Апіксабан

Антикоагулянтне.

Антикоагулянт прямої дії, селективний інгібітор фактора згортання крові Xa.

Механізм дії апіксабану полягає в інгібуванні активності фактора згортання крові Xa, зворотно і селективно блокуючи активний центр ферменту. Для реалізації антитромботичного ефекту апіксабану не потрібна присутність антитромбіну III. Апіксабан інгібує вільний і зв'язаний фактор згортання Xa, а також активність протромбінази. Апіксабан не чинить безпосереднього прямого впливу на агрегацію тромбоцитів, але опосередковано інгібує агрегацію тромбоцитів, індуковану тромбіном. Завдяки інгібуванню активності фактора згортання Xa апіксабан запобігає утворенню тромбіну і тромбів. Апіксабан змінює значення показників системи згортання крові: подовжує протромбіновий час, MHO і АЧТВ.

Після прийому внутрішньо апіксабан швидко всмоктується з ШКТ. Cmax досягається протягом 3-4 год. Абсолютна біодоступність апіксабану досягає 50% при його застосуванні в дозах до 10 мг. Прийом їжі не впливає на AUC або Cmax апіксабану. Фармакокінетика апіксабану для доз до 10 мг має лінійний характер. При прийомі апіксабану в дозах понад 25 мг відзначається зменшення всмоктування, що супроводжується зниженням біодоступності. Показники метаболізму апіксабану характеризуються низькою або помірною між- та внутрішньоіндивідуальною варіабельністю (відповідні значення коефіцієнта варіабельності становлять 20% і 30%).

Зв'язування апіксабану з білками плазми крові людини становить приблизно 87%, Vss - приблизно 21 л.

Близько 25% прийнятої дози виводиться у вигляді метаболітів, більша частина - через кишечник. Ниркова екскреція апіксабану становить приблизно 27% від його загального кліренсу.

Загальний кліренс апіксабану становить приблизно 3.3 л/год, T1/2 - близько 12 год. О-деметилювання і гідроксилювання по 3-оксопіперидиніловому залишку є основними шляхами біотрансформації апіксабану. Апіксабан переважно метаболізується за участю ізоферменту CYP3A4/5, меншою мірою - ізоферментів CYP1A2, 2С8, 2С9, 2С19 і 2J2. Незмінений апіксабан є основною речовиною, що циркулює в плазмі крові людини, активні циркулюючі в кровотоці метаболіти відсутні. Крім того, апіксабан є субстратом транспортних білків, Р-глікопротеїну і білка резистентності раку молочної залози (BCRP).

Для дорослих:

- Профілактика венозної тромбоемболії у пацієнтів після планового ендопротезування тазостегнового або колінного суглоба.
- Профілактика інсультів, системної тромбоемболії та зниження смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь (за винятком пацієнтів з тяжким і помірним мітральним стенозом або з штучними клапанами серця).

- Гіперчутливість
- Клінічно значуща кровотеча
- Захворювання печінки
- Супроводжується порушеннями в системі згортання крові та клінічно значущим ризиком розвитку кровотеч
- Тяжкі порушення функції печінки
- Порушення функції нирок з Cl креатиніну менше 15 мл/хв, а також застосування у пацієнтів, які перебувають на діалізі
- Вік до 18 років
- Вагітність, грудне вигодовування.
Не рекомендується одночасно застосовувати апіксабан з препаратами, дія яких може бути пов'язана з розвитком серйозних кровотеч

З обережністю слід застосовувати апіксабан при виконанні спінальної, епідуральної анестезії або пункцій; у пацієнтів, які отримують системну терапію потужними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 і Р-глікопротеїну, такими як азолові протигрибкові засоби (в т.ч. кетоконазол, ітраконазол, вориконазол і позаконазол), інгібітори протеази ВІЛ (наприклад, ритонавір); у пацієнтів, які отримують потужні індуктори ізоферменту CYP3A4 і Р-глікопротеїну (в т.ч. рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал, препарати звіробою продірявленого); при станах, що характеризуються підвищеним ризиком кровотеч, в т.ч. вроджених або набутих порушеннях згортання крові, загостреннях виразкової хвороби ШКТ, бактеріальному ендокардиті, тромбоцитопенії, тромбоцитопатіях; геморагічному інсульті в анамнезі; недавно перенесеному оперативному втручанні на головному або спинному мозку, а також на органі зору; при тяжкій неконтрольованій артеріальній гіпертензії; у пацієнтів з легкою і помірною ступенем печінкової недостатності (клас А або B за шкалою Чайлд-П'ю); при підвищеній активності печінкових ферментів (АЛТ, АСТ більше ніж в 2 рази вище ВГН) або підвищенні вмісту загального білірубіну в 1.5 рази або вище ВГН; у пацієнтів з порушеннями функції нирок; одночасно з НПЗП (в т.ч. з ацетилсаліциловою кислотою), оскільки ці препарати збільшують ризик розвитку кровотеч; у пацієнтів похилого віку.

При розвитку тяжких кровотеч апіксабан слід відмінити. При розвитку геморагічних ускладнень необхідно відмінити апіксабан і виконати обстеження на предмет виявлення джерела кровотечі. При необхідності призначають відповідне лікування, зокрема, хірургічну зупинку кровотечі або трансфузію свіжозамороженої плазми крові.

