Плетакс

Антиагрегантний

Основним механізмом фармакологічної дії цилостазолу є інгібування фосфодіестерази 3 типу і, відповідно, підвищення внутрішньоклітинного вмісту циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ) у різних органах і тканинах.

В експериментальних і невеликих клінічних дослідженнях встановлено, що цилостазол має вазодилатуючу дію. Цилостазол розширює переважно стегнові артерії, меншою мірою - хребетні, сонну і верхню брижову артерії. Ниркові артерії не чутливі до впливу цилостазолу. Цилостазол інгібує проліферацію гладком'язових клітин людини і щурів в умовах in vitro.

В експериментальних і клінічних дослідженнях в умовах in vivo і ex vivo встановлено, що цилостазол збільшує вміст цАМФ у тромбоцитах і викликає зворотну антиагрегантну дію. Цилостазол зворотно інгібує агрегацію тромбоцитів, викликану різними подразниками, такими як: тромбін, аденозиндифосфат, колаген, арахідонова кислота, адреналін і механічний вплив (гемодинамічний удар). Крім того, цилостазол блокує вивільнення тромбоцитами людини тромбоцитарного ростового фактора і тромбоцитарного фактора 4 (PF-4).

Додатковими потенційно корисними ефектами цилостазолу, виявленими при проведенні експериментальних і клінічних досліджень, були зниження сироваткового рівня тригліцеридів і підвищення концентрації холестерину в складі ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ). У клінічному дослідженні прийом цилостазолу в дозі 100 мг 2 рази на добу протягом 12 тижнів порівняно з плацебо знижував вміст у крові тригліцеридів в середньому на 0,33 ммоль/л (на 15%) і збільшував вміст у крові холестерину ЛПВЩ в середньому на 0,10 ммоль/л (на 10%). Цилостазол має позитивну інотропну дію. В експериментальних дослідженнях цилостазол виявляв видоспецифічний пошкоджуючий вплив на серцево-судинну систему (виявлено у собак, але не виявлено у щурів і мавп). Цилостазол не збільшує тривалість інтервалу QT у собак і мавп.

Ефективність цилостазолу у пацієнтів з переміжною кульгавістю була підтверджена в 9 плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях. Встановлено, що терапія цилостазолом у дозі 100 мг 2 рази на добу протягом 24 тижнів приблизно вдвічі збільшує максимальну прохідну відстань (з 60,4 м до 129,1 м; середнє абсолютне збільшення максимальної прохідної відстані становить 42 метри) і відстань, прохідну до появи болю (з 47,3 м до 93,6 м).

Ефективність цилостазолу у пацієнтів з цукровим діабетом виявилася нижчою, ніж у осіб без порушення вуглеводного обміну.

У проспективному подвійному сліпому клінічному дослідженні було встановлено, що цилостазол не збільшує смертність пацієнтів з переміжною кульгавістю.

Цилостазол легко всмоктується при прийомі всередину. Порівняно з прийомом препарату натщесерце максимальна концентрація (Сmax) на 16% вища після прийому препарату через 30 хвилин після прийому їжі і на 93% - при прийомі через 2 год після прийому їжі.

Максимальна концентрація (Cmax) цилостазолу і його основних метаболітів зростає менш ніж пропорційно збільшенню дози. При цьому величина площі під кривою «концентрація-час» (AUC) цилостазолу і його основних метаболітів зростає приблизно пропорційно збільшенню дози.

У пацієнтів з оклюзійними захворюваннями периферичних артерій при регулярному прийомі в дозі 100 мг 2 рази на добу рівноважна концентрація цилостазолу в крові досягається через 4 дні.

Цилостазол має два фармакологічно активних метаболіти (дегідроцилостазол і 4’- транс-гідроксицилостазол). Дегідроцилостазол в 4-7 разів перевершує цилостазол за здатністю інгібувати агрегацію тромбоцитів. 4'-транс-гідроксицилостазол, що володіє в п'ять разів менш вираженою здатністю інгібувати агрегацію тромбоцитів порівняно з незміненим цилостазолом. Концентрація в плазмі крові (виміряна за величиною AUC) дегідроцилостазолу і 4'-транс-гідроксицилостазолу становить відповідно ~ 41% і ~ 12% концентрації цилостазолу.

