Диротон

Вазодилатуюче, гіпотензивне, кардіопротективне, натрійуретичне, інгібуюче АПФ.

Механізм дії

Інгібітор АПФ зменшує утворення ангіотензину II з ангіотензину I. Зниження вмісту ангіотензину II веде до прямого зменшення виділення альдостерону. Зменшує деградацію брадикініну та збільшує синтез простагландинів. Знижує загальний периферичний судинний опір (ЗПСО), АТ, переднавантаження, тиск у легеневих капілярах, викликає збільшення хвилинного об'єму крові та підвищення толерантності міокарда до навантаження у пацієнтів з ХСН. Розширює артерії в більшій мірі, ніж вени. Деякі ефекти пояснюються впливом на РААС. При тривалому застосуванні зменшується гіпертрофія міокарда та стінок артерій резистивного типу. Покращує кровопостачання ішемізованого міокарда.

Клінічна ефективність та безпека

Артеріальна гіпертензія

Вважається, що в основі механізму, за допомогою якого лізиноприл знижує артеріальний тиск (АТ), лежить, перш за все, пригнічення ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), лізиноприл знижує АТ навіть у пацієнтів з артеріальною гіпертензією з низькою концентрацією реніну. АПФ ідентичний кіназі II, ферменту, який руйнує брадикінін, що є потужним вазодилататорним пептидом. Лізиноприл перешкоджає деградації брадикініну.

Початок антигіпертензивної дії - через 1 год. Максимальний ефект спостерігається через 6-7 год і зберігається протягом 24 год. Тривалість ефекту також залежить від величини дози. При артеріальній гіпертензії ефект відзначається в перші дні після початку лікування, стабільна дія розвивається через 1-2 місяці. При тривалому застосуванні лізиноприл зменшує вираженість гіпертрофії міокарда та стінок артерій резистивного типу. При різкій відміні лізиноприлу не спостерігається вираженого підвищення АТ.

Хронічна серцева недостатність

Вплив лізиноприлу на захворюваність і смертність при ХСН був вивчений шляхом порівняння високої та низької дози лізиноприлу (32.5 мг або 35 мг 1 раз/добу та 2.5 мг або 5 мг 1 раз/добу) при середньому періоді подальшого спостереження, рівному 46 місяцям (для пацієнтів, що вижили). Висока доза лізиноприлу забезпечувала 12% зниження ризику за комбінованою кінцевою точкою: смертність від усіх причин і госпіталізація з усіх причин (р=0.002) та 8% зниження ризику смерті від усіх причин і госпіталізації з приводу серцево-судинного захворювання (р = 0.036) порівняно з низькою дозою. Спостерігалося зниження ризику смерті від усіх причин (8%; р=0.128) та смерті від серцево-судинного захворювання (10%; р=0.073). У ретроспективному аналізі кількість госпіталізацій з причини ХСН знизилася на 24% (р=0.002) у пацієнтів, які отримували високі дози лізиноприлу порівняно з пацієнтами, які отримували низькі дози. Загальні профілі небажаних явищ у пацієнтів, які отримували високі або низькі дози лізиноприлу, були схожими як за характером, так і за кількісними параметрами. Прогнозовані небажані явища, що виникали в результаті інгібування АПФ, такі як артеріальна гіпотензія або порушення функції нирок, добре піддавалися корекції і рідко призводили до відміни лікування. Кашель рідше зустрічався у пацієнтів, які отримували високі дози лізиноприлу, ніж у пацієнтів, які отримували низькі дози.

Інгібітори АПФ подовжують тривалість життя у пацієнтів з ХСН, уповільнюють прогресування дисфункції лівого шлуночка у пацієнтів, які перенесли інфаркт міокарда без клінічних проявів серцевої недостатності.

Гострий інфаркт міокарда

Лізиноприл покращує кровопостачання ішемізованого міокарда. Оцінка ефективності та безпеки лізиноприлу (до 10 мг/добу) проводилася у пацієнтів з гострим інфарктом міокарда (ГІМ). Лізиноприл, призначений у перші 24 год після ГІМ, протягом 6 тижнів призводив до статистично значущого зниження загальної смертності на 11% (2р=0.03).

Діабетична нефропатія

Окрім зниження АТ лізиноприл зменшує альбумінурію. У подвійному сліпому рандомізованому багатофакторному дослідженні, в якому порівнювали лізиноприл з блокатором повільних кальцієвих каналів у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та цукровим діабетом 2 типу з початковою стадією нефропатії, що проявляється як мікроальбумінурія, прийом 10-20 мг лізиноприлу 1 раз/добу протягом 12 місяців знижував систолічний/діастолічний АТ на 13/10 мм рт.ст., а екскрецію альбуміну з сечею на 40%.

