Зелбораф

Протипухлинний

Механізм дії. Вемурафеніб є інгібітором серин-треонін кінази, кодованої геном BRAF (v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1). В результаті мутацій у гені BRAF відбувається конститутивна активація онкогенного білка BRAF і, як наслідок, проліферація клітин за відсутності факторів росту.

Згідно з проведеними біохімічними дослідженнями, вемурафеніб є потужним інгібітором BRAF-кіназ з активуючими мутаціями в кодоні 600.

Цей інгібуючий ефект був підтверджений під час реакції фосфорилювання позаклітинної сигнал-регулюючої кінази та клітинної антипроліферації в доступних клітинних лініях меланоми, що експресують ген BRAF з V600 мутаціями. У тестах антипроліферації в клітинних лініях з V600 мутаціями (лінії V600E, V600R, V600D та V600K) IC50 варіювала від 0,016 до 1,131 мкмоль, тоді як IC50 щодо клітинних ліній з «диким» типом гена BRAF становила 12,06 і 14,32 мкмоль відповідно.

Пацієнти з метастазами в головний мозок. Сумарна ефективність терапії (BORR, best overall response rate) вемурафенібом у пацієнтів з метастазами в головний мозок склала 17,8 і 17,9% у пацієнтів, які раніше не отримували/отримували терапію відповідно (17,8% в загальній популяції).

Вемурафеніб - речовина з низькою розчинністю і низькою проникністю (клас 4 за системою біофармацевтичної класифікації). Фармакокінетичні параметри вемурафенібу оцінювали методом некомпартментного аналізу, а також за допомогою популяційного фармакокінетичного аналізу. Фармакокінетика вемурафенібу має дозозалежний характер у діапазоні доз від 240 до 960 мг при прийомі 2 рази/добу. Лінійність фармакокінетики також підтверджена даними популяційного фармакокінетичного аналізу.

Всмоктування

Абсолютна біодоступність вемурафенібу для таблеток 240 мг невідома. При прийомі вемурафенібу в одноразовій дозі 960 мг (4 таб. по 240 мг) медіана Tmax у плазмі крові становить приблизно 4 год. При багаторазовому прийомі вемурафенібу в дозі 960 мг 2 рази/добу спостерігається накопичення препарату, яке характеризується високою міжіндивідуальною варіабельністю. Середні показники AUC0-8 год і Cmax (±стандартне відхилення) в 1 добу склали 22.1±12.7 мкг×год/мл і 4.1±2.3 мкг/мл відповідно. У ході некомпартментного аналізу при прийомі вемурафенібу в дозі 960 мг 2 рази/добу AUC на 15 добу збільшилася в 15-17 разів у порівнянні з AUC в 1 добу, Cmax на 15 добу збільшилася в 13-14 разів у порівнянні з Cmax в 1 добу. У рівноважному стані AUC0-8год і Cmax склали 380.2±143.6 мкг×год/мл і 56.7±21.8 мкг/мл відповідно.

Їжа, багата жирами, підвищує експозицію вемурафенібу при одноразовому застосуванні в дозі 960 мг. Середні геометричні показники Cmax і AUC збільшувалися при прийомі вемурафенібу з їжею у порівнянні з прийомом натщесерце в 2.5 і з 4.6 до 5.1 разів відповідно. Медіана Тmax збільшувалася з 4 год до 7.5 год при одноразовому прийомі вемурафенібу з їжею. Даних про вплив прийому їжі на експозицію вемурафенібу в рівноважному стані немає. Тривалий прийом вемурафенібу натщесерце може призвести до значного зниження експозиції вемурафенібу в рівноважному стані у порівнянні з прийомом вемурафенібу з їжею або незадовго до прийому їжі. Очікується, що при нерегулярному прийомі вемурафенібу натщесерце експозиція вемурафенібу в рівноважному стані зміниться незначно через високу ступінь накопичення вемурафенібу в рівноважному стані. Безпека та ефективність вемурафенібу в опорних дослідженнях були вивчені у пацієнтів, які приймали вемурафеніб як з їжею, так і окремо від прийому їжі.