Зв'язок цилостазолу з білками плазми крові (переважно з альбумінами) становить 95-98%. Дегідроцилостазол і 4'-гранс-гідроксицилостазол зв'язуються з білками плазми крові відповідно на 97,4% і на 66%.

Цилостазол активно метаболізується в основному під дією ізоферменту CYP3A4, меншою мірою - ізоферментом CYP2C19, і в ще меншій мірі - ізоферментом CYP1A2. Цилостазол не є індуктором печінкових ферментів мікросомального перекисного окислення.

Цилостазол виводиться з організму переважно з сечею (74 %), залишок препарату виводиться з калом. У сечі незмінений цилостазол практично не визначається. Менше 2% прийнятої дози препарату виводиться з сечею у формі дегідроцилостазолу. Приблизно 30% прийнятої дози виводиться з сечею у формі 4’-транс-гідроксицилостазолу. Залишок препарату виводиться у формі різноманітних метаболітів, кожен з яких становить не більше 5% від прийнятої дози.

Спостережуваний період напіввиведення цилостазолу становить 10,5 годин. Два основних метаболіти (дегідроцилостазол і 4’-транс-гідроксицилостазол) мають схожі спостережувані періоди напіввиведення.

Особливі групи пацієнтів

Ниркова недостатність

Встановлено, що у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю вільна фракція цилостазолу на 27% вища, а показники Сmax і AUC незміненого цилостазолу - відповідно на 29% і 39% нижчі, ніж у осіб з нормальною нирковою функцією.

Показники Сmax і AUC дегідроцилостазолу у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю відповідно на 41% і 47% нижчі, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок. При цьому показники Сmax і AUC 4’-транс-гідроксицилостазолу (основний екскретований з сечею метаболіт) у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю збільшуються відповідно на 173% і на 209% порівняно з пацієнтами без порушення функції нирок. Застосування цилостазолу протипоказано у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 25 мл/хв).

Печінкова недостатність

У пацієнтів з помірною печінковою недостатністю, пік концентрації в плазмі і AUC збільшувалися на 25 і 10%, відповідно, порівняно зі здоровими людьми. У пацієнтів з помірною нирковою недостатністю, пік концентрації в плазмі і AUC збільшувалися на 50 і 16%, відповідно, порівняно зі здоровими людьми. Дані про застосування цилостазолу у пацієнтів з помірною і тяжкою печінковою недостатністю відсутні. Оскільки цилостазол значною мірою метаболізується печінковими ферментами мікросомального окислення, застосування протипоказано у пацієнтів з помірною або тяжкою печінковою недостатністю.

Вік і стать

У дослідженнях за участю здорових добровольців у віці 50-80 років встановлено, що вік і стать не впливають суттєво на фармакокінетику цилостазолу.

Для дорослих:

- Симптоматичне лікування переміжної кульгавості.
- Цилостазол застосовується для збільшення максимальної відстані і відстані, прохідної без болю, у пацієнтів з переміжною кульгавістю, у яких немає болю в спокої і відсутні ознаки некрозу периферичних тканин (хронічна ішемія нижніх кінцівок II ступеня за класифікацією Фонтейна).
- Цилостазол призначений для застосування як терапія другого ряду у пацієнтів з переміжною кульгавістю, у яких зміна способу життя (включаючи припинення куріння і [проводяться під наглядом фахівця] програми фізичної реабілітації) та інші належні втручання виявилися недостатніми для зменшення симптомів переміжної кульгавості.

