu oshishni buyrak kanaltseva ekskresiyasi uchun raqobatli o'zaro ta'sir bilan izohlab bo'lmaydi, chunki didanozinning chiqarilish foizi oshgan. Ushbu oshishning sabablari biokiraolishlikning oshishi yoki metabolizmning sekinlashishi bo'lishi mumkin. Gantsiklovir konsentratsiyalariga klinik jihatdan sezilarli ta'sir kuzatilmagan. Biroq, gantsiklovir mavjudligida didanozinning plazma konsentratsiyalarining oshishini hisobga olib, valgantsiklovir qo'llanganda didanozinning toksik ta'sirining belgilari paydo bo'lishi uchun bemorlarni diqqat bilan kuzatish kerak.
Mikofenolat mofetil: gantsiklovirning tavsiya etilgan dozasini bir martalik intravenoz kiritish va mikofenolat mofetilni ichkariga qabul qilish natijalari va mikofenolat mofetil va gantsiklovirning farmakokinetikasiga buyrak funksiyasining buzilishi ta'siri ma'lum bo'lganligi asosida, valgantsiklovir va mikofenolat mofetilni bir vaqtda qo'llash, kanaltseva sekretsiya jarayonida raqobatli o'zaro ta'sir ko'rsatib, gantsiklovir va mikofenolat kislotasining fenolik glyukuronidining konsentratsiyasini oshirishi mumkin.
Mikofenolat kislotasining farmakokinetikasida sezilarli o'zgarishlar kutilmaydi, shuning uchun mikofenolat mofetilning dozasini tuzatish talab qilinmaydi. Buyrak funksiyasi buzilgan va bir vaqtda mikofenolat mofetil va valgantsiklovir qabul qilayotgan bemorlar valgantsiklovir dozasini tuzatish bo'yicha tavsiyalarga rioya qilishlari va diqqat bilan kuzatilishi kerak.
Zaltsitabin: zaltsitabin ichkariga qabul qilingan gantsiklovirning AUC0.8 ni 13% ga oshirgan. Boshqa farmakokinetik parametrlarning statistik jihatdan sezilarli o'zgarishlari kuzatilmagan. Ichkariga gantsiklovir bilan bir vaqtda qabul qilinganda zaltsitabin farmakokinetikasida klinik jihatdan sezilarli o'zgarishlar aniqlanmagan, garchi eliminatsiya tezligi konstantasining kichik oshishi kuzatilgan bo'lsa ham.
Stavudin: ichkariga gantsiklovir va stavudinni bir vaqtda qabul qilinganda statistik jihatdan sezilarli farmakokinetik o'zaro ta'sir kuzatilmagan.
Trimetoprim: trimetoprim ichkariga qabul qilingan gantsiklovirning buyrak klirensini statistik jihatdan sezilarli darajada 16,3% ga kamaytirgan, bu esa terminal eliminatsiya tezligining statistik jihatdan sezilarli pasayishi va mos ravishda T1/2 ning 15% ga oshishi bilan birga bo'lgan. Biroq, bu o'zgarishlarning klinik ahamiyati ehtimoldan yiroq emas, chunki AUC0-8 va Сmax o'zgarmagan. Gantsiklovir bilan bir vaqtda qabul qilinganda trimetoprim farmakokinetik parametrlarining yagona statistik jihatdan sezilarli o'zgarishi Сmin ning 12% ga oshishi bo'lgan. Biroq, bu klinik ahamiyatga ega emas, shuning uchun valgantsiklovir dozasini tuzatish talab qilinmaydi.
Siklosporin: keyingi doza qabul qilishdan oldin siklosporin konsentratsiyalarini solishtirganda, gantsiklovir siklosporin farmakokinetikasini o'zgartirganligi haqida ma'lumot olinmagan. Biroq, gantsiklovir qo'llash boshlangandan keyin zardobdagi kreatininning Сmax ning biroz oshishi kuzatilgan.
Boshqa mumkin bo'lgan dori vositalari bilan o'zaro ta'sirlar: gantsiklovirni mielosupressiv yoki nefrotoksik ta'sir ko'rsatadigan boshqa preparatlar bilan bir vaqtda qo'llash (masalan, dapson, pentamidin, flusitozin, vinkristin, vinblastin, adriamitsin, amfoteritsin V, nukleozid analoglari va gidroksikarbamid) ularning toksik ta'sirini kuchaytirishi mumkin. Shuning uchun ushbu preparatlar valgantsiklovir bilan bir vaqtda faqat davolashdan kutilayotgan foyda mumkin bo'lgan xavfdan oshganda qo'llanilishi mumkin.
