Фебуксостат

Протиподагричний.

Селективний непуриновий інгібітор ксантиноксидази, похідне 2-арилтіазолу.

Фермент ксантиноксидаза каталізує дві стадії пуринового обміну: окислення гіпоксантину до ксантину, а потім окислення ксантину до сечової кислоти.

В результаті селективного інгібування фебуксостатом ксантиноксидази (окисненої та відновленої форм) відбувається зниження концентрації сечової кислоти в сироватці крові. Константа інгібування in vitro становить менше 1 нМ.

В терапевтичних концентраціях фебуксостат не інгібує інші ферменти, що беруть участь у метаболізмі пуринів або піримідинів, такі як гуаніндезаміназа, гіпоксантин-гуанінфосфорибозилтрансфераза, оротат-фосфорибозилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза або пурин-нуклеозидфосфорилаза.

Застосування фебуксостату призводить до більш ефективного зниження концентрації сечової кислоти та підтримання її рівня в сироватці крові порівняно з аллопуринолом.

Клінічно значущих відмінностей у ступені зниження концентрації сечової кислоти в сироватці крові порівняно зі здоровими добровольцями не відзначено (зниження концентрації сечової кислоти в групі пацієнтів з нормальною функцією нирок становить 58%, в групі з нирковою недостатністю важкого ступеня тяжкості - 55%).

При застосуванні фебуксостату для профілактики та лікування синдрому розпаду пухлини спостерігалося більш інтенсивне та швидке зниження концентрації сечової кислоти в сироватці крові порівняно з аллопуринолом.

Після прийому внутрішньо фебуксостат швидко і майже повністю (не менше 84% від прийнятої дози) всмоктується з ШКТ. При багаторазовому прийомі фебуксостату в дозі 80 мг або одноразовому в дозі 120 мг одночасно з прийомом жирної їжі Cmax фебуксостату в плазмі крові знижувалася відповідно на 49% і 38%, a AUC - на 18% і 16%. Однак це не вплинуло на клінічну ефективність зниження концентрації сечової кислоти в сироватці крові (при багаторазовому прийомі фебуксостату в дозі 80 мг), у зв'язку з цим фебуксостат можна приймати незалежно від прийому їжі.

Cmax досягається через 1.0-1.5 год після одноразового або багаторазового прийому внутрішньо і становить 2.8-3.2 мкг/мл при прийомі в дозі 80 мг і 5-5.3 мкг/мл при прийомі в дозі 120 мг. При багаторазовому прийомі внутрішньо фебуксостату в дозах 10-240 мг 1 раз на добу кумуляції не відзначалося

У здорових добровольців при одноразовому або багаторазовому прийомі внутрішньо фебуксостату Cmax і AUC зростають лінійно з збільшенням дози в діапазоні від 10 мг до 120 мг, а в діапазоні доз від 120 мг до 300 мг відзначається збільшення AUC в більшій мірі, ніж пропорційно дозі.

Уявний Vd в рівноважному стані варіює від 29 л до 75 л після прийому внутрішньо 10-300 мг фебуксостату. Ступінь зв'язування з білками плазми (головним чином, з альбуміном) досягає 99.2%, і не змінюється при збільшенні дози з 80 мг до 120 мг. Для активних метаболітів ступінь зв'язування з білками плазми варіює від 82% до 91%.

Фебуксостат метаболізується шляхом кон'югації за участю УДФ-ГТ і окислення за участю ферментів системи цитохрому Р450. Було виділено 4 фармакологічно активних гідроксильних метаболіти, з яких 3 виявляються в плазмі крові людини. В дослідженнях in vitro на мікросомах печінки людини показано, що окислені метаболіти утворюються переважно під впливом ізоферментів CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 або CYP2C9, тоді як фебуксостату глюкуронід утворюється головним чином під впливом ізоферментів УГТ 1А1, УГТ 1А8 і УГТ 1А9.

Фебуксостат і його метаболіти виводяться з організму через кишечник і нирки.
Після прийому внутрішньо фебуксостату, міченого радіоізотопом 14С в дозі 80 мг, приблизно 49% виділяється нирками: в незміненому вигляді - близько 3%, у вигляді ацилглюкуроніду - 30%, у вигляді окислених метаболітів і їх кон'югатів - 13%, у вигляді інших метаболітів - 3%. Приблизно 45% фебуксостату виводиться через кишечник: у вигляді незміненого речовини - 12%, ацилглюкуроніду - 1%, окислених метаболітів і їх кон'югатів - 25%, інших метаболітів - 7%.

Уявний T1/2 становить 5-8 год.

Для дорослих:

Застосовується для лікування подагри.