У пацієнтів з гіперглікемією лізиноприл сприяє нормалізації функції пошкодженого гломерулярного ендотелію.

Лізиноприл не впливає на концентрацію глюкози в крові у пацієнтів з цукровим діабетом і не призводить до частішання випадків гіпоглікемії.

Всмоктування

Середній ступінь абсорбції лізиноприлу становить близько 25%, при значній міжіндивідуальній варіабельності (6-60%). Їжа не впливає на всмоктування лізиноприлу.

Розподіл

Після прийому внутрішньо максимальна концентрація (Сmax) лізиноприлу в плазмі крові досягається через 7 год. Лізиноприл не зв'язується з білками плазми крові, за винятком циркулюючого ангіотензинперетворюючого ферменту. Проникність через гематоенцефалічний і плацентарний бар'єр низька.

Метаболізм

Лізиноприл не метаболізується.

Виведення

Лізиноприл виводиться нирками в незміненому вигляді. Після багаторазового прийому ефективний Т1/2 лізиноприлу становить 12.6 год. Кліренс лізиноприлу у здорових добровольців становить приблизно 50 мл/хв. Лізиноприл може бути виведений з організму за допомогою гемодіалізу.

Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів

Пацієнти з хронічною серцевою недостатністю. У пацієнтів з ХСН абсорбція і кліренс лізиноприлу знижені. У даної категорії пацієнтів абсолютна біодоступність лізиноприлу знижується приблизно на 16%; однак AUC збільшується в середньому на 125% порівняно зі здоровими добровольцями.

Пацієнти з гострим інфарктом міокарда. У пацієнтів з гострим інфарктом міокарда час досягнення Сmax лізиноприлу становить 8-10 год.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Порушення функції нирок призводить до збільшення AUC і Т1/2 лізиноприлу, але ці зміни стають клінічно значущими лише тоді, коли СКФ знижується нижче 30 мл/хв/1.73 м2 площі поверхні тіла. При легкій і помірній нирковій недостатності (КК 31-80 мл/хв) середнє значення AUC збільшується на 13%, тоді як при тяжкій нирковій недостатності (КК 5-30 мл/хв) спостерігається збільшення середнього значення AUC у 4.5 рази.

Пацієнти з печінковою недостатністю. У пацієнтів з цирозом печінки всмоктування лізиноприлу знижується (приблизно на 30%), однак експозиція препарату (AUC) збільшується (приблизно на 50%) порівняно зі здоровими добровольцями через зниження кліренсу.

Пацієнти похилого віку (старше 65 років). У пацієнтів похилого віку концентрація лізиноприлу в плазмі крові та AUC у 2 рази вищі, ніж у пацієнтів молодого віку.

Для дорослих:

- есенціальна і реноваскулярна артеріальна гіпертензія (у вигляді монотерапії або в комбінації з іншими антигіпертензивними препаратами);
- хронічна серцева недостатність (у складі комбінованої терапії);
- раннє лікування гострого інфаркту міокарда (у пацієнтів зі стабільними показниками гемодинаміки в перші 24 год для профілактики дисфункції лівого шлуночка і серцевої недостатності);
- діабетична нефропатія (з метою зниження альбумінурії у пацієнтів з цукровим діабетом 1 типу з нормальним АТ і у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу з артеріальною гіпертензією).

- підвищена чутливість до лізиноприлу та інших компонентів препарату;
- ангіоневротичний набряк в анамнезі (в т.ч. пов'язаний із застосуванням інгібіторів АПФ);
- ідіопатичний ангіоневротичний набряк;
- спадковий набряк Квінке;
- вагітність;
- період грудного вигодовування;
- вік до 18 років (ефективність і безпека не встановлені);
- одночасне застосування з аліскіреном і препаратами, що містять аліскірен, у пацієнтів з цукровим діабетом і/або помірними або тяжкими порушеннями функції нирок (СКФ менше 60 мл/хв/1.73 м2площі поверхні тіла);
- одночасне застосування з антагоністами рецепторів ангіотензину II (АРА II) у пацієнтів з діабетичною нефропатією.