Можливе зміна експозиції вемурафенібу в залежності від складу, об'єму та кислотності (рН) рідини ШКТ, моторики та часу проходження їжі, складу жовчі.

У рівноважному стані (досягається на 15 добу у 80% пацієнтів) середня експозиція вемурафенібу в плазмі крові характеризується стабільністю протягом 24 год, про що свідчить середнє співвідношення концентрації в плазмі крові до і через 2-4 год після прийому ранкової дози, рівне 1.13.

Після перорального прийому константа швидкості всмоктування у пацієнтів з метастатичною меланомою становить 0.19 год-1 (міжіндивідуальна варіабельність становить 101%).

Біодоступність вемурафенібу в рівноважному стані становить 57.8% (середнє геометричне значення).

Розподіл

За даними популяційного аналізу уявний Vd вемурафенібу у пацієнтів з метастатичною меланомою становить 91 л (міжіндивідуальна варіабельність становить 64.8%). Вемурафеніб характеризується високим ступенем зв'язування з білками плазми крові людини in vitro (більше 99%).

Метаболізм

Ізофермент CYP3A4 - основний фермент, що бере участь у метаболізмі вемурафенібу in vitro. У людини також виявлені продукти кон'югації з глюкуроновою кислотою та продукти глікозилювання. Співвідношення вемурафенібу та його метаболітів було вивчено в ході клінічного дослідження матеріального балансу після одноразового прийому вемурафенібу з 14С-радіоактивною міткою. У плазмі крові препарат міститься переважно в незміненому вигляді (>95%), тоді як метаболіти становлять ≤5%.

Значущим шляхом виведення вемурафенібу можна вважати шлях, опосередкований ізоферментом CYP3A4. Одночасне застосування з ітраконазолом, потужним інгібітором ізоферменту CYP3A4, збільшує AUC вемурафенібу в рівноважному стані приблизно на 40%.

Виведення

За даними популяційного аналізу уявний кліренс вемурафенібу у пацієнтів з метастатичною меланомою становить 29.3 л/добу (міжіндивідуальна варіабельність становить 31.9%), медіана T1/2 вемурафенібу становить 51.6 год (діапазон індивідуальних значень між 5-м і 95-м перцентилем становить 29.8-119.5 год).

Згідно з дослідженням матеріального балансу в середньому 95% дози вемурафенібу виводиться протягом 18 днів. Більша частина (94%) вемурафенібу в незміненому вигляді та його метаболітів виводиться через кишечник, менше 1% - нирками. Виведення препарату в незміненому вигляді з жовчю може бути важливим шляхом виведення. Однак, оскільки абсолютна біодоступність препарату невідома, значення впливу печінкової та ниркової екскреції на кліренс препарату в незміненому вигляді також не може бути оцінено. Вемурафеніб є субстратом та інгібітором Р-глікопротеїну in vitro.

Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів

Пацієнти похилого віку. Згідно з результатами популяційного фармакокінетичного аналізу вік пацієнтів не має статистично значущого впливу на фармакокінетичні параметри вемурафенібу.

Стать. Згідно з результатами популяційного фармакокінетичного аналізу у чоловіків уявний кліренс препарату більший на 17%, а уявний Vd - на 48% у порівнянні з жінками. При цьому відмінності в експозиції вемурафенібу відносно невеликі, що вказує на відсутність необхідності коригувати дозу препарату в залежності від статі пацієнта, ІМТ або маси тіла.

Пацієнти дитячого віку. Дані про фармакокінетику у пацієнтів дитячого віку та підлітків обмежені. На підставі даних, отриманих у шести пацієнтів у віці 15-17 років з меланомою стадії IIIC або IV з BRAF V600 мутацією, передбачається, що фармакокінетичні характеристики вемурафенібу у підлітків та дорослих пацієнтів співставні. Тим не менш, отриманих даних недостатньо для однозначного висновку.