- Підвищена чутливість до цилостазолу або будь-якого іншого компонента препарату;
- Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну ≤25 мл/хв);
- Помірна або тяжка печінкова недостатність;
- Хронічна серцева недостатність;
- Схильність до кровотеч (наприклад, виразкова хвороба шлунка або дванадцятипалої кишки в стадії загострення, недавно [протягом останніх 6 місяців] перенесений геморагічний інсульт, проліферативна діабетична ретинопатія, погано контрольована артеріальна гіпертензія);
- Шлуночкова тахікардія, фібриляція шлуночків або політопна шлуночкова екстрасистолія в анамнезі (незалежно від наявності або відсутності адекватної антиаритмічної терапії);
- Подовжений інтервал QT на ЕКГ;
- Тяжка тахіаритмія в анамнезі;
- Нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда протягом останніх 6 місяців;
- Інвазивне втручання на коронарних артеріях протягом останніх 6 місяців;
- Одночасне застосування двох і більше антиагрегантних або антикоагулянтних лікарських засобів (наприклад, ацетилсаліцилової кислоти, клопідогрелю, гепарину, варфарину, аценокумаролу, дабігатрану, ривароксабану або апіксабану);
- Одночасне застосування потужних інгібіторів CYP3A4 або CYP2C19 (наприклад, циметидину, дилтіазему, еритроміцину, кетоконазолу, лансопразолу, омепразолу та інгібіторів протеази ВІЛ-1);
- Вагітність;
- Період грудного вигодовування;
- Вік молодше 18 років (безпека та ефективність не вивчені).

З обережністю
- Печінкова недостатність легкої ступеня тяжкості;
- Хронічна ішемічна хвороба серця (зокрема, стабільна стенокардія напруги);
- Передсердна або шлуночкова екстрасистолія, фібриляція і тріпотіння передсердь;
- Цукровий діабет;
- Одночасне застосування лікарських препаратів, що знижують артеріальний тиск;
- Одночасне застосування лікарських препаратів, що знижують згортання крові;
- Одночасне застосування субстратів CYP3A4 або CYP2C19 (наприклад, цизаприду, мідазоламу, ніфедипіну, верапамілу);
- Похилого віку.

Перед початком терапії цилостазолом слід оцінити можливість призначення інших способів лікування, таких як хірургічна реваскуляризація або консервативна терапія.

За рахунок механізму фармакологічної дії цилостазол може викликати тахікардію, серцебиття, тахіаритмію і/або артеріальну гіпотензію. При прийомі цилостазолу ЧСС може збільшуватися на 5-7 уд./хв. У пацієнтів з групи ризику (наприклад, у пацієнтів зі стабільною стенокардією) збільшення ЧСС може спровокувати напад стенокардії. Необхідно ретельно стежити за станом таких пацієнтів.

Необхідно дотримуватися обережності при призначенні цилостазолу пацієнтам з передсердною або шлуночковою екстрасистолією, а також пацієнтам з фібриляцією передсердь або тріпотінням передсердь.

Необхідно попереджати пацієнтів про необхідність повідомляти про будь-який випадок кровотечі або появи синця (підшкірної гематоми) при невеликому ударі. У разі розвитку крововиливу в сітківку ока прийом цилостазолу необхідно припинити.

Оскільки цилостазол є інгібітором агрегації тромбоцитів, підвищується ризик кровотечі при хірургічних втручаннях (включаючи малі інвазивні процедури, такі як видалення зуба). При планованих хірургічних втручаннях (якщо антиагрегантна дія небажана) цилостазол слід скасувати за 5 днів до операції.

Повідомлялося про рідкісні або дуже рідкісні випадки гематологічних порушень, включаючи тромбоцитопенію, лейкопенію, агранулоцитоз, панцитопенію або апластичну анемію. У більшості випадків ці порушення проходили після припинення прийому цилостазолу. Однак у кількох випадках панцитопенія і апластична анемія призвели до летального результату.

Пацієнта слід попередити про необхідність негайно повідомляти лікаря про будь-які симптоми, які можуть бути ранніми проявами гематологічних ускладнень, таких як висока лихоманка (пірексія) і ангіна. Слід зробити розгорнутий аналіз крові при підозрі на інфекцію або при появі клінічних симптомів гематологічних ускладнень. Слід негайно припинити прийом цилостазолу в разі появи клінічних симптомів або лабораторних ознак гематологічних ускладнень.

Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні цилостазолу з лікарськими препаратами, що знижують АТ (можливість адитивної гіпотензивної дії з розвитком рефлекторної тахікардії) а також зменшують згортання крові або інгібують агрегацію тромбоцитів.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами

Цилостазол може викликати запаморочення. Рекомендується дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами або роботі з механізмами в період лікування.