З обережністю: аортальний стеноз, гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія, мітральний стеноз, двосторонній стеноз ниркових артерій, стеноз артерії єдиної нирки, стан після трансплантації нирки, ниркова недостатність (КК менше 30 мл/хв), первинний гіперальдостеронізм, артеріальна гіпотензія, пригнічення кістковомозкового кровотворення, імуносупресивна терапія, одночасне застосування алопуринолу або прокаїнаміду, або комбінація зазначених ускладнюючих факторів (ризик розвитку нейтропенії та агранулоцитозу), гіпонатріємія (підвищений ризик розвитку артеріальної гіпотензії у пацієнтів, що перебувають на малосольовій або безсольовій дієті), гіповолемічні стани (в т.ч. діарея, блювання), системні захворювання сполучної тканини (в т.ч. системний червоний вовчак, склеродермія), цукровий діабет, подагра, гіперурикемія, гіперкаліємія, ішемічна хвороба серця, цереброваскулярні захворювання (в т.ч. недостатність мозкового кровообігу), хронічна серцева недостатність, гемодіаліз з використанням високопроточних діалізних мембран з високою проникністю (AN69®), похилий вік (старше 65 років), одночасне застосування з калійзберігаючими діуретиками, препаратами калію, калійвмісними замінниками харчової солі, одночасне застосування з препаратами літію, обтяжений алергологічний анамнез, одночасне проведення десенсибілізації алергеном з отрути перетинчастокрилих, одночасне проведення процедури аферезу ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНП-аферез) з використанням декстран сульфату, застосування під час великих хірургічних втручань або при проведенні загальної анестезії, застосування у пацієнтів негроїдної раси.

Артеріальна гіпотензія

Виражене зниження АТ найчастіше виникає при зниженні ОЦК, наприклад, внаслідок прийому діуретиків, дієти з обмеженням кухонної солі, діалізу, діареї або блювання, а також у пацієнтів з тяжкою ренінзалежною артеріальною гіпертензією.

У пацієнтів з ХСН з одночасною нирковою недостатністю або без неї можливе виражене зниження АТ. Найчастіше виражене зниження АТ виявляється у пацієнтів з серцевою недостатністю в тяжкому ступені, як наслідок застосування "петльових" діуретиків у високих дозах, гіпонатріємії або порушення функції нирок. У таких пацієнтів лікування слід почати під суворим медичним наглядом (з обережністю проводити підбір дози препарату і діуретиків). Ті ж рекомендації стосуються і пацієнтів з ішемічною хворобою серця, цереброваскулярною недостатністю, у яких різке зниження АТ може призвести до інфаркту міокарда або інсульту. Транзиторна артеріальна гіпотензія не є протипоказанням для прийому наступної дози препарату.

При застосуванні препарату Диротон у деяких пацієнтів з ХСН, але з нормальним або зниженим АТ, може відзначатися зниження АТ, що зазвичай не є причиною для припинення лікування.

До початку лікування препаратом Диротон, за можливості, слід відновити ОЦК і/або концентрацію натрію в сироватці крові, проводити ретельний моніторинг стану пацієнтів, що перебувають у групі підвищеного ризику розвитку симптоматичної гіпотензії на початку лікування і при корекції дози. У разі розвитку симптоматичної артеріальної гіпотензії може бути необхідне зниження дози або припинення прийому лізиноприлу.

Артеріальна гіпотензія при гострому інфаркті міокарда

При гострому інфаркті міокарда не можна починати терапію лізиноприлом, якщо через попереднє лікування судинорозширювальними препаратами існує ризик подальшого серйозного погіршення гемодинамічних показників. Це стосується пацієнтів з систолічним АТ ≤100 мм рт.ст. або з кардіогенним шоком. У перші 3 дні після інфаркту слід знизити дозу препарату, якщо систолічне АТ ≤120 мм рт.ст. При систолічному АТ ≤100 мм рт. ст. підтримуючу дозу слід знизити до 5 мг або тимчасово до 2.5 мг. При стійкій артеріальній гіпотензії (систолічне АТ ≤90 мм рт.ст. протягом більше 1 год) терапію лізиноприлом слід припинити.

Показано застосування стандартної терапії (тромболітики, ацетилсаліцилова кислота (у дозах, що застосовуються як антиагрегантний засіб), бета-адреноблокатори). Можливо застосування препарату Диротон спільно з в/в введенням або з застосуванням терапевтичних трансдермальних систем нітрогліцерину.

Стеноз аортального і мітрального клапана/гіпертрофічна кардіоміопатія

Як і у випадку інших інгібіторів АПФ, лізиноприл слід призначати з обережністю пацієнтам зі стенозом мітрального клапана і обструкцією виносного тракту лівого шлуночка, такою як аортальний стеноз або гіпертрофічна кардіоміопатія.

Порушення функції нирок

У разі ниркової недостатності (КК <80 мл/хв) початкову дозу лізиноприлу слід підбирати залежно від КК у пацієнта. Регулярний контроль калію і концентрації креатиніну в плазмі крові є обов'язковою тактикою лікування таких пацієнтів.

