Флударабін

Протипухлинний, цитостатичний.

Флударабін - протипухлинний препарат, містить флударабін, який є водорозчинним фторованим нуклеотидним аналогом противірусного засобу видарабіну, 9-2-D-арабінофуранозиладеніну (ара-А), відносно стійкого до дії аденозиндезамінази.

Флударабін швидко дефосфорилюється до 2-фтор-ара-А, який захоплюється клітинами, потім внутрішньоклітинно фосфорилюється дезоксицитидинкіназою до активного трифосфату (2-фтор-ара-АТФ). Цей метаболіт інгібує рибонуклеотидредуктазу, ДНК-полімеразу, ДНК-праймазу і ДНК-лігазу, внаслідок чого пригнічується синтез ДНК. Крім того, частково інгібується РНК-полімераза II з подальшим зниженням білкового синтезу. Дослідження in vitro показали, що вплив 2-фтор-ара-А на лімфоцити пацієнтів з хронічним лімфолейкозом (ХЛЛ) активує механізм інтенсивної фрагментації ДНК і апоптозу. Токсичний. Має тератогенну активність. Мутагенними властивостями не володіє.

Флударабін (2-фтор-ара-АМФ) є водорозчинним попередником флударабіну (2-фтор-ара-А). В організмі людини 2-фтор-ара-АМФ швидко і повністю дефосфорилюється до нуклеозиду 2-фтор-ара-А. Після разової інфузії пацієнтам з ХЛЛ 2-фтор-ара-АМФ у дозі 25 мг/м2 протягом 30 хв Cmax 2-фтор-ара-А становить 3,5-3,7 мкмоль і досягається до закінчення інфузії. Визначення відповідного рівня 2-фтор-ара-А після п'яти введень препарату показали помірну кумуляцію із середньою величиною Cmax рівною 4.4-4.8 мкмоль до моменту закінчення інфузії. Протягом п'ятиденного лікування рівні 2-фтор-ара-А в плазмі збільшилися в 2 рази. При цьому кумуляція 2-фтор-ара-А після кількох циклів терапії може бути незначною. Зв'язок 2-фтор-ара-А з білками плазми крові - незначний.

Після досягнення Cmax у плазмі рівні 2-фтор-ара-А знижуються в три фази: T1/2 в альфа-фазі становить приблизно 5 хв, бета-фазі 1-2 год і в термінальній стадії близько 20 год.

Порівняння фармакокінетики 2-фтор-ара-А показало, що в середньому загальний плазменний кліренс становить 79±40 мл/хв/м2 (2,4±1,2 мл/хв/кг), а середній об'єм розподілу - 83±55 л/м2 (2.4±1.61 л/кг). Отримані дані вказують на високу індивідуальну варіабельність. Після внутрішньовенного введення концентрація 2-фтор-ара-А в плазмі і площа під кривою «концентрація-час» (AUC) збільшуються в лінійній залежності від дози, тоді як T1/2, плазменний кліренс і об'єми розподілу залишаються постійними незалежно від дози.

2-фтор-ара-А виводиться переважно нирками (40-60 % введеної в/в дози). 2-фтор-ара-А доставляється в лейкозні клітини активним транспортом, де рефосфорилюється до монофосфату і, частково, до ди- і трифосфату. Трифосфат (2-фтор-ара-АТФ) є основним внутрішньоклітинним метаболітом і єдиним з відомих метаболітів, що володіють цитотоксичною активністю. Максимальна концентрація 2-фтор-ара-АТФ в лейкозних клітинах значно вища, ніж його максимальна концентрація в плазмі, що вказує на кумуляцію речовини в клітинах-мішенях. T1/2 2-фтор-ара-АТФ з клітин-мішеней становили в середньому 15 і 23 год. Чіткої кореляції між фармакокінетикою 2-фтор-ара-А і лікувальним ефектом препарату у онкологічних хворих не виявлено, однак частота нейтропенії і зміни гематокриту вказують на дозозалежний характер цитотоксичної дії флударабіну у вигляді пригнічення гемопоезу.

У осіб зі зниженою функцією нирок спостерігалося зменшення загального кліренсу препарату, що вказує на необхідність зниження дози.

