Ексфорж

Антигіпертензивне.

Комбінований антигіпертензивний препарат, що містить: амлодипін (похідне дигідропіридину) і валсартан (антагоніст рецепторів ангіотензину II). Комбінація цих компонентів має взаємно доповнюючу гіпотензивну дію, що призводить до більш вираженого зниження АТ, ніж при їх роздільному застосуванні.

Доведена клінічна ефективність комбінації амлодипін/валсартан у пацієнтів з м'якою та помірною артеріальною гіпертензією (середнє діастолічне АТ ≥95 мм рт. ст. і <110 мм рт. ст.) без ускладнень у порівнянні з плацебо. Рівень зниження АТ у положенні сидячи при артеріальній гіпертензії з діастолічним АТ ≥110 мм рт. ст. і <120 мм рт. ст. порівнянний із застосуванням комбінації інгібітора АПФ і тіазидного діуретика. При застосуванні комбінації амлодипін/валсартан досягається співставний контроль АТ при меншій ймовірності розвитку периферичних набряків у пацієнтів з раніше досягнутим контролем АТ і вираженими периферичними набряками на фоні терапії амлодипіном.

При прийомі комбінації амлодипін/валсартан в разовій дозі гіпотензивний ефект зберігається протягом 24 год. Антигіпертензивний ефект зберігається тривало. Раптове припинення застосування препарату не супроводжується різким підвищенням АТ (відсутній синдром відміни). Терапевтична ефективність не залежить від віку, статі, раси пацієнта та ІМТ.

Амлодипін - похідне дигідропіридину, блокатор кальцієвих каналів. Має антиангінальну і гіпотензивну дію. Інгібує трансмембранний перехід іонів кальцію в кардіоміоцити і гладком'язові клітини судинної стінки. Антигіпертензивна дія амлодипіну обумовлена прямим розслаблюючим ефектом на гладком'язові клітини судинної стінки. Механізм антиангінальної дії амлодипіну до кінця не вивчений, ймовірно він пов'язаний з наступними ефектами: викликає розширення периферичних артеріол, знижуючи ОПСС (постнавантаження), що призводить до зменшення потреби міокарда в кисні; викликає розширення коронарних артерій і артеріол як в інтактних, так і в ішемізованих ділянках міокарда, що збільшує надходження кисню в міокард, в т.ч. у пацієнтів зі стенокардією Принцметала. Амлодипін зменшує вираженість гіпертрофії лівого шлуночка. Не впливає на скоротливість і провідність міокарда, не викликає рефлекторного збільшення ЧСС, гальмує агрегацію тромбоцитів, збільшує СКФ, має слабку натрійуретичну дію.

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією прийом амлодипіну 1 раз/добу забезпечує клінічно значуще зниження АТ (у положенні лежачи і стоячи) протягом 24 год. Антигіпертензивна дія розвивається повільно, у зв'язку з чим розвиток гострої артеріальної гіпотензії не характерний. У пацієнтів зі стенокардією прийом амлодипіну 1 раз/добу підвищує толерантність до фізичного навантаження, час до розвитку нападу стенокардії і до ішемічної депресії сегмента ST, знижує частоту нападів стенокардії і потребу в прийомі нітрогліцерину (короткодіючі форми).

Доведена клінічна ефективність амлодипіну у пацієнтів зі стабільною стенокардією напруження, вазоспастичною стенокардією і ангіографічно підтвердженим ураженням коронарних артерій.

Амлодипін не впливає на ліпідний обмін і не викликає зміни ліпідного профілю плазми крові. Амлодипін можна застосовувати у пацієнтів з бронхіальною астмою, цукровим діабетом і подагрою.

При одноразовому прийомі внутрішньо ефект амлодипіну починається через 2-4 год і зберігається протягом 24 год. Максимальний гіпотензивний ефект досягається не раніше 4 тижнів від початку прийому препарату. Гемодинамічні ефекти препарату зберігаються незмінними при довгостроковому застосуванні.