У пацієнтів з ХСН артеріальна гіпотензія, що виникла внаслідок застосування інгібіторів АПФ, може призвести до подальшого порушення функції нирок. У таких пацієнтів описані випадки гострої ниркової недостатності, зазвичай оборотної.

При стенозі ниркових артерій (особливо при двосторонньому стенозі або при наявності стенозу артерії єдиної нирки), а також при недостатності кровообігу внаслідок нестачі іонів натрію і/або рідини, застосування препарату Диротон® може призвести до збільшення концентрації сироваткового креатиніну і сечовини в плазмі крові, порушення функції нирок, гострої ниркової недостатності, яка зазвичай виявляється необоротною після відміни препарату.

При наявності реноваскулярної гіпертензії існує високий ризик розвитку тяжкої артеріальної гіпотензії і ниркової недостатності. Для таких пацієнтів лікування слід починати під ретельним медичним наглядом з малих доз, які повинні бути точно підібрані. Оскільки лікування діуретиками може сприяти розвитку зазначених вище станів, протягом лікування лізиноприлом прийом діуретиків повинен бути припинений, при цьому функцію нирок слід контролювати протягом перших тижнів.

У деяких пацієнтів з артеріальною гіпертензією без явного захворювання судин нирок прийом лізиноприлу, особливо на фоні діуретиків, викликає підвищення рівня сечовини в крові і креатиніну в сироватці крові; ці зміни, як правило, бувають незначними і минущими. Ймовірність їх виникнення вища у пацієнтів з порушенням функції нирок. У таких випадках може виникнути необхідність у зниженні дози і/або припиненні прийому діуретика і/або лізиноприлу.

При гострому інфаркті міокарда терапію лізиноприлом не слід починати пацієнтам з ознаками порушення функції нирок, тобто при концентрації креатиніну в плазмі крові 177 мкмоль/л і/або протеїнурії 500 мг/добу. Якщо функція нирок порушується на фоні застосування лізиноприлу (концентрація креатиніну в плазмі крові перевищує 265 мкмоль/л або подвоюється її значення до початку лікування), необхідно вирішити питання про відміну препарату.

Підвищена чутливість, ангіоневротичний набряк

Ангіоневротичний набряк обличчя, кінцівок, губ, язика, надгортанника і/або гортані відзначався рідко у пацієнтів, які отримували лікування інгібіторами АПФ, включаючи препарат Диротон. Ангіоневротичний набряк може виникнути в будь-який момент під час лікування. У таких випадках слід негайно відмінити препарат Диротон®, призначити відповідне лікування і забезпечити медичне спостереження до повної регресії симптомів. Навіть у випадках набряку язика, не супроводжуваного дихальною недостатністю, пацієнтам може знадобитися тривале спостереження, оскільки лікування антигістамінними препаратами і кортикостероїдами може бути недостатньо. Ангіоневротичний набряк, що супроводжується набряком гортані, може призвести до летального наслідку. Набряк язика, голосових складок або гортані може призвести до обструкції дихальних шляхів, особливо у пацієнтів, раніше перенесли хірургічне втручання на органах дихання. При появі таких симптомів потрібна невідкладна терапія: введення епінефрину (0.3-0.5 мл розчину епінефрину (адреналіну) 1:1000 п/к, введення ГКС, антигістамінних препаратів) і/або забезпечення вільної прохідності дихальних шляхів. Пацієнт повинен перебувати під медичним наглядом до повного і стійкого зникнення симптомів.

У дуже рідкісних випадках на фоні терапії інгібіторами АПФ розвивався ангіоневротичний набряк кишечника. При цьому у пацієнтів відзначалася біль у животі, як ізольований симптом або в поєднанні з нудотою і блюванням, в деяких випадках без попереднього ангіоневротичного набряку обличчя і при нормальному рівні С1-естерази. Діагноз встановлювався за допомогою комп'ютерної томографії черевної області, ультразвукового дослідження або при хірургічному втручанні. Симптоми зникали після припинення прийому інгібітора АПФ. Тому у пацієнтів з болями в животі, які отримують інгібітори АПФ, при проведенні диференційної діагностики необхідно враховувати можливість розвитку ангіоневротичного набряку кишечника.

Пацієнти, у яких раніше відзначався ангіоневротичний набряк, не пов'язаний з лікуванням інгібіторами АПФ, можуть бути піддані більшому ризику розвитку ангіоневротичного набряку при застосуванні інгібітора АПФ.