Найбільш часто повідомлялися побічні ефекти в клінічних дослідженнях були головний біль (>30%), діарея і порушення стільця (>15% кожен). Ці побічні ефекти були легкої і помірної ступеня інтенсивності.

Небажані реакції за частотою виникнення були класифіковані наступним чином: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100 і

Інформація про гостре передозування цилостазолу у людини обмежена.

Очікувані симптоми: виражений головний біль, діарея, тахікардія, артеріальна гіпотензія, порушення серцевого ритму.

Лікування: симптоматичне. При виникненні передозування необхідно ретельне спостереження і обстеження пацієнта. Необхідно очистити шлунок, індукувавши блювоту, або виконати промивання шлунка відповідно до загальноприйнятих рекомендацій.

Внаслідок високого ступеня зв'язку з білками плазми гемодіаліз і перитонеальний діаліз практично неефективні.

Короткострокове (протягом < 4 днів) одночасне застосування цилостазолу і ацетилсаліцилової кислоти призводить до збільшення блокування на 23-25% АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів в умовах ex vivo порівняно з монотерапією ацетилсаліциловою кислотою. Не виявлено очевидної тенденції збільшення геморагічних побічних явищ у пацієнтів, які отримували цилостазол і аспірин порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо і еквівалентну дозу ацетилсаліцилової кислоти.

У дослідженні у здорових добровольців одночасне застосування цилостазолу з клопідогрелем не мало ніякого впливу на кількість тромбоцитів, протромбіновий час (ПВ) і АЧТВ. При застосуванні клопідогрелю як у вигляді монотерапії, так і в поєднанні з цилостазолом, у здорових добровольців збільшувалося час кровотечі. Прийом цилостазолу не призводив до додаткового значущого подовження часу кровотечі. Тим не менш, рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні цилостазолу з будь-яким препаратом, що інгібує агрегацію тромбоцитів. Рекомендується регулярно контролювати час кровотечі. Застосування цилостазолу протипоказано пацієнтам, які отримують одночасно два або більше антиагрегантних і/або антикоагулянтних лікарських засобів.

У клінічному дослідженні одноразовий прийом цилостазолу не інгібував метаболізм варфарину і не мав впливу на показники згортання крові (ПВ, АЧТВ, час кровотечі). Тим не менш, рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні цилостазолу з будь-яким антикоагулянтним препаратом. Застосування цилостазолу протипоказано пацієнтам, які отримують одночасно два або більше антиагрегантних і/або антикоагулянтних лікарських засобів.

У печінці цилостазол в основному метаболізується під впливом ферментів цитохрому Р450, переважно CYP3A4 і CYP2C19 і, меншою мірою, CYP1A2. Вважається, що дегідроцилостазол, в 4-7 разів перевершує цилостазол за здатністю інгібувати агрегацію тромбоцитів, утворюється в основному за участю CYP3A4. 4'-транс- гідроксицилостазол, що володіє в п'ять разів менш вираженою здатністю інгібувати агрегацію тромбоцитів, утворюється в основному під дією CYP2C19. Відповідно, препарати, що інгібують CYP3A4 (наприклад, деякі макроліди [еритроміцин, кларитроміцин], азольні протигрибкові препарати [кетоконазол, ітраконазол], інгібітори протеаз) і CYP2C19 (наприклад, інгібітори протонної помпи [омепразол, езомепразол]) збільшують загальну фармакологічну активність цилостазолу і можуть сприяти посиленню його небажаних ефектів. Відповідно, пацієнтам, які отримують потужні інгібітори CYP3A4 або CYP2C19, рекомендується призначати цилостазол у дозі 50 мг 2 рази/добу.

При одночасному прийомі цилостазолу з еритроміцином (потужний інгібітор CYP3A4) показники AUC цилостазолу, дегідроцилостазолу і 4'-транс-гідроксицилостазолу збільшуються відповідно на 72%, на 6% і на 119%. На підставі змін показників AUC встановлено, що загальна фармакологічна активність цилостазолу при одночасному застосуванні з еритроміцином збільшується на 34%. На підставі цих даних рекомендується застосовувати цилостазол у дозі 50 мг 2 рази/добу одночасно з еритроміцином або подібними лікарськими засобами (наприклад, кларитроміцином).