Для дорослих:

B-клітинний хронічний лімфолейкоз (у разі недостатньої ефективності інших алкіліруючих цитостатичних засобів).

Порушення функції нирок (КК менше 30 мл/хв), вагітність, підвищена чутливість до флударабіну фосфату. Флударабін фосфат протипоказаний при вагітності. У разі необхідності застосування в період лактації слід припинити грудне вигодовування. Жінки дітородного віку повинні застосовувати надійні методи контрацепції під час терапії флударабіном фосфатом і протягом 6 міс після її закінчення. В експериментальних дослідженнях встановлено тератогенну і ембріотоксичну дію флударабіну фосфату.

Розчин для внутрішньовенного введення не слід змішувати з іншими препаратами.

Свіжоприготовлений розчин препарату стабільний протягом 8 годин при кімнатній температурі.

Попереднє введення протиблювотних засобів є необов'язковим. Тривалість лікування залежить від ефекту і переносимості препарату. У хворих ХЛЛ лікування продовжують до досягнення максимального поліпшення (повної або часткової ремісії, зазвичай вона настає після 6 циклів), потім відміняють препарат. У хворих НХЛ НЗ лікування рекомендується проводити до досягнення максимального відповіді (повної або часткової ремісії). Після досягнення найбільшого ефекту слід обговорити необхідність проведення двох циклів консолідації. У більшості випадків потрібно не більше 8 циклів лікування.

Препарат повинен застосовуватися під контролем кваліфікованого лікаря, який має досвід проведення протипухлинної терапії. Після ретельної оцінки співвідношення ризик/користь з обережністю слід застосовувати препарат у ослаблених пацієнтів, при вираженому зниженні функції кісткового мозку (тромбоцитопенія, анемія і/або гранулоцитопенія), при нирковій або печінковій недостатності, імунодефіциті, опортуністичних інфекціях в анамнезі, у пацієнтів старше 75 років. Необхідно контролювати концентрацію креатиніну в сироватці крові і кліренс креатиніну. Лікування повинно проводитися під ретельним клінічним і гематологічним контролем. Оскільки одним з найбільш поширених побічних ефектів препарату є мієлосупресія, рекомендується періодично проводити аналіз периферичної крові з метою своєчасного виявлення розвитку у пацієнтів нейтропенії, анемії і тромбоцитопенії. Пацієнти, які отримують лікування флударабіном, повинні також ретельно спостерігатися на предмет симптомів негематологічної (перш за все неврологічної) токсичності. Ефекти тривалого застосування флударабіну на центральну нервову систему невідомі. Однак у деяких дослідженнях було показано, що при відносно тривалому застосуванні (до 26 курсів терапії) флударабін задовільно переноситься пацієнтами.

На тлі терапії флударабіном було відзначено розвиток серйозних опортуністичних інфекцій, в деяких випадках призводять до смерті. Пацієнтам з підвищеним ризиком розвитку опортуністичних інфекцій рекомендовано проведення профілактичної терапії.

Оскільки флударабін може викликати лізис пухлини вже на ранніх стадіях терапії, повинна дотримуватися обережність при лікуванні хворих з ризиком розвитку цього синдрому (особливо при великій пухлинній масі).

Слід проводити ретельне спостереження хворих, які отримують лікування флударабіном, на предмет появи ознак гемолітичної анемії (зниження рівня гемоглобіну і позитивна проба Кумбса). У разі розвитку гемолізу рекомендується припинення терапії препаратом. Найбільш поширеними лікувальними заходами при гемолітичній анемії є трансфузії опроміненої крові і терапія глюкокортикостероїдами.

При переливанні необлученої крові хворим, які отримували лікування флударабіном, в ряді випадків спостерігалася реакція "трансплантат проти господаря", що характеризується високою частотою смертельних наслідків. У зв'язку з цим пацієнтам, які потребують гемотрансфузій і які отримують або отримували лікування флударабіном, слід переливати тільки опромінену кров.

Під час і після лікування препаратом слід уникати вакцинації живими вакцинами. Слід мати на увазі, що пацієнти, резистентні до терапії Флударою, в більшості випадків проявляють резистентність і до хлорамбуцилу.