Валсартан - селективний антагоніст рецепторів ангіотензину II (типу AT1) для прийому внутрішньо. Вибірково блокує рецептори підтипу AT1, які відповідальні за ефекти ангіотензину II. Підвищення плазмової концентрації ангіотензину II внаслідок блокади AT1-рецепторів під дією валсартану може стимулювати незаблоковані рецептори підтипу АТ2, які протидіють ефектам при стимуляції AT1-рецепторів. Валсартан не має агоністичної активності щодо АТ1-рецепторів. Спорідненість валсартану до рецепторів підтипу AT1 приблизно в 20 000 разів вища, ніж до рецепторів підтипу АТ2.

Валсартан не взаємодіє і не блокує рецептори інших гормонів або іонні канали, що беруть участь у регуляції функцій серцево-судинної системи.

Валсартан не інгібує АПФ, також відомий як кініназа II, який перетворює ангіотензин I в ангіотензин II і руйнує брадикінін. У зв'язку з відсутністю впливу на АПФ, не потенціюються ефекти брадикініну або субстанції Р, тому при застосуванні антагоністів рецепторів ангіотензину II малоймовірний розвиток сухого кашлю. Доведено, що частота розвитку сухого кашлю при лікуванні валсартаном значно нижча, ніж при застосуванні інгібіторів АПФ. При лікуванні артеріальної гіпертензії валсартан знижує АТ, не впливаючи на ЧСС.

Після прийому внутрішньо валсартану в разовій дозі гіпотензивний ефект розвивається протягом 2 год, а максимальне зниження АТ досягається протягом 4-6 год. Антигіпертензивний ефект валсартану зберігається протягом 24 год після його прийому. При повторному застосуванні валсартану максимальне зниження АТ, незалежно від дози, досягається через 2-4 тижні і підтримується на досягнутому рівні в ході тривалої терапії. Раптове припинення застосування валсартану не супроводжується значним підвищенням АТ або іншими небажаними явищами (синдром відміни).

Фармакокінетика амлодипіну і валсартану характеризується лінійністю.

Амлодипін/Валсартан

Після прийому внутрішньо комбінації амлодипін/валсартан Cmax валсартану і амлодипіну в плазмі крові досягаються через 3 год і 6-8 год відповідно. Швидкість і ступінь всмоктування еквівалентні біодоступності валсартану і амлодипіну при прийомі кожного з них окремо.

Амлодипін

Після прийому внутрішньо амлодипін повільно і майже повністю абсорбується з ШКТ. Одночасний прийом їжі не впливає на абсорбцію амлодипіну. Сmax в плазмі крові досягається через 6-12 год після прийому. Середня абсолютна біодоступність становить 64-80%. Середній Vd становить 21 л/кг маси тіла, що вказує на те, що більша частина амлодипіну знаходиться в тканинах, а менша - в крові. Більша частина амлодипіну, що знаходиться в крові (97.5%), зв'язується з білками плазми крові. Css в плазмі крові досягаються через 7-8 днів постійного прийому амлодипіну. Амлодипін проникає через ГЕБ і плацентарний бар'єр.

Амлодипін піддається повільному, але активному метаболізму в печінці при відсутності значимого ефекту "першого проходження" через печінку. Метаболіти не мають суттєвої фармакологічної активності.

Після одноразового прийому амлодипіну Т1/2 варіює від 35 до 50 год, при повторному застосуванні становить приблизно 45 год. Близько 60% прийнятої внутрішньо дози виводиться нирками переважно у вигляді метаболітів, 10% - в незміненому вигляді, 20-25% - через кишечник з жовчю. Загальний кліренс амлодипіну становить 0.116 мл/с/кг (7 мл/хв/кг, 0.42 л/год/кг). Амлодипін не видаляється при гемодіалізі.

Подовження Т1/2 у пацієнтів з печінковою недостатністю припускає, що при тривалому застосуванні кумуляція амлодипіну в організмі буде вищою (збільшується до 60 год).