Пацієнти з порушенням функції нирок. Згідно з результатами популяційного фармакокінетичного аналізу даних пацієнтів з метастатичною меланомою легка та середня ступінь ниркової недостатності (КК >40 мл/хв) не має впливу на уявний кліренс вемурафенібу. Клінічні дані та дані по фармакокінетиці у пацієнтів з нирковою недостатністю важкої ступені недостатні для визначення необхідності в корекції дози.

Пацієнти з порушенням функції печінки. Вемурафеніб переважно виводиться з жовчю. Згідно з результатами популяційного фармакокінетичного аналізу даних пацієнтів з метастатичною меланомою підвищення активності ACT та АЛТ до значення, в 3 рази перевищуючого ВГН, не має впливу на уявний кліренс вемурафенібу. Клінічних даних та даних по фармакокінетиці у пацієнтів з важкою ступеню печінкової недостатності недостатньо для визначення впливу порушення метаболічної або екскреторної функції печінки на фармакокінетику вемурафенібу.

Для дорослих:

- неоперабельна або метастатична меланома з BRAF V600 мутацією у дорослих пацієнтів; 

- хвороба Ердама-Честера (ХЕЧ) з BRAF V600 мутацією у дорослих пацієнтів.

- підвищена чутливість до вемурафенібу та інших компонентів препарату в анамнезі;

- не піддаються корекції порушення водно-електролітного балансу (в т.ч. балансу магнію), синдром подовженого інтервалу QT, прийом лікарських препаратів, що сприяють подовженню інтервалу QT, QTc >500 мс до початку терапії;

- важка ступінь ниркової та печінкової недостатності;

- вагітність;

- період грудного вигодовування;

- дитячий вік до 18 років (ефективність та безпека застосування не встановлені).

З обережністю: одночасний прийом з варфарином, потужними інгібіторами та індукторами ізоферменту CYP3A4, глюкуронування та/або транспортних білків (включаючи Р-gp), лікарськими препаратами, що є субстратами ізоферменту CYP1A2; спільне застосування вемурафенібу та субстратів ізоферменту CYP2C8 з вузьким терапевтичним діапазоном

Перед застосуванням препарату Зелбораф пацієнти повинні пройти валідований тест на наявність BRAF V600 мутації. Ефективність та безпека препарату Зелбораф у пацієнтів, пухлини яких несуть рідкісні BRAF V600 мутації, відмінні від V600E та V600K, не була переконливо доведена. Зелбораф не слід застосовувати у пацієнтів зі злоякісною меланомою, що експресує BRAF дикого типу.

Реакції гіперчутливості

При застосуванні препарату Зелбораф повідомлялося про випадки серйозних реакцій гіперчутливості, в т.ч. про анафілаксію. Тяжкі реакції гіперчутливості можуть включати генералізовану висипку, еритему або артеріальну гіпотензію. При розвитку тяжких реакцій гіперчутливості подальший прийом препарату Зелбораф слід припинити.

Дерматологічні реакції

При застосуванні препарату Зелбораф повідомлялося про тяжкі дерматологічні реакції, включаючи рідкісні випадки синдрому Стівенса-Джонсона та токсичного епідермального некролізу в опорному клінічному дослідженні. Зареєстровані випадки появи лікарської висипки з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром) на фоні застосування препарату Зелбораф.

При розвитку тяжких дерматологічних реакцій подальший прийом препарату Зелбораф слід припинити.

Посилення дії променевої терапії

У пацієнтів, які отримують променеву терапію до, під час або після застосування вемурафенібу, відзначалися випадки підвищення чутливості до променевої терапії та променевий дерматит. Більшість подібних випадків представляли собою порушення з боку шкіри, але деякі випадки ураження вісцеральних органів закінчувалися фатальним результатом. Необхідно дотримуватися обережності при застосуванні вемурафенібу одночасно або послідовно з променевою терапією.

Подовження інтервалу QT

Подовження інтервалу QT може сприяти збільшенню ризику виникнення шлуночкових аритмій, включаючи шлуночкову тахікардію типу "пірует". Застосування препарату Зелбораф не рекомендується у пацієнтів з не піддаються корекції порушеннями водно-електролітного балансу (в т.ч. балансу магнію), синдромом подовженого інтервалу QT, а також у пацієнтів, які отримують лікарські препарати, що сприяють подовженню інтервалу QT.