- Підвищена чутливість до фебуксостату або будь-якого з компонентів препарату;
- Печінкова недостатність важкого ступеня тяжкості клас C за шкалою Чайлд-П'ю (10–15 балів);
- Ниркова недостатність важкого ступеня тяжкості (кліренс креатиніну (КК)

З обережністю застосовувати при наступних захворюваннях і станах: ниркова недостатність важкого ступеня тяжкості (КК<30 мл/хв) (ефективність і безпека вивчені недостатньо); печінкова недостатність; серйозні алергічні реакції (реакції гіперчутливості) в анамнезі; ІХС; застійна серцева недостатність; захворювання щитовидної залози; одночасне застосування з меркаптопурином/азатіоприном (можливе підвищення концентрації цих речовин в плазмі крові і посилення їх токсичності); стани після трансплантації органів (досвід застосування фебуксостату обмежений); синдром Леша-Ніхена (досвід застосування фебуксостату обмежений).

Застосування фебуксостату слід починати тільки після купірування гострого нападу подагри. Застосування фебуксостату може спровокувати розвиток гострого нападу подагри за рахунок вивільнення уратів з тканинних депо і подальшого підвищення концентрації сечової кислоти в сироватці крові. Для профілактики нападів подагри рекомендується одночасне застосування НПЗП або колхіцину протягом не менше 6 місяців.

Одночасне застосування з меркаптопурином, азатіоприном не рекомендується. У разі необхідності одночасного застосування для зниження токсичного впливу на систему кровотворення рекомендується зменшення дози меркаптопурину/азатіоприну і ретельне медичне спостереження.

Пацієнти повинні бути проінформовані про можливі ознаки і симптоми алергічних реакцій (реакцій гіперчутливості), і повинні знаходитися під ретельним спостереженням на предмет розвитку симптомів алергічних реакцій/реакцій гіперчутливості.

У разі виникнення важких алергічних реакцій/реакцій гіперчутливості, включаючи синдром Стівенса-Джонсона, необхідно негайно припинити застосування фебуксостату (більш раннє скасування асоційоване з кращим прогнозом). Якщо у пацієнта раніше відзначалися важкі алергічні реакції або реакції гіперчутливості, включаючи синдром Стівенса-Джонсона, гострі анафілактичні реакції/шок, повторне застосування препарату не рекомендується.

У пацієнтів, які перебувають на цитостатичній терапії гемобластозів з ризиком розвитку синдрому розпаду пухлини від помірного до вираженого (з клінічними проявами з боку серця), фебуксостат слід застосовувати під відповідним наглядом.

На початку застосування фебуксостату і періодично при наявності клінічних проявів рекомендується контролювати функцію печінки.

Вплив на здатність до керування транспортними засобами і механізмами

При застосуванні фебуксостату можливе виникнення сонливості, запаморочення, парестезії і нечіткості зору, і, як наслідок, зниження реакції і здатності до концентрації уваги, тому в період лікування слід дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами і заняттях іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій.

З боку системи кровотворення: нечасто - зниження кількості тромбоцитів, лейкоцитів, лімфоцитів, зниження концентрації гемоглобіну, зниження гематокриту; рідко - панцитопенія, тромбоцитопенія, зниження кількості еритроцитів.

З боку імунної системи: реакції гіперчутливості.

З боку нервової системи: часто - головний біль; нечасто - запаморочення, парестезія, геміпарез, сонливість, зміна смакового сприйняття, гіпестезія, гіпосмія (ослаблення нюху).

З боку ендокринної системи: нечасто - підвищення концентрації ТТГ в плазмі крові.

З боку обміну речовин: часто - напади подагри; нечасто - цукровий діабет, гіперліпідемія, зниження апетиту, збільшення маси тіла, підвищення концентрації сечовини в плазмі крові, підвищення концентрації тригліцеридів в плазмі крові, підвищення концентрації холестерину в плазмі крові, підвищення вмісту калію в плазмі крові; рідко - підвищення концентрації глюкози в плазмі крові, зниження маси тіла, підвищення апетиту, анорексія.

З боку психіки: нечасто - зниження лібідо, безсоння; рідко - нервозність.

З боку органу зору: рідко - нечіткість зору.

З боку органу слуху і лабіринтні порушення: рідко - шум у вухах.

З боку серцево-судинної системи: нечасто - фібриляція передсердь, відчуття серцебиття, зміни на ЕКГ, блокада лівої ніжки пучка Гіса, синусова тахікардія, підвищення АТ, "приливи" крові до обличчя, відчуття жару, геморагії.

З боку дихальної системи: нечасто - диспное, бронхіт, інфекції верхніх дихальних шляхів, кашель.