Валсартан

Після прийому валсартану внутрішньо Сmax досягається через 2-3 год. Середня абсолютна біодоступність становить 23%. При прийомі валсартану з їжею відзначається зниження біодоступності (за значенням AUC) приблизно на 40%, а Сmax - приблизно на 50%. Приблизно через 8 год після прийому внутрішньо плазмові концентрації валсартану в групі пацієнтів, які приймали препарат з їжею, і в групі, яка приймала препарат натщесерце, вирівнюються. Зменшення AUC не є клінічно значущим, тому валсартан можна приймати незалежно від прийому їжі.

Vd валсартану в період рівноважного стану після в/в введення становить близько 17 л, що вказує на відсутність екстенсивного розподілу валсартану в тканинах. Валсартан значною мірою зв'язується з білками сироватки крові (94-97%), в основному з сироватковим альбуміном.

Валсартан не піддається вираженому метаболізму. Близько 20% прийнятої дози визначається в плазмі крові у вигляді метаболітів. Гідроксильний метаболіт визначається в плазмі крові в низьких концентраціях (менше 10% від AUC валсартану). Цей метаболіт фармакологічно неактивний.

Валсартан виводиться двофазно: α-фаза з Т1/2α менше 1 год і β-фаза з Т1/2β - близько 9 год. Валсартан виводиться в основному в незміненому вигляді через кишечник (близько 83%) і нирками (близько 13%). Після в/в введення, плазмовий кліренс валсартану становить близько 2 л/год і його нирковий кліренс становить 0.62 л/год (близько 30% загального кліренсу). Т1/2 валсартану становить 6 год.

В середньому, у пацієнтів з порушенням функції печінки легкої (5-6 балів за шкалою Чайлд-П'ю) і помірної (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) ступеня біодоступність (за значенням AUC) валсартану подвоюється порівняно зі здоровими добровольцями відповідного віку, статі і маси тіла.

Для дорослих:

— артеріальна гіпертензія (для пацієнтів, яким показана комбінована терапія).

- вагітність;
- підвищена чутливість до компонентів препарату.
Безпека застосування Ексфоржа у хворих з одностороннім або двостороннім стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної нирки, у пацієнтів після нещодавно перенесеної трансплантації нирки, а також дітей і підлітків до 18 років не встановлена.
З обережністю призначають препарат при: порушеннях функції печінки (особливо при обструктивних захворюваннях жовчних шляхів); тяжких порушеннях функції нирок (КК

У пацієнтів з неускладненою артеріальною гіпертензією, які отримують терапію комбінацією амлодипін/валсартан, у 0.4% випадків спостерігалася виражена артеріальна гіпотензія.

У пацієнтів з активованою РААС (наприклад, у пацієнтів з дегідратацією і/або гіпонатріємією, які приймають діуретики у високих дозах) при прийомі антагоністів рецепторів ангіотензину II можливий розвиток симптоматичної артеріальної гіпотензії. Перед початком лікування слід відновити вміст натрію і/або поповнити ОЦК, зокрема, шляхом зменшення доз діуретиків або починати терапію під ретельним медичним наглядом.

При розвитку вираженого зниження АТ слід перевести пацієнта в горизонтальне положення з низьким узголів'ям і, при необхідності, провести в/в інфузію 0.9% розчину натрію хлориду. Терапію препаратом можна продовжити після стабілізації показників гемодинаміки.

При одночасному застосуванні калійзберігаючих діуретиків, препаратів калію, біологічно активних добавок, що містять калій або інших препаратів, здатних підвищувати вміст калію в плазмі крові (наприклад, гепарин), слід дотримуватися обережності. Необхідно регулярно контролювати вміст калію в плазмі крові.

Препарат слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з артеріальною гіпертензією на фоні одностороннього або двостороннього стенозу ниркової артерії або стенозу артерії єдиної нирки, враховуючи можливість збільшення сироваткових концентрацій сечовини і креатиніну.

У пацієнтів з помірним порушенням функції нирок рекомендується контролювати вміст калію і концентрації креатиніну в плазмі крові.

Враховуючи ураження РААС при первинному гіперальдостеронізмі, пацієнтам цієї групи не слід призначати антагоністи рецепторів ангіотензину II, в т.ч. валсартан.