Одночасне застосування інгібіторів АПФ з сакубітрилом/валсартаном протипоказано через підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку. Лікування сакубітрилом/валсартаном не слід починати раніше, ніж через 36 год після останньої дози лізиноприлу. Лікування лізиноприлом не повинно починатися раніше, ніж через 36 год після останньої дози сакубітрилу/валсартану.

Збільшення ризику розвитку ангіоневротичного набряку спостерігалося у пацієнтів, які одночасно приймають інгібітори АПФ і такі лікарські засоби, як інгібітори mTOR (наприклад, темсиролімус, сиролімус, еверолімус), інгібітори дипептидилпептидази IV типу (ситагліптин, саксагліптин, вілдагліптин, лінагліптин), естрамустин, інгібітори нейтральної ендопептидази (рацекадотрил, сакубітрил) і тканинні активатори плазміногену.

Слід проявляти обережність при початку лікування рацекадотрилом, інгібіторами mTOR (наприклад сиролімус, еверолімус, темсиролімус) і вілдагліптином у пацієнтів, вже приймають інгібітори АПФ.

Анафілактоїдні реакції при гемодіалізі
Повідомлялося про анафілактоїдні реакції у пацієнтів, які перебувають на діалізі з використанням високопроточних діалізних мембран з високою проникністю (наприклад, AN69®) і одночасно отримували інгібітор АПФ. У таких пацієнтів слід розглянути доцільність застосування іншого типу діалізної мембрани або гіпотензивного препарату іншого класу.

Анафілактоїдні реакції при проведенні аферезу ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНП)
У рідкісних випадках при проведенні аферезу ЛПНП з використанням декстран сульфату у пацієнтів, які отримують інгібітори АПФ, можуть розвинутися загрозливі для життя анафілактоїдні реакції. Для попередження розвитку анафілактоїдної реакції слід припинити застосування інгібіторів АПФ перед кожним сеансом аферезу.

Десенсибілізація
У пацієнтів, які приймають інгібітори АПФ, на фоні десенсибілізуючої терапії (наприклад, проти отрути перетинчастокрилих), розвиваються анафілактоїдні реакції. Цього можна уникнути, якщо тимчасово припинити лікування інгібіторами АПФ перед кожною десенсибілізацією на гіменоптеру, однак випадкове застосування інгібіторів АПФ може спровокувати анафілактоїдну реакцію.

Порушення функції печінки
Застосування інгібіторів АПФ може призводити до розвитку холестатичної жовтяниці з прогресуванням аж до фульмінантного некрозу печінки і (в рідкісних випадках) летального наслідку. Механізм розвитку цього синдрому неясний. Тому необхідно припинити прийом препарату при підвищенні активності печінкових трансаміназ у плазмі крові і появі симптомів холестазу.

Нейтропенія/агранулоцитоз
У пацієнтів, які приймають інгібітори АПФ, можуть розвиватися нейтропенія/агранулоцитоз, тромбоцитопенія і анемія. У пацієнтів з нормальною функцією нирок і в відсутності ускладнень нейтропенія розвивається рідко. Нейтропенія і агранулоцитоз оборотні і проходять після припинення прийому інгібіторів АПФ.

З особливою обережністю необхідно застосовувати лізиноприл у пацієнтів з захворюваннями сполучної тканини (в т.ч. c системним червоним вовчаком, склеродермією), з судинними проявами, які проходять курс лікування імунодепресантами, з пригніченням кістковомозкового кровотворення, а також в комбінації з алопуринолом або прокаїнамідом, особливо при наявності порушення функції нирок.

У таких пацієнтів, внаслідок великої ймовірності розвитку вираженої нейтропенії і агранулоцитозу, підвищений ризик розвитку тяжких інфекцій, в деяких випадках стійких до інтенсивної антибіотикотерапії. У разі застосування препарату Диротон® у таких пацієнтів рекомендується проводити регулярний контроль лейкоцитів крові, причому пацієнтів слід попередити про необхідність повідомляти лікаря про будь-які ознаки інфекції.

Подвійна блокада РААС антагоністами рецепторів ангіотензину II, інгібіторами АПФ або аліскіреном

Повідомлялося про випадки артеріальної гіпотензії, непритомності, інсульту, гіперкаліємії і порушень функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність) у сприйнятливих пацієнтів, особливо при одночасному застосуванні з лікарськими препаратами, які впливають на цю систему. Тому подвійна блокада РААС в результаті поєднання інгібіторів АПФ з АРА II або аліскіреном не рекомендується.

Протипоказано одночасне застосування інгібіторів АПФ з аліскіреном і препаратами, що містять аліскірен, у пацієнтів з цукровим діабетом і/або помірними або тяжкими порушеннями функції нирок (СКФ менше 60 мл/хв/1.73 м2 площі поверхні тіла) і не рекомендується у інших пацієнтів.