Слід дотримуватися правил використання і знищення цитостатичних засобів: дотримуватися обережності при приготуванні інфузійних розчинів препарату, використовувати гумові рукавички і захисні окуляри, уникати вдихання препарату; при попаданні препарату на шкіру ці ділянки необхідно вимити водою з милом, при попаданні в очі - ретельно промити їх великою кількістю води. Залишок препарату повинен бути знищений спалюванням.

Під час лікування препаратом, а також протягом 6 місяців після його закінчення слід використовувати надійні методи контрацепції. Вагітним жінкам працювати з флударабіном заборонено (стосується медичного персоналу).

Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами

Деякі побічні ефекти флударабіну, такі як підвищена втома, слабкість, порушення зору можуть негативно впливати на здатність керувати автомобілем і виконувати потенційно небезпечні види діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій.

З боку нервової системи та органів чуття: втомлюваність, слабкість, тривожність, порушення свідомості і/або зору, периферична нейропатія; в рідкісних випадках — неврит зорового нерва, зоровий нейропатія або сліпота.

З боку серцево-судинної системи і крові (кровотворення, гемостаз): мієлосупресія (нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія); в рідкісних випадках — серцева недостатність, аритмія.

З боку респіраторної системи: набряк легень або дифузний інтерстиціальний пневмоніт з реакцією гіперчутливості (кашель, підвищена температура тіла, задишка).

З боку органів ШКТ: нудота, блювота, анорексія, діарея, шлунково-кишкова кровотеча; менш часто — стоматит або запалення слизової оболонки порожнини рота.

З боку обміну речовин: рідко — синдром лізису пухлини (гіперурикемія, гематурія, часте сечовипускання, гіперфосфатемія, гіпокальціємія), метаболічний ацидоз, гіперкаліємія, кристалурія, ниркова недостатність.

З боку сечостатевої системи: рідко — геморагічний цистит.

З боку шкірних покривів: шкірний висип; в рідкісних випадках — синдром Стівенса — Джонсона або токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла).

Інші: іноді — зниження толерантності до інфекцій, набряки (набряклість стоп і щиколоток); менш часто — випадання волосся.

Застосування в дозах, що перевищують рекомендовані, препарату Флударабін викликає розвиток лейкоенцефалопатії, гострої токсичної лейкоенцефалопатії або синдрому зворотної задньої енцефалопатії.

Симптоми можуть включати головний біль, нудоту, блювоту, судоми, порушення зору (такі як втрата зору), порушення чутливості і вогнищеву неврологічну симптоматику, а також неврит зорового нерва і папіліт, сплутаність свідомості, сон­ливість, ажитацію, парапарез/квадропарез, м'язову спастичність і нетримання, необ­ратні зміни в центральній нервовій системі, включаючи сліпоту, кому і смерть. Застосування в дозах, що перевищують рекомендовані, також пов'язане з розвитком важкої тромбоцитопенії і нейтропенії внаслідок пригнічення функції кісткового мозку. Специфічний антидот при передозуванні препарату Флударабін невідомий.

 Лікування полягає в припиненні введення препарату і проведенні підтримуючої терапії.

Розчин для в/в введення несумісний в одному шприці з розчинами інших лікарських засобів.

Несумісний з 2'-дезоксикоформіцином (пентостатином) внаслідок можливого важкого ураження легень аж до летального результату. Терапевтична ефективність препарату може бути знижена дипіридамолом та іншими інгібіторами зворотного захоплення аденозину. Урикозуричні препарати підвищують ризик розвитку нефропатії. У рідкісних випадках у пацієнтів, які отримували флударабін до, після або одночасно з алкіліруючими цитотоксичними засобами або радіотерапією, спостерігалися мієлодиспластичний синдром (МДС)/гострий мієлоїдний лейкоз (ОМЛ). При монотерапії флударабіном МДС або ОМЛ не спостерігалися.

Ліофілізат для приготування розчину для внутрішньовенного введення 50 мг.
По 50 мг в ампули/флакони.

По 5 або 10 ампул з інструкцією по застосуванню і скарифікатором ампульним поміща­ють в пачку з картону.

При використанні ампул з кільцем зламу допускається упаковка ампул без скарифіка­тора ампульного.

Кожен флакон разом з інструкцією по застосуванню поміщають в пачку з картону.