Kalamlarda in situ ichak o'tkazuvchanligi modelida valgantsiklovirning valacyclovir, didanozin, nelfinavir, siklosporin, omeprazol va mikofenolat mofetil bilan o'zaro ta'siri aniqlanmagan.
Valgantsiklovir gantsiklovirga aylanadi, shuning uchun gantsiklovir uchun xos bo'lgan o'zaro ta'sirlar valgantsiklovir qabul qilinganda ham namoyon bo'lishi mumkin.
Gantsiklovirning dori vositalari bilan o'zaro ta'siri
Gantsiklovirning plazma oqsillari bilan bog'lanish darajasi atigi 1-2% ni tashkil etadi, shuning uchun oqsil bog'lanishini almashtirish bilan bog'liq reaktsiyalar kutilmaydi.
Imipenem/tsilastatin: gantsiklovir va imipenem/tsilastatin bir vaqtda qo'llanganda bemorlarda tutqanoq kuzatilgan. Agar davolashning potentsial foydalari mumkin bo'lgan xavfdan oshmasa, valgantsiklovir va imipenem/tsilastatin bir vaqtda qo'llanilmasligi kerak.
Probenetsid: probenetsidni ichkariga bir vaqtda qabul qilish gantsiklovirning buyrak klirensini statistik jihatdan sezilarli darajada pasaytirgan (20%) va uning ta'sir muddatini oshirgan (40%). Bu o'zaro ta'sir mexanizmi - buyrak kanaltseva ekskresiyasi uchun raqobat bilan izohlanadi. Probenetsid va valgantsiklovirni bir vaqtda qabul qilayotgan bemorlar gantsiklovirning mumkin bo'lgan toksik ta'siri tufayli diqqat bilan kuzatilishi kerak.
Zidovudin: ichkariga gantsiklovir bilan bir vaqtda qo'llanganda zidovudinning AUC ning kichik, lekin statistik jihatdan sezilarli darajada oshishi (17%) kuzatilgan; bundan tashqari, gantsiklovir konsentratsiyasining statistik jihatdan ahamiyatsiz pasayish tendentsiyasi kuzatilgan. Zidovudin ham, gantsiklovir ham neyropeniya va anemiyani keltirib chiqarishi mumkinligi sababli, ba'zi bemorlarda to'liq dozalarda valgantsiklovir va zidovudinni bir vaqtda qabul qilishda intolerans kuzatilishi mumkin.
Didanozin: gantsiklovir bilan bir vaqtda qo'llanganda didanozinning plazmadagi konsentratsiyasining doimiy oshishi aniqlangan (ichkariga va intravenoz qo'llashda). Ichkariga gantsiklovirning 3 va 6 g/kun dozasida qabul qilinganda didanozinning AUC 84-124% ga oshgan, intravenoz gantsiklovirning 5-10 mg/kg/kun dozasida kiritilganda didanozinning AUC 38-67% ga oshgan. Bu oshishni buyrak kanaltseva ekskresiyasi uchun raqobatli o'zaro ta'sir bilan izohlab bo'lmaydi, chunki didanozinning chiqarilish foizi oshgan. Ushbu oshishning sabablari biokiraolishlikning oshishi yoki metabolizmning sekinlashishi bo'lishi mumkin. Gantsiklovir konsentratsiyalariga klinik jihatdan sezilarli ta'sir kuzatilmagan. Biroq, gantsiklovir mavjudligida didanozinning plazma konsentratsiyalarining oshishini hisobga olib, valgantsiklovir qo'llanganda didanozinning toksik ta'sirining belgilari paydo bo'lishi uchun bemorlarni diqqat bilan kuzatish kerak.
Mikofenolat mofetil: gantsiklovirning tavsiya etilgan dozasini bir martalik intravenoz kiritish va mikofenolat mofetilni ichkariga qabul qilish natijalari va mikofenolat mofetil va gantsiklovirning farmakokinetikasiga buyrak funksiyasining buzilishi ta'siri ma'lum bo'lganligi asosida, valgantsiklovir va mikofenolat mofetilni bir vaqtda qo'llash, kanaltseva sekretsiya jarayonida raqobatli o'zaro ta'sir ko'rsatib, gantsiklovir va mikofenolat kislotasining fenolik glyukuronidining konsentratsiyasini oshirishi mumkin.