Одночасне застосування інгібіторів АПФ з антагоністами рецепторів ангіотензину II протипоказано у пацієнтів з діабетичною нефропатією і не рекомендується у інших пацієнтів.

Расова належність
Інгібітори АПФ частіше викликають розвиток ангіоневротичного набряку у пацієнтів негроїдної раси порівняно з пацієнтами іншої расової належності. Як і інші інгібітори АПФ, лізиноприл може бути менш ефективним у зниженні АТ у пацієнтів негроїдної раси, можливо, внаслідок більш високої частоти осіб з низьким рівнем реніну в популяції пацієнтів негроїдної раси, які страждають на артеріальну гіпертензію.

Кашель
При застосуванні інгібіторів АПФ відзначався кашель. Кашель сухий, тривалий, який зникає після припинення лікування інгібітором АПФ. При диференціальному діагнозі кашлю треба враховувати і кашель, викликаний застосуванням інгібіторів АПФ.

Хірургічне втручання/загальна анестезія
Перед хірургічним втручанням (включаючи стоматологічну хірургію) слід інформувати лікаря/анестезіолога про застосування інгібіторів АПФ. При обширних хірургічних втручаннях, а також при застосуванні інших лікарських засобів, що викликають зниження АТ, лізиноприл, блокуючи утворення ангіотензину II, може викликати виражене непрогнозоване зниження АТ.

Гіперкаліємія
Інгібітори АПФ можуть викликати гіперкаліємію, оскільки вони інгібують вивільнення альдостерону. У пацієнтів з нормальною функцією нирок ефект зазвичай незначний, однак у пацієнтів з порушеннями функції нирок і/або у пацієнтів, які приймають калійвмісні харчові добавки (включаючи калійвмісні замінники солі), калійзберігаючі діуретики, триметоприм, ко-тримоксазол (триметоприм+сульфаметоксазол), і особливо антагоністи альдостерону або блокатори рецепторів ангіотензину, можливо виникнення гіперкаліємії. Калійзберігаючі діуретики і блокатори рецепторів ангіотензину слід приймати з обережністю у пацієнтів, які отримують інгібітори АПФ, а також слід контролювати функцію нирок і вміст калію в сироватці крові. Якщо прийом перелічених вище препаратів на фоні лікування інгібітором АПФ визнається необхідним, рекомендується регулярний контроль рівня калію в сироватці крові.

Пацієнти з цукровим діабетом
У пацієнтів з цукровим діабетом, які приймають гіпоглікемічні препарати внутрішньо або отримують інсулін, протягом першого місяця лікування інгібітором АПФ слід здійснювати ретельний контроль глікемії.

Препарати літію
Як правило, не рекомендується комбінація препаратів літію і лізиноприлу.

Пацієнти похилого віку
У пацієнтів похилого віку застосування стандартних доз лізиноприлу призводить до більш високої концентрації препарату в крові, тому потрібна особлива обережність при визначенні дози, незважаючи на те, що відмінностей в антигіпертензивній дії препарату Диротон у літніх і молодих пацієнтів не виявлено.

Трансплантація нирки
Досвід застосування лізиноприлу у пацієнтів, недавно перенесли трансплантацію нирки, відсутній.

Етанол
Під час терапії не рекомендується вживання алкогольних напоїв, оскільки етанол посилює гіпотензивну дію препарату.

Первинний гіперальдостеронізм
При первинному гіперальдостеронізмі гіпотензивні препарати, дія яких заснована на інгібуванні ренін-ангіотензинової системи, часто неефективні, тому застосування лізиноприлу не рекомендується.

Вплив на здатність до керування транспортними засобами і механізмами
При керуванні транспортними засобами або роботі з механізмами слід враховувати можливість розвитку запаморочення або втоми. При розвитку зазначених симптомів не рекомендується керування транспортними засобами і механізмами.

Під час лікування лізиноприлом повідомлялося про наступні небажані лікарські реакції (НЛР). НЛР представлені за системно-органними класами відповідно до класифікації MedDRA і з частотою виникнення: дуже часто - 1/10 призначень (≥10%), часто - 1/100 призначень (≥1%, але

Симптоми: виражене зниження АТ, колапс, порушення електролітного балансу, ниркова недостатність, часте дихання, тахікардія, відчуття серцебиття, брадикардія, запаморочення, неспокій, кашель, сухість слизової оболонки порожнини рота, стан тривоги, підвищена дратівливість, сонливість, затримка сечовипускання, запор.