ЕКГ та дослідження водно-електролітного балансу (в т.ч. балансу магнію) необхідно виконати перед початком прийому препарату та після зміни дози препарату Зелбораф. Надалі реєстрацію ЕКГ та визначення вмісту електролітів рекомендується проводити щомісяця протягом перших 3 місяців прийому препарату, а потім через кожні 3 місяці або частіше при наявності клінічних симптомів. Якщо інтервал QTc >500 мс, починати прийом препарату Зелбораф не рекомендується. Якщо під час лікування інтервал QTc складе більше 500 мс, необхідно тимчасово перервати прийом препарату Зелбораф®, усунути водно-електролітні порушення (в т.ч. балансу магнію) та домогтися корекції факторів ризику подовження інтервалу QT (наприклад, хронічної серцевої недостатності, брадіаритмії). Після зменшення інтервалу QTc до значення, що становить менше 500 мс, слід відновити прийом препарату в більш низькій дозі, як описано в таблицях 1 і 2. Якщо після корекції супутніх факторів ризику значення інтервалу QTc становить >500 мс і відрізняється від вихідного значення, зареєстрованого перед початком прийому препарату, більше ніж на 60 мс прийом препарату Зелбораф необхідно припинити.

Офтальмологічні реакції

При застосуванні препарату Зелбораф були зареєстровані серйозні офтальмологічні реакції, що включали увеїт (в т.ч. ірит) та оклюзію вен сітківки. Лікуючому лікарю рекомендується регулярно спостерігати за пацієнтом на предмет розвитку офтальмологічних реакцій.

Спільне застосування з іпілімумабом

При спільному застосуванні вемурафенібу (960 мг або 720 мг 2 рази/добу) з іпілімумабом (3 мг/кг) були зареєстровані безсимптомне підвищення активності трансаміназ та концентрації білірубіну 3 ступеня тяжкості. На підставі цих даних спільне застосування вемурафенібу та іпілімумабу не рекомендується.

Злоякісні новоутворення

Плоскоклітинна карцинома шкіри

Потенційні фактори ризику розвитку плоскоклітинної карциноми шкіри включають вік (≥65 років), рак шкіри в анамнезі, а також постійний вплив сонця.

Всім пацієнтам рекомендується пройти обстеження у дерматолога перед початком прийому препарату. При виникненні будь-яких підозрілих уражень шкіри їх необхідно висікти, направити на дерматологічне дослідження та провести терапію відповідно до місцевих стандартів надання медичної допомоги. При розвитку у пацієнта плоскоклітинної карциноми шкіри рекомендується продовжити лікування препаратом Зелбораф без корекції дози. Лікар повинен проводити обстеження пацієнта щомісяця під час терапії та протягом 6 місяців після лікування препаратом або до початку іншої протипухлинної терапії. Пацієнти повинні бути проінструктовані про необхідність проінформувати лікаря про появу будь-яких змін на шкірі.

Плоскоклітинна карцинома іншої (некожної) локалізації

У пацієнтів, які отримували Зелбораф, зареєстровані випадки розвитку плоскоклітинної карциноми іншої локалізації. Перед початком прийому препарату необхідно провести обстеження голови та шиї, що складається, як мінімум, з візуального огляду слизової оболонки порожнини рота та пальпації лімфатичних вузлів, і повторювати це обстеження через кожні 3 місяці під час прийому препарату. Крім того, перед початком прийому препарату необхідно виконати КТ органів грудної клітини, а під час прийому препарату повторювати це обстеження через кожні 6 місяців.

Перед початком прийому препарату та по завершенні терапії або при наявності клінічних симптомів рекомендується проводити дослідження прямої кишки та органів малого таза (у жінок).

Після припинення прийому препарату Зелбораф обстеження з метою виявлення плоскоклітинної карциноми іншої локалізації необхідно продовжувати протягом 6 місяців або до початку іншої протипухлинної терапії. Виявлені патологічні зміни слід вести відповідно до клінічної практики.