З боку травної системи: часто - діарея (частіше при одночасному застосуванні колхіцину), нудота; нечасто - біль у животі, здуття живота, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, блювота, сухість слизової оболонки ротової порожнини, диспептичні явища, запор, частий стілець, метеоризм, дискомфорт у животі, підвищення активності амілази в плазмі крові; рідко - панкреатит, виразковий стоматит.

З боку печінки і жовчовивідних шляхів: часто - порушення функції печінки (частіше при одночасному застосуванні колхіцину); нечасто - холелітіаз, підвищення активності ЩФ, ЛДГ в плазмі крові; рідко - гепатит, жовтяниця, ураження печінки.

З боку шкірних покривів і підшкірних тканин: часто - висип (включаючи різні види висипу, згадані нижче з більш низькою частотою); нечасто - дерматит, кропив'янка, шкірний свербіж, зміна кольору шкіри, шкірні ураження, петехії, макулярний висип, макуло-папульозний висип, папульозний висип; рідко - важкі форми генералізованої висипки, еритема, ексфоліативний висип, фолікулярний висип, везикулярний висип, пустульозний висип, сверблячий висип, еритематозний висип, кореподібний висип, алопеція, гіпергідроз.

Алергічні реакції: рідко - ангіоневротичний набряк, важкі алергічні реакції, включаючи синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, анафілактичні реакції і шок, лікарська реакція з еозинофілією і системними симптомами.

З боку кістково-м'язової системи: нечасто - артралгія, артрит, міалгія, скелетно-м'язовий біль, м'язова слабкість, спазм м'язів, м'язове напруження, бурсит; рідко - рабдоміоліз, підвищення концентрації КФК в плазмі крові, скутість суглобів, скутість м'язів.

З боку сечовидільної системи: нечасто - ниркова недостатність, нефролітіаз, гематурія, полакіурія, протеїнурія, підвищення вмісту креатину і креатиніну в плазмі крові; рідко - тубулоінтерстиціальний нефрит, імперативні позиви до сечовипускання.

З боку статевої системи: нечасто - еректильна дисфункція.

Загальні реакції: часто - набряки; нечасто - підвищена втомлюваність, біль у грудній клітці, відчуття дискомфорту в області грудної клітки; рідко - спрага. В клінічних дослідженнях у пацієнтів, які отримували фебуксостат з приводу гемобластозу, в 6.4% випадків спостерігався синдром розпаду пухлини з розвитком небажаних явищ легкої або середньої тяжкості.

Симптоми: посилення побічних ефектів.

Лікування: симптоматична і підтримуюча терапія.

З урахуванням механізму дії фебуксостату, заснованого на інгібуванні ксантиноксидази, одночасне застосування не рекомендується з меркаптопурином, азатіоприном. Інгібування ксантиноксидази фебуксостатом може призводити до підвищення концентрації меркаптопурину, азатіоприну в плазмі крові і посилення їх токсичної дії.

Не можна виключити потенційної взаємодії фебуксостату з одночасно застосовуваними цитотоксичними хіміопрепаратами.

За даними in vitro фебуксостат є слабким інгібітором ізоферменту CYP2C8. При одночасному застосуванні фебуксостату і розиглітазону (або інших субстратів ізоферменту CYP2C8) корекції дози не потрібно.

Одночасне застосування фебуксостату і напроксену або інших НПЗП/інгібіторів ЦОГ-2 не супроводжувалося клінічно значущим підвищенням частоти виникнення побічних явищ. Корекції дози при одночасному застосуванні фебуксостату і напроксену не потрібно

При одночасному застосуванні фебуксостату з сильними індукторами глюкуронізації можливе посилення його метаболізму і зниження ефективності. При скасуванні індуктора глюкуронізації можливе підвищення Сmax фебуксостату.

Дезипрамін/субстрати ізоферменту CYP2D6

За даними, отриманими in vitro, фебуксостат є слабким інгібітором ізоферменту CYP2D6. При одночасному застосуванні фебуксостату і субстратів ізоферменту CYP2D6 корекції дози не потрібно.

При одночасному застосуванні з антацидами, що містять магнію гідроксид або алюмінію гідроксид, відзначається зниження всмоктування фебуксостату (приблизно на 1 годину) і зменшення Сmax на 32%, однак AUC фебуксостату суттєво не змінюється. Таким чином, фебуксостат можна приймати одночасно з антацидами.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 80 мг, 120 мг.
По 10 або 14 таблеток у контурну чарункову упаковку з плівки полівінілхлоридної та фольги алюмінієвої друкованої лакованої.
По 1, 2, 3, 4 або 5 контурних чарункових упаковок разом з інструкцією по застосуванню поміщають у пачку з картону.