Лікування: специфічний антидот відсутній. Промивання шлунка, застосування ентеросорбентів і проносних засобів. Показано внутрішньовенне введення 0.9% розчину натрію хлориду. У разі стійкої до лікування брадикардії необхідне застосування електрокардіостимулятора. Необхідний контроль АТ, водно-електролітного балансу. Гемодіаліз ефективний.

Подвійна блокада РААС

У пацієнтів з атеросклеротичним захворюванням, серцевою недостатністю або цукровим діабетом з ураженням органів-мішеней, одночасна терапія інгібітором АПФ і антагоністами рецепторів ангіотензину II (АРА II) пов'язана з більш високою частотою розвитку артеріальної гіпотензії, непритомності, гіперкаліємії і погіршення функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність) порівняно із застосуванням тільки одного препарату, що впливає на РААС.

Подвійна блокада (наприклад, при поєднанні інгібітора АПФ з АРА II) повинна бути обмежена окремими випадками з ретельним моніторингом функції нирок, вмісту калію і регулярним контролем АТ.

Одночасне застосування інгібіторів АПФ з лікарськими засобами, що містять аліскірен, протипоказано у пацієнтів з цукровим діабетом і/або з помірною або тяжкою нирковою недостатністю (СКФ менше 60 мл/хв/1.73 м2 площі поверхні тіла) і не рекомендується у інших пацієнтів.

Одночасне застосування інгібіторів АПФ з антагоністами рецепторів ангіотензину II (АРА II) протипоказано у пацієнтів з діабетичною нефропатією і не рекомендується у інших пацієнтів.

Калійзберігаючі діуретики, препарати калію, калійвмісні замінники харчової солі та інші лікарські препарати, здатні збільшувати вміст калію в сироватці крові

При одночасному застосуванні лізиноприлу з калійзберігаючими діуретиками (спіронолактон, тріамтерен, амілорид, еплеренон), препаратами калію або калійвмісними замінниками харчової кухонної солі та іншими лікарськими препаратами, здатними збільшувати вміст калію в сироватці крові (включаючи АРА II, гепарин, такролімус, циклоспорин; препарати, що містять ко-тримоксазол [триметоприм+сульфаметоксазол]), підвищується ризик розвитку гіперкаліємії (особливо у пацієнтів з порушеннями функції нирок). Тому ці комбінації призначають з обережністю, під контролем вмісту калію в плазмі крові і функції нирок.

У пацієнтів похилого віку і пацієнтів з порушенням функції нирок одночасний прийом інгібіторів АПФ з триметопримом+сульфаметоксазолом супроводжувався тяжкою гіперкаліємією, яка, як вважається, була викликана триметопримом, тому лізиноприл слід застосовувати з обережністю з препаратами, що містять триметоприм, регулярно контролюючи вміст калію в плазмі крові.

Калійнезберігаючі діуретики

При одночасному застосуванні лізиноприлу з калійнезберігаючими діуретиками гіпокаліємія, викликана їх застосуванням, може бути зменшена.

Інші гіпотензивні лікарські засоби

При одночасному застосуванні з вазодилататорами, бета-адреноблокаторами, блокаторами повільних кальцієвих каналів, діуретиками та іншими гіпотензивними лікарськими засобами посилюється вираженість антигіпертензивної дії лізиноприлу.

Препарати літію

При одночасному застосуванні лізиноприлу з препаратами літію виведення літію з організму сповільнюється (ризик посилення кардіотоксичної і нейротоксичної дії літію). Одночасне застосування лізиноприлу з препаратами літію не рекомендується. У разі необхідності застосування цієї комбінації слід регулярно контролювати концентрацію літію в плазмі крові.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), включаючи селективні інгібітори циклооксигенази-2 (ЦОГ-2) і високі дози ацетилсаліцилової кислоти (≥3 г/добу)

НПЗП (в т.ч. селективні інгібітори ЦОГ-2) і ацетилсаліцилова кислота в дозах більше 3 г/добу, знижують антигіпертензивний ефект лізиноприлу.

У деяких пацієнтів з порушеною функцією нирок (наприклад, у пацієнтів похилого віку або пацієнтів з зневодненням, в т.ч. приймають діуретики), які отримують терапію НПЗП (в т.ч. селективними інгібіторами ЦОГ-2), одночасне застосування інгібіторів АПФ або АРА II може викликати подальше погіршення функції нирок, включаючи розвиток гострої ниркової недостатності, і гіперкаліємію. Ці ефекти зазвичай оборотні. Одночасне застосування інгібіторів АПФ і НПЗП повинно проводитися з обережністю (особливо у пацієнтів похилого віку і у пацієнтів з порушеною функцією нирок). Пацієнти повинні отримувати адекватну кількість рідини. Рекомендується ретельно контролювати функцію нирок, як на початку, так і в процесі лікування.