Новий осередок первинної меланоми

При застосуванні препарату Зелбораф були зареєстровані випадки виникнення нових осередків первинної меланоми. У всіх випадках лікування було хірургічним, і пацієнти продовжили лікування без корекції дози. Обстеження на предмет уражень шкіри слід проводити відповідно до рекомендацій, наведених вище для плоскоклітинної карциноми шкіри.

Інші злоякісні новоутворення

Виходячи з механізму дії, вемурафеніб може викликати прогресування злоякісних новоутворень, асоційованих з мутаціями в гені RAS. Потрібно ретельно розглянути питання про співвідношення очікуваної користі та можливого ризику застосування препарату у пацієнтів з раніше перенесеними або супутніми злоякісними новоутвореннями, асоційованими з мутаціями в гені RAS.

Ураження печінки

При застосуванні вемурафенібу зареєстровані випадки ураження печінки, включаючи тяжкі.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Корекція стартової дози у пацієнтів з нирковою недостатністю легкої та середньої ступені тяжкості не потрібна. Недостатньо даних для визначення необхідності в корекції дози у пацієнтів з нирковою недостатністю важкої ступені.

Лабораторні дані

Печінкові проби

На фоні терапії вемурафенібом можуть виникнути патологічні зміни лабораторних параметрів, що характеризують функції печінки. Перед початком прийому препарату необхідно оцінити активність печінкових ферментів (трансаміназ та ЩФ), а також концентрацію білірубіну. Під час прийому препарату слід контролювати ці параметри щомісяця або частіше, у разі виникнення клінічних симптомів. При виявленні патологічних змін лабораторних параметрів слід зменшити дозу, перервати або припинити прийом препарату.

Креатинін

Відзначалося підвищення концентрації креатиніну, в більшості випадків, від легкої (>1-1.5×ВГН) до середньої (>1.5-3×ВГН) ступенів тяжкості. Як правило, підвищення концентрації креатиніну було оборотним. Перед початком терапії необхідно визначити концентрацію креатиніну плазми крові та контролювати його під час прийому препарату у разі виникнення клінічних симптомів 

Фотосенсибілізація

У пацієнтів, які отримували препарат Зелбораф, були зареєстровані реакції фотосенсибілізації від легкої до тяжкої ступені тяжкості. Всім пацієнтам під час прийому препарату Зелбораф® слід уникати перебування на сонці. Пацієнтам, які приймають препарат, під час перебування на відкритому повітрі слід носити одяг, що захищає від сонця, та використовувати сонцезахисні засоби з УФА (ультрафіолетове випромінювання діапазону А) та УФВ (ультрафіолетове випромінювання діапазону В) фільтрами та бальзам для губ (сонцезахисний фактор ≥30) для захисту від сонячних опіків. При реакціях фотосенсибілізації 2 ступеня (непереносимість) та вище рекомендується змінити дозу препарату (див. таблицю 1).

Долонний фасціальний фіброматоз та контрактура Дюпюїтрена

На фоні лікування препаратом Зелбораф повідомлялося про випадки долонного фасціального фіброматозу та контрактури Дюпюїтрена. Більшість випадків було легкої та помірної ступенів тяжкості; відзначалися тяжкі, інвалідизуючі випадки контрактури Дюпюїтрена. Для купірування симптомів слід знизити дозу препарату, перервати терапію або повністю припинити лікування 

Вплив вемурафенібу на інші лікарські препарати

Вемурафеніб може підвищувати експозицію лікарських препаратів, які переважно метаболізуються за участю ізоферменту CYP1А2, та знижувати експозицію препаратів, які переважно метаболізуються за участю ізоферменту CYP3A4, у плазмі крові. Спільне застосування вемурафенібу з препаратами, які метаболізуються за участю ізоферментів CYP1A2 та CYP3A4 і мають вузький терапевтичний діапазон, не рекомендується. Необхідність корекції дози препаратів, що метаболізуються переважно за участю ізоферментів CYP1A2 або CYP3A4, слід оцінити до початку терапії вемурафенібом в залежності від їх терапевтичного діапазону

При одночасному застосуванні вемурафенібу та варфарину слід дотримуватися обережності та передбачити додатковий моніторинг МНО.