При одночасному прийомі цилостазолу з кетоконазолом (потужний інгібітор CYP3A4) AUC цилостазолу збільшується на 117%, AUC дегідроцилостазолу зменшується на 15%, AUC 4'-транс-гідроксицилостазолу збільшується на 87%. На підставі змін показників AUC встановлено, що загальна фармакологічна активність цилостазолу при одночасному застосуванні з кетоконазолом збільшується на 35%. На підставі цих даних, рекомендується застосовувати цилостазол у дозі 50 мг 2 рази/добу при одночасному прийомі з кетоконазолом або подібними лікарськими препаратами (наприклад, ітраконазолом).

При одночасному прийомі цилостазолу з дилтіаземом (слабкий інгібітор CYP3A4) AUC цилостазолу, дегідроцилостазолу і 4'-транс-гідроксицилостазолу збільшуються відповідно на 44%, на 4% і на 43%. На підставі змін показників AUC встановлено, що загальна фармакологічна активність цилостазолу при одночасному застосуванні з дилтіаземом збільшується на 19%. Корекція дози цилостазолу при одночасному застосуванні з дилтіаземом не потрібна.

При одноразовому прийомі 100 мг цилостазолу одночасно з 240 мл грейпфрутового соку (інгібітор кишкового CYP3A4) істотної зміни фармакокінетичних показників цилостазолу не відзначалося. Корекція дози цилостазолу не потрібна. Тим не менш, прийом грейпфрутового соку в більшій кількості може впливати на фармакокінетику цилостазолу.

При одночасному прийомі цилостазолу з омепразолом (потужний інгібітор CYP2C19) AUC цилостазолу і дегідроцилостазолу збільшуються відповідно на 22% і на 68%, при цьому AUC 4'-транс-гідроксицилостазолу зменшується на 36%. На підставі змін показників AUC встановлено, що загальна фармакологічна активність цилостазолу при одночасному застосуванні з омепразолом збільшується на 47%. Рекомендується зменшення дози цилостазолу до 50 мг 2 рази/добу при одночасному застосуванні з омепразолом.

Цилостазол збільшує показники AUC ловастатину (субстрат CYP3A4) і його бета-гідроксильного метаболіту на 70%. Рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні цилостазолу з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази (статинами), метаболізуючими за участю CYP3A4 (симвастатин, аторвастатин і ловастатин).

Рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні цилостазолу з субстратами CYP3A4, що мають вузький терапевтичний діапазон (такими як цизаприд, галофантрин, пімозид, алкалоїди спориньї).

Вплив на фармакокінетику цилостазолу препаратів, що збільшують активність CYP3A4 і CYP2C19, таких як карбамазепін, фенітоїн, рифампіцин, препарати звіробою продірявленого, не вивчалося. При одночасному прийомі теоретично можливо зниження антиагрегантного ефекту цилостазолу, тому необхідно регулярно контролювати час кровотечі.

У клінічних дослідженнях встановлено, що куріння (фактор, що підсилює активність CYP1A2) зменшує концентрацію цилостазолу в плазмі крові на 18%.

Необхідно дотримуватися обережності при спільному застосуванні цилостазолу з гіпотензивними препаратами, а також будь-якими іншими препаратами, які потенційно знижують АТ (в т.ч. нітратами і інгібіторами ФДЕ 5), оскільки можливий адитивний гіпотензивний ефект з розвитком рефлекторної тахікардії.

Збільшення частоти серцебиття і периферичних набряків відзначено при одночасному застосуванні цилостазолу та інших вазодилатуючих засобів, наприклад, блокаторів кальцієвих каналів похідних дигідропіридину.

Таблетки, 50 мг і 100 мг.
По 10 або 14 таблеток у блістер з комбінованого матеріалу ОПА/алюміній/ПВХ і фольги алюмінієвої.
По 3, 4, 6 блістерів разом з інструкцією по застосуванню в пачку картонну.
По 30, 40, 42, 56, 60, 84 таблетки у флакон з ПЕВП, закупорений кришкою з ПЕВП.
По 1 флакону разом з інструкцією по застосуванню в пачку картонну.