Не протипоказано застосування лізиноприлу в комбінації з ацетилсаліциловою кислотою як антиагрегантного засобу.

Гіпоглікемічні лікарські засоби

Одночасний прийом лізиноприлу та інсуліну, а також пероральних гіпоглікемічних засобів може призводити до розвитку гіпоглікемії. Найбільший ризик розвитку спостерігається протягом перших тижнів спільного застосування, а також у пацієнтів з порушенням функції нирок.

Трициклічні антидепресанти/нейролептики/засоби для загальної анестезії/наркотичні засоби

При одночасному застосуванні з трициклічними антидепресантами, нейролептиками, засобами для загальної анестезії, барбітуратами, міорелаксантами спостерігається посилення антигіпертензивної дії лізиноприлу.

Альфа- і бета-адреноміметики

Альфа- і бета-адреноміметики (симпатоміметики), такі як епінефрин (адреналін), ізопротеренол, добутамін, допамін, можуть знижувати антигіпертензивний ефект лізиноприлу.

Баклофен

Посилює антигіпертензивний ефект інгібіторів АПФ. Слід ретельно контролювати АТ і, у разі необхідності, коригувати дозу антигіпертензивних препаратів.

Етанол

При одночасному застосуванні етанол посилює антигіпертензивну дію лізиноприлу.

Естрогени

Естрогени послаблюють антигіпертензивний ефект лізиноприлу внаслідок затримки рідини.

Алопуринол, прокаїнамід, цитостатики, імунодепресанти, ГКС (при системному застосуванні)

Спільне застосування інгібіторів АПФ з алопуринолом, прокаїнамідом, цитостатиками збільшує ризик розвитку нейтропенії/агранулоцитозу.

Препарати золота

При одночасному застосуванні лізиноприлу і препаратів золота в/в (натрію ауротіомалат) описаний симптомокомплекс, що включає гіперемію обличчя, нудоту, блювання і зниження АТ.

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну

Спільне застосування лізиноприлу з селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну може призводити до вираженої гіпонатріємії.

Лікарські препарати, які можуть підвищувати ризик розвитку ангіоневротичного набряку

Інгібітори mTOR (mammalian Target of Rapamycin - мішень рапаміцину в клітинах ссавців) (наприклад, темсиролімус, сиролімус, еверолімус)

У пацієнтів, які приймають одночасно інгібітори АПФ і інгібітори mTOR (темсиролімус, сиролімус, еверолімус), спостерігалося збільшення частоти розвитку ангіоневротичного набряку.

Інгібітори дипептидилпептидази IV типу (ДПП-IV) (гліптини), наприклад, ситагліптин, саксагліптин, вілдагліптин, лінагліптин

У пацієнтів, які приймали одночасно інгібітори АПФ і інгібітори дипептидилпептидази IV типу (гліптини), спостерігалося збільшення частоти розвитку ангіоневротичного набряку.

Естрамустин

Збільшення частоти розвитку ангіоневротичного набряку при одночасному застосуванні з інгібіторами АПФ.

Інгібітори нейтральної ендопептидази (НЭП)

Повідомлялося про підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку при одночасному застосуванні інгібіторів АПФ і рацекадотрилу (інгібітор енкефалінази).

При одночасному застосуванні інгібіторів АПФ з лікарськими препаратами, що містять сакубітрил (інгібітор неприлизину), зростає ризик розвитку ангіоневротичного набряку, у зв'язку з чим одночасне застосування зазначених препаратів протипоказано. Інгібітори АПФ слід призначати не раніше ніж через 36 год після відміни препаратів, що містять сакубітрил. Протипоказано призначення препаратів, що містять сакубітрил, пацієнтам, які отримують інгібітори АПФ, а також протягом 36 год після відміни інгібіторів АПФ.

Тканинні активатори плазміногену

В обсерваційних дослідженнях виявлена підвищена частота розвитку ангіоневротичного набряку у пацієнтів, які приймали інгібітори АПФ, після застосування альтеплази для тромболітичної терапії ішемічного інсульту.

Фармакокінетичні взаємодії

Антациди і колестирамін знижують всмоктування лізиноприлу в ШКТ.

Таблетки, 5 мг, 10 мг і 20 мг.
По 14 таблеток у блістері з плівки ПВХ і алюмінієвої фольги друкованої лакованої.
По 1, 2 або 4 блістери разом з листком-вкладишем у картонній пачці.