Вемурафеніб може підвищувати експозицію лікарських препаратів, що є субстратами P-gp у плазмі. Слід дотримуватися обережності при використанні вемурафенібу одночасно з субстратами P-gp. Слід розглянути питання про зниження дози та/або додатковий моніторинг рівня лікарського препарату, що є субстратом P-gp і має вузький терапевтичний індекс (наприклад, дигоксин, дабігатрану етексилат, аліскірен) при одночасному застосуванні з вемурафенібом.

Вплив лікарських препаратів на вемурафеніб

Одночасне застосування потужних індукторів ізоферменту CYP3A4, субстратів P-gp та глюкуронування (наприклад, рифампіцину, рифабутину, карбамазепіну, фенітоїну або препаратів звіробою [гіперицин]) може призвести до зниження експозиції вемурафенібу, і його слід, по можливості, уникати. Для збереження ефективності вемурафенібу слід розглянути альтернативні препарати з меншим індукуючим потенціалом. Необхідно дотримуватися обережності при одночасному застосуванні вемурафенібу з потужними інгібіторами ізоферменту CYP3A4/P-gp. У пацієнтів слід ретельно моніторити профіль безпеки та змінювати дозу у разі клінічної необхідності.

Знищення невикористаного препарату або препарату з простроченим терміном придатності слід проводити відповідно до локальних вимог.

Вплив на здатність до керування транспортними засобами та механізмами

Дослідження впливу препарату Зелбораф на здатність до водіння транспортних засобів та роботи з механізмами не проводилися. У зв'язку з можливим розвитком втомлюваності, порушень з боку нервової системи та органу зору слід утриматися від керування транспортними засобами та механізмами.

Небажані реакції вказані з урахуванням класів систем органів, перерахованих у MedDRA.

Для опису частоти небажаних реакцій використовується наступна класифікація: дуже часто (≥1/10); часто (від ≥1/100 до 500 мс (3-й ступінь тяжкості згідно з Загальною термінологією критеріїв побічних явищ). У 0,8% пацієнтів відзначалося подовження інтервалу QTс >60 мс у порівнянні з вихідним значенням.

При моделюванні ситуації подовження інтервалу QT при застосуванні вемурафенібу в дозі 960 мг 2 рази на день у 0,05% пацієнтів передбачається подовження інтервалу QTcP >60 мс. Подовження інтервалу QTcP прогнозується для 0,2% пацієнтів з ожирінням (ІМТ 45 кг/м2). Зміна інтервалу QTcP більше ніж на 60 мс у порівнянні з вихідним значенням прогнозується для 0,043% пацієнтів чоловічої статі та 0,046% пацієнтів жіночої статі. Подовження інтервалу QTcP вище 500 мс прогнозується для 0,05% пацієнтів чоловічої статі та 1,1% пацієнтів жіночої статі.

Постреєстраційне застосування

Перелічені нижче небажані реакції були виявлені у ході постреєстраційного застосування вемурафенібу на основі спонтанних повідомлень та випадків, описаних у літературних джерелах. Небажані реакції вказані з урахуванням класів систем органів, перерахованих у MedDRA.

Для опису частоти небажаних реакцій використовується наступна класифікація: дуже часто (≥1/10); часто (від ≥1/100 до

Симптоми: дозолімітуюча токсичність препарату Зелбораф проявлялася у вигляді висипки з свербежем та втомлюваності.

Лікування: у разі підозри на передозування необхідно припинити прийом препарату Зелбораф та призначити підтримуючу терапію. При появі побічних реакцій необхідно призначити відповідне симптоматичне лікування. Специфічного антидоту, який можна було б використовувати у випадках передозування препарату Зелбораф, не існує.