Серед пацієнтів з ангіоневротичним набряком (в т.ч. набряк гортані і голосових зв'язок, що викликає обструкцію дихальних шляхів і/або набряк обличчя, губ, глотки і/або язика) на фоні терапії препаратом відзначалися вказівки в анамнезі на розвиток ангіоневротичного набряку, в т.ч. на інгібітори АПФ. При розвитку ангіоневротичного набряку слід негайно відмінити препарат і виключити можливість повторного застосування.

У пацієнтів, функція нирок яких може залежати від активності РААС (наприклад, при тяжкій хронічній серцевій недостатності), терапія інгібіторами АПФ і антагоністами рецепторів ангіотензину II супроводжується олігурією і/або наростанням азотемії, а в рідкісних випадках - гострою нирковою недостатністю і/або летальним наслідком. Подібні наслідки були описані при застосуванні валсартану. У пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю або перенесеним інфарктом міокарда завжди слід оцінювати функцію нирок.

У пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю неішемічної етіології III-IV ФК за класифікацією NYHA застосування амлодипіну супроводжувалося збільшенням частоти розвитку набряку легень у порівнянні з плацебо при відсутності достовірної різниці частоти погіршення хронічної серцевої недостатності між двома групами. Блокатори кальцієвих каналів, в т.ч. амлодипін, слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю, оскільки можливе збільшення ризику розвитку серцево-судинних ускладнень і летального наслідку.

Комбінація амлодипін/валсартан вивчалася тільки у пацієнтів з артеріальною гіпертензією.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами

При застосуванні препарату необхідно дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами і іншими технічними пристроями, що вимагають підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій, оскільки можливий розвиток запаморочення, втомлюваності і нудоти.

- З боку дихальної системи: часто - назофарингіт, грип; іноді - кашель, біль у глотці і гортані.
- З боку органів чуття: рідко - порушення зору, шум у вухах; іноді - запаморочення, пов'язане з порушенням функції вестибулярного апарату.
- З боку ЦНС і периферичної нервової системи: часто - головний біль; іноді - запаморочення, сонливість, ортостатичне запаморочення, парестезії; рідко - тривожність.
- З боку серцево-судинної системи: іноді - тахікардія, серцебиття, ортостатична гіпотензія; рідко - синкопальний стан, виражене зниження АТ.
- З боку травної системи: іноді - діарея, нудота, біль у животі, запор, сухість у роті.
Дерматологічні реакції: іноді - шкірний висип, еритема; рідко - гіпергідроз, екзантема, свербіж.
- З боку кістково-м'язової системи: іноді - набряклість суглобів, біль у спині, артралгії; рідко - м'язові спазми, відчуття тяжкості у всьому тілі.
- З боку сечовидільної системи: рідко - полакіурія, поліурія.
- З боку статевої системи: рідко - еректильна дисфункція.
Інші: часто - пастозність, набряк обличчя, периферичні набряки, підвищена втомлюваність, припливи крові до обличчя, астенія, відчуття жару.
У порівняльних і плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях частота периферичних набряків була достовірно нижчою у пацієнтів, які отримували комбінацію амлодипіну з валсартаном (5.8%), ніж у пацієнтів, які отримували монотерапію амлодипіном (9%).
- З боку лабораторних показників: підвищення азоту сечовини крові (більше 3.1 ммоль/л) спостерігалося незначно частіше в групах, які отримували амлодипін/валсартан (5.5%) і валсартан у вигляді монотерапії (5.5%), порівняно з групою, яка отримувала плацебо (4.5%).
- Алергічні реакції: рідко - підвищена чутливість до компонентів препарату.
Небажані явища, про які повідомлялося раніше при застосуванні кожного з компонентів, можуть мати місце при застосуванні Ексфоржа, навіть якщо вони не спостерігалися в клінічних дослідженнях.

Дані про випадки передозування препарату на даний момент відсутні.