Mikofenolat kislotasining farmakokinetikasida sezilarli o'zgarishlar kutilmaydi, shuning uchun mikofenolat mofetilning dozasini tuzatish talab qilinmaydi. Buyrak funksiyasi buzilgan va bir vaqtda mikofenolat mofetil va valgantsiklovir qabul qilayotgan bemorlar valgantsiklovir dozasini tuzatish bo'yicha tavsiyalarga rioya qilishlari va diqqat bilan kuzatilishi kerak.
Zaltsitabin: zaltsitabin ichkariga qabul qilingan gantsiklovirning AUC0.8 ni 13% ga oshirgan. Boshqa farmakokinetik parametrlarning statistik jihatdan sezilarli o'zgarishlari kuzatilmagan. Ichkariga gantsiklovir bilan bir vaqtda qabul qilinganda zaltsitabin farmakokinetikasida klinik jihatdan sezilarli o'zgarishlar aniqlanmagan, garchi eliminatsiya tezligi konstantasining kichik oshishi kuzatilgan bo'lsa ham.
Stavudin: ichkariga gantsiklovir va stavudinni bir vaqtda qabul qilinganda statistik jihatdan sezilarli farmakokinetik o'zaro ta'sir kuzatilmagan.
Trimetoprim: trimetoprim ichkariga qabul qilingan gantsiklovirning buyrak klirensini statistik jihatdan sezilarli darajada 16,3% ga kamaytirgan, bu esa terminal eliminatsiya tezligining statistik jihatdan sezilarli pasayishi va mos ravishda T1/2 ning 15% ga oshishi bilan birga bo'lgan. Biroq, bu o'zgarishlarning klinik ahamiyati ehtimoldan yiroq emas, chunki AUC0-8 va Сmax o'zgarmagan. Gantsiklovir bilan bir vaqtda qabul qilinganda trimetoprim farmakokinetik parametrlarining yagona statistik jihatdan sezilarli o'zgarishi Сmin ning 12% ga oshishi bo'lgan. Biroq, bu klinik ahamiyatga ega emas, shuning uchun valgantsiklovir dozasini tuzatish talab qilinmaydi.
Siklosporin: keyingi doza qabul qilishdan oldin siklosporin konsentratsiyalarini solishtirganda, gantsiklovir siklosporin farmakokinetikasini o'zgartirganligi haqida ma'lumot olinmagan. Biroq, gantsiklovir qo'llash boshlangandan keyin zardobdagi kreatininning Сmax ning biroz oshishi kuzatilgan.
Boshqa mumkin bo'lgan dori vositalari bilan o'zaro ta'sirlar: gantsiklovirni mielosupressiv yoki nefrotoksik ta'sir ko'rsatadigan boshqa preparatlar bilan bir vaqtda qo'llash (masalan, dapson, pentamidin, flusitozin, vinkristin, vinblastin, adriamitsin, amfoteritsin V, nukleozid analoglari va gidroksikarbamid) ularning toksik ta'sirini kuchaytirishi mumkin. Shuning uchun ushbu preparatlar valgantsiklovir bilan bir vaqtda faqat davolashdan kutilayotgan foyda mumkin bo'lgan xavfdan oshganda qo'llanilishi mumkin.
Chiqarilish shakli
450 mg plyonka qoplamali tabletkalar.
10 tabletka polivinilxlorid plyonka va laklangan alyuminiy folga konturli hujayra qadoqlariga joylashtiriladi.
60 tabletka yuqori bosimli polietilen flakon yoki qopqoqli banka ichiga joylashtiriladi. Flakon yoki bankadagi bo'sh joy paxta bilan to'ldiriladi, flakonning og'zi polimer qoplamali alyuminiy folga bilan germetik yopiladi.
1, 2, 3, 6, 9 yoki 12 konturli hujayra qadoqlari yoki 1 flakon yoki banka qo'llanma bilan birga karton qutiga joylashtiriladi.
10 tabletka polivinilxlorid plyonka va laklangan alyuminiy folga konturli hujayra qadoqlariga joylashtiriladi.
60 tabletka yuqori bosimli polietilen flakon yoki qopqoqli banka ichiga joylashtiriladi. Flakon yoki bankadagi bo'sh joy paxta bilan to'ldiriladi, flakonning og'zi polimer qoplamali alyuminiy folga bilan germetik yopiladi.
1, 2, 3, 6, 9 yoki 12 konturli hujayra qadoqlari yoki 1 flakon yoki banka qo'llanma bilan birga karton qutiga joylashtiriladi.