Вплив вемурафенібу на ферменти, що метаболізують лікарські препарати

Результати дослідження лікарської взаємодії in vivo у пацієнтів з метастатичною меланомою показали, що вемурафеніб є помірним інгібітором ізоферменту CYP1А2 та індуктором ізоферменту CYP3A4. Одночасне застосування вемурафенібу з лікарськими препаратами, що метаболізуються за допомогою ізоферменту CYP1A2 та мають вузький терапевтичний індекс (наприклад, агомелатином, алосетроном, дулоксетином, мелатоніном, рамелтеоном, такрином, тизанідином, теофіліном) не рекомендується. При неможливості уникнути їх спільного застосування слід дотримуватися обережності, оскільки вемурафеніб може збільшувати експозицію препаратів-субстратів ізоферменту CYP1A2. При наявності клінічних показань можна розглянути питання про зниження дози супутнього препарату, що є субстратом ізоферменту CYP1A2.

Спільне застосування вемурафенібу та кофеїну (субстрату ізоферменту CYP1A2) підвищує експозицію (AUC) кофеїну в плазмі, в середньому, в 2.6 рази. У ході іншого клінічного дослідження вемурафеніб збільшував максимальну концентрацію (Cmax) та AUC тизанідину (субстрату ізоферменту CYP1A2), що застосовується одноразово в дозі 2 мг, приблизно в 2.2 та 4.7 рази відповідно.

Одночасне застосування вемурафенібу з препаратами, що метаболізуються за участю ізоферменту CYP3A4 та мають вузький терапевтичний індекс, не рекомендується. При неможливості уникнути їх спільного застосування слід враховувати, що вемурафеніб може знижувати плазмові концентрації субстратів ізоферменту CYP3A4, і, відповідно, може зменшуватися їх ефективність. У зв'язку з цим при одночасному застосуванні з вемурафенібом можливо зменшення ефективності контрацептивних препаратів, що метаболізуються за участю ізоферменту CYP3A4. При наявності клінічних показань можна розглянути зниження дози лікарського препарату, що є субстратом ізоферменту CYP3A4 та має вузький терапевтичний діапазон.

У клінічному дослідженні спільне застосування з вемурафенібом знижувало AUC мідазоламу (субстрату ізоферменту CYP3A4) в середньому на 39% (максимально до 80%).

У дослідженні in vitro вемурафеніб у концентрації 10 мкМ викликав слабку індукцію ізоферменту CYP2B6. Невідомо, чи буде вемурафеніб при досягненні рівноважної концентрації 100 мкМ у плазмі пацієнтів (приблизно 50 мкг/мл) зменшувати плазмові концентрації субстратів ізоферменту CYP2B6, таких як бупропіон, при їх одночасному застосуванні.

Спільне застосування вемурафенібу та S-варфарину (субстрату ізоферменту CYP2C9) призводило до збільшення AUC останнього на 18%. При одночасному застосуванні вемурафенібу та варфарину слід дотримуватися обережності та передбачити додатковий моніторинг МНО.

В умовах in vitro було показано, що вемурафеніб є помірним інгібітором ізоферменту CYP2C8. Значення цього спостереження в умовах in vivo невідомо, однак ризик клінічно значущого впливу на субстрати ізоферменту CYP2C8 при одночасному застосуванні не може бути виключений. Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні вемурафенібу та субстратів ізоферменту CYP2C8 з вузьким терапевтичним індексом, оскільки вемурафеніб може підвищувати концентрацію останніх.

У зв'язку з тривалим T1/2 вемурафенібу, повний інгібуючий вплив вемурафенібу на супутні лікарські препарати може не відзначатися раніше 8 днів лікування вемурафенібом.

Для уникнення взаємодії з лікарськими препаратами після припинення застосування вемурафенібу може знадобитися період вимивання тривалістю 8 днів.

Променева терапія

У пацієнтів, які отримують вемурафеніб, спостерігалося посилення токсичної дії променевої терапії. У більшості випадків пацієнти отримували променеву терапію в режимі ≥2 Гр/добу (гіпофракційний режим).

Вплив вемурафенібу на системи переносників лікарських препаратів

У ході досліджень in vitro було показано, що вемурафеніб є інгібітором трансмембранного переносника Р-глікопротеїну (P-gp) та білка стійкості до раку молочної залози (breast cancer resistance protein, BCRP).