Симптоми: при передозуванні валсартану можна очікувати розвиток вираженого зниження АТ і запаморочення. Передозування амлодипіну може призвести до надмірної периферичної вазодилатації і можливої рефлекторної тахікардії. Повідомлялося також про виникнення вираженої і тривалої системної артеріальної гіпотензії аж до розвитку шоку з летальним наслідком.

Лікування: при випадковому передозуванні слід викликати блювання (якщо препарат був прийнятий недавно) або провести промивання шлунка. Застосування активованого вугілля у здорових добровольців відразу або через 2 год після прийому амлодипіну значно зменшувало його абсорбцію.

При клінічно вираженій артеріальній гіпотензії, викликаній препаратом Ексфорж®, слід покласти хворого з піднятими ногами, вжити активних заходів для підтримання діяльності серцево-судинної системи, включаючи частий контроль функції серця і дихальної системи, ОЦК і кількості виділеної сечі. При відсутності протипоказань з метою відновлення судинного тонусу і АТ можливе застосування (з обережністю) вазоконстриктора. В/в введення кальцію глюконату може бути ефективним для усунення блокади кальцієвих каналів. Виведення валсартану і амлодипіну при проведенні гемодіалізу малоймовірне.

Амлодипін/валсартан

Інші антигіпертензивні препарати (наприклад, альфа-адреноблокатори, діуретики) і лікарські препарати, що мають гіпотензивну дію (наприклад, трициклічні антидепресанти, альфа-адреноблокатори для лікування доброякісної гіперплазії передміхурової залози), можуть посилити антигіпертензивний ефект.

Амлодипін

Не рекомендується одночасне застосування з грейпфрутом або грейпфрутовим соком, враховуючи можливість збільшення біодоступності у деяких пацієнтів і посилення антигіпертензивної дії.

Одночасне застосування з сильними або помірними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 (інгібіторами протеази, верапамілом або дилтіаземом, протигрибковими препаратами з групи азолів, антибіотиками з групи макролідів, такими як еритроміцин або кларитроміцин) може призвести до значного збільшення системної експозиції амлодипіну. У пацієнтів похилого віку ці зміни мають клінічне значення, тому необхідні медичне спостереження і корекція дози.

При одночасному застосуванні з індукторами ізоферменту CYP3A4 (протисудомні препарати (наприклад, карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, фосфенітоїн, примідон), рифампіцин, препарати рослинного походження, що містять звіробій продірявлений) слід дотримуватися обережності, оскільки можливе зниження концентрації амлодипіну в плазмі крові.

Одночасне повторне застосування амлодипіну в дозі 10 мг і симвастатину в дозі 80 мг збільшує експозицію симвастатину на 77% порівняно з такою при монотерапії симвастатином. Пацієнтам, які отримують амлодипін, рекомендується застосовувати симвастатин у дозі не більше 20 мг/добу.

В експериментальних дослідженнях у тварин після прийому внутрішньо верапамілу і в/в введення дантролену спостерігалися випадки фібриляції шлуночків з летальним наслідком і серцево-судинної недостатності, асоційованої з гіперкаліємією. Враховуючи ризик розвитку гіперкаліємії, слід уникати одночасного застосування блокаторів кальцієвих каналів, в т.ч. амлодипіну, у пацієнтів, схильних до розвитку злоякісної гіпертермії.

У клінічних дослідженнях не виявлено значущої взаємодії з тіазидними діуретиками, альфа-адреноблокаторами, бета-адреноблокаторами, інгібіторами АПФ, нітратами тривалої дії, нітрогліцерином для під'язикового застосування, дигоксином, варфарином, аторвастатином, силденафілом, маалоксом (алюміній- або магнійвмісні антацидні препарати, симетикон), циметидином, НПЗП, антибіотиками і гіпоглікемічними препаратами для прийому внутрішньо.

Валсартан

Одночасне застосування антагоністів рецепторів ангіотензину II, включаючи валсартан, або інгібіторів АПФ з аліскіреном протипоказано у пацієнтів з цукровим діабетом і порушенням функції нирок (КК менше 60 мл/хв).