У ході клінічного дослідження лікарської взаємодії з застосуванням дигоксину (препарат-субстрат P-gp) було виявлено, що при використанні багаторазових пероральних доз вемурафенібу (960 мг 2 рази/добу) збільшувалася експозиція одноразової пероральної дози дигоксину (збільшення AUClast та Cmax дигоксину в 1.8 та 1.5 рази відповідно).

Необхідно дотримуватися обережності при одночасному застосуванні вемурафенібу та субстратів Р-глікопротеїну (таких як аліскірен, амбризентан, колхіцин, дабігатрану етексилат, дигоксин, еверолімус, фексофенадин, лапатиніб, маравірок, нілотиніб, позаконазол, ранілазин, сиролімус, ситагліптин, талінолол, топотекан). При наявності клінічних показань рекомендується знизити дозу супутнього препарату. Слід передбачити додатковий моніторинг рівня лікарського препарату, що є субстратом P-gp і має вузький терапевтичний індекс (наприклад, дигоксину, дабігатрану етексилату, аліскірену).

Вплив вемурафенібу на лікарські препарати, що є субстратами BCRP, невідомий. Не можна виключити, що вемурафеніб може підвищувати експозицію лікарських препаратів, що переносяться за допомогою білка BCRP (наприклад, метотрексату, мітоксантрону, розувастатину).

Багато протипухлинних лікарських препаратів є субстратами BCRP, тому існує теоретичний ризик їх взаємодії з вемурафенібом.

Дані про можливий вплив вемурафенібу на інші переносники наразі відсутні.

Вплив супутніх препаратів на вемурафеніб

У дослідженнях in vitro показано, що метаболізм вемурафенібу відбувається за участю ізоферменту CYP3A4 та шляхом глюкуронування. Екскреція з жовчю є іншим важливим шляхом виведення препарату. У дослідженнях in vitro показано, що вемурафеніб є субстратом трансмембранних переносників P-gp та BCRP. Дані про те, чи є вемурафеніб субстратом для інших білків-переносників, наразі відсутні. Одночасне застосування потужних інгібіторів або індукторів ізоферменту CYP3A4 або інгібіторів/індукторів активності білків-переносників може призводити до зміни концентрації вемурафенібу.

Одночасне застосування ітраконазолу, потужного інгібітора ізоферменту CYP3A4/P-gp, збільшувало AUC вемурафенібу в рівноважному стані приблизно на 40%. Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні вемурафенібу та потужних інгібіторів ізоферменту CYP3A4, глюкуронування та/або транспортних білків (наприклад, ритонавіру, саквінавіру, телітроміцину, кетоконазолу, ітраконазолу, вориконазолу, позаконазолу, нефазодону, атазанавіру). 

У клінічному дослідженні при спільному застосуванні одноразової дози вемурафенібу (960 мг) з рифампіцином експозиція вемурафенібу в плазмі суттєво знижувалася (приблизно на 40%).

Слід уникати одночасного застосування вемурафенібу та потужних індукторів P-gp, глюкуронування та/або ізоферменту CYP3A4 (наприклад, рифампіцину, рифабутину, карбамазепіну, фенітоїну або препаратів звіробою [Hypericum perforatum]), оскільки одночасне застосування може призвести до субоптимальної експозиції вемурафенібу. Дані про вплив інгібіторів P-gp та BCRP, які не є одночасно потужними інгібіторами ізоферменту CYP3A4, відсутні. Не можна виключити, що зазначені препарати можуть впливати на фармакокінетичні параметри вемурафенібу шляхом впливу на P-gp (наприклад, верапаміл, циклоспорин, хінідин) або BCRP (наприклад, циклоспорин, гефітиніб).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 240 мг.
По 8 табл. у блістері, виготовленому з триплексу (орієнтований поліамід/алюміній/плівки ПВХ (ОПА/АЛ/ПВХ) та фольги алюмінієвої високотемпературної.
По 7 бл. поміщають у картонну пачку.