Одночасне застосування з препаратами літію не рекомендується, оскільки можливе оборотне збільшення концентрації літію в плазмі крові і розвиток інтоксикації. При необхідності одночасного застосування з препаратами літію слід ретельно контролювати концентрацію літію в плазмі крові.

При необхідності одночасного застосування з препаратами, що впливають на вміст калію (калійзберігаючі діуретики, препарати калію, калійвмісні харчові добавки та інші лікарські засоби і речовини, які можуть збільшити вміст калію в сироватці крові (наприклад, гепарин)), рекомендується контролювати вміст калію в плазмі крові.

При одночасному застосуванні з НПЗП, в т.ч. селективними інгібіторами ЦОГ-2, ацетилсаліциловою кислотою в дозі більше 3 г/добу і неселективними НПЗП можливе ослаблення антигіпертензивного ефекту, збільшення ризику розвитку порушень функції нирок і підвищення вмісту калію в плазмі крові. На початку терапії рекомендується оцінити функцію нирок, а також провести корекцію порушень водно-електролітного балансу.

За результатами дослідження in vitro валсартан є субстратом для білків-переносників ОАТР1В1 і MRP2. Одночасне застосування валсартану з інгібіторами білка-переносника ОАТР1В1 (наприклад, рифампіцин, циклоспорин) і інгібітором білка-переносника MRP2 (наприклад, ритонавір) може збільшити системну експозицію валсартану (Сmax і AUC). Це слід враховувати на початку і при закінченні одночасної терапії.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою темно-жовтого кольору, круглі зі скошеними краями, з надруком "NVR" на одній стороні і "NV" - на іншій.

1 таб. амлодипіну безилат 6.94 мг, що відповідає вмісту амлодипіну 5 мг, валсартан 80 мг.
Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна - 54.06 мг, кросповідон - 20 мг, магнію стеарат - 4.5 мг, кремнію діоксид колоїдний - 1.5 мг.

Склад плівкової оболонки: premix біла (гипромелоза, титану діоксид, поліетиленгліколь 4000, тальк) - 4.4 мг, premix жовта (гипромелоза, заліза оксид жовтий, поліетиленгліколь 4000, тальк) - 3.6 мг, вода очищена - q.s.

7 шт. - блістери (2) - пачки картонні.
14 шт. - блістери (2) - пачки картонні.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою темно-жовтого кольору, овальні зі скошеними краями, з надруком "NVR" на одній стороні і "ECE" - на іншій.

1 таб. амлодипіну безилат 6.94 мг, що відповідає вмісту амлодипіну 5 мг, валсартан 160 мг.
Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна - 109.06 мг, кросповідон - 40 мг, магнію стеарат - 9 мг, кремнію діоксид колоїдний - 3 мг.

Склад плівкової оболонки: premix біла (гипромелоза, титану діоксид, поліетиленгліколь 4000, тальк) - 7.15 мг, premix жовта (гипромелоза, заліза оксид жовтий, поліетиленгліколь 4000, тальк) - 5.85 мг, вода очищена - q.s.

7 шт. - блістери (2) - пачки картонні.
14 шт. - блістери (2) - пачки картонні.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою світло-жовтого кольору, овальні зі скошеними краями, з надруком "NVR" на одній стороні і "UIC" - на іншій.

1 таб. амлодипіну безилат 13.87 мг, що відповідає вмісту амлодипіну 10 мг, валсартан 160 мг.
Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна - 108.13 мг, кросповідон - 40 мг, магнію стеарат - 9 мг, кремнію діоксид колоїдний - 3 мг.

Склад плівкової оболонки: premix біла (гипромелоза, титану діоксид, поліетиленгліколь 4000, тальк) - 11.93 мг, premix жовта (гипромелоза, заліза оксид жовтий, поліетиленгліколь 4000, тальк) - 1.04 мг, premix червона (гипромелоза, заліза оксид червоний, поліетиленгліколь, тальк) - 0.03 мг, вода очищена - q.s.

7 шт. - блістери (2) - пачки картонні.
14 шт. - блістери (2) - пачки картонні.