При виконанні спінальної або епідуральної анестезії або діагностичної пункції цих областей у пацієнтів, які отримують антитромботичні засоби з метою профілактики тромбоемболії, існує ризик розвитку епідуральних або спінальних гематом, які, в свою чергу, можуть бути причиною стійких або необоротних паралічів. Цей ризик може ще більше зростати при використанні встановленого епідурального катетера в післяопераційному періоді або при паралельному застосуванні інших лікарських засобів, що впливають на гемостаз.

Аналогічне підвищення ризику може відзначатися при виконанні травматичних або багаторазових пункцій епідурального або субарахноїдального просторів. Необхідний частий моніторинг пацієнтів на предмет розвитку проявів порушень функції нервової системи (зокрема, оніміння або слабкості нижніх кінцівок, порушення функції кишечника або сечового міхура). При розвитку таких порушень необхідно виконання екстреного обстеження і лікування. Перед виконанням втручань на епідуральних або субарахноїдальних просторах у пацієнтів, які отримують антикоагулянти, в т.ч. з метою профілактики тромбозів, необхідна оцінка співвідношення потенційної користі і ризику.

З боку системи кровотворення: часто - анемія (в т.ч. післяопераційна і постгеморагічна, що супроводжується відповідними змінами результатів лабораторних досліджень); нечасто - тромбоцитопенія (в т.ч. зниження кількості тромбоцитів).

Алергічні реакції: рідко - гіперчутливість.

З боку органа зору: рідко - крововиливи в тканини очного яблука (в т.ч. крововилив у кон'юнктиву).

З боку серцево-судинної системи: часто - кровотеча (в т.ч. гематома, вагінальні та уретральні кровотечі); нечасто - артеріальна гіпотензія (в т.ч. гіпотензія під час процедури).

З боку дихальної системи: нечасто - носова кровотеча; рідко - кровохаркання.

З боку травної системи: часто - нудота; нечасто - шлунково-кишкова кровотеча (в т.ч. блювання з домішками крові і мелена), наявність незміненої крові в калі, підвищення активності трансаміназ (в т.ч. АЛТ, АСТ, ГГТ), ЩФ в крові, підвищення концентрації білірубіну в крові; рідко - ректальна кровотеча, кровотеча з ясен.

З боку кістково-м'язової системи: рідко - м'язовий крововилив.

З боку сечовидільної системи: нечасто - гематурія (в т.ч. відповідні зміни результатів лабораторних досліджень).

Інші: часто - закрита травма; нечасто - крововиливи і кровотеча після виконання інвазивних процедур (в т.ч. гематома після процедури, кровотеча з післяопераційної рани, гематома в області пункції судини і в місці встановлення катетера), наявність відокремлюваного з рани, крововилив в області розрізу (в т.ч. гематома в області розрізу), кровотеча під час оперативного втручання.

Симптоми: при передозуванні зростає ризик розвитку кровотеч. У рамках контрольованих клінічних досліджень апіксабан приймався перорально здоровими добровольцями в дозах до 50 мг/добу протягом від 3 до 7 днів (25 мг 2 рази на добу протягом 7 днів або 50 мг 1 раз на добу протягом 3 днів); клінічно значущі небажані ефекти при цьому не відзначалися.

Лікування: слід розглянути питання про застосування активованого вугілля. При введенні здоровим добровольцям активованого вугілля через 2 і 6 год після прийому апіксабану в дозі 20 мг AUC апіксабану зменшувалася на 50 і 27% відповідно (Cmax не змінювалася). T1/2 апіксабану зменшувався з 13,4 до 5,3 і 4,9 год відповідно. Антидот невідомий. Не очікується, що застосування гемодіалізу при передозуванні апіксабану буде ефективним заходом.

При одночасному застосуванні апіксабану і кетоконазолу (в дозі 400 мг, 1 раз/добу), що є потужним інгібітором як ізоферменту CYP3A4, так і Р-глікопротеїну, спостерігалося підвищення середнього значення AUC апіксабану в 2 рази і середнього значення Cmax в 1.6 рази. При цій комбінації корекція дози апіксабану не потрібна, однак апіксабан слід застосовувати з обережністю у пацієнтів, які отримують системну терапію азоловими протигрибковими засобами, зокрема кетоконазолом, або іншими потужними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 і Р-глікопротеїну.

Препарати, в помірній мірі знижуючі швидкість виведення апіксабану або інгібуючі ізофермент CYP3A4 і/або Р-глікопротеїн, здатні призвести до підвищення концентрації апіксабану в плазмі крові в меншій мірі. Наприклад, дилтіазем (помірний інгібітор ізоферменту CYP3A4 і слабкий інгібітор Р-глікопротеїну) в дозі 360 мг 1 раз/добу, призводив до підвищення середніх значень AUC апіксабану в 1.4 рази і середніх значень Cmax - в 1.3 рази. Напроксен (інгібітор Р-глікопротеїну) при застосуванні в дозі 500 мг у здорових добровольців викликав підвищення середніх значень AUC і Cmax апіксабану в 1.5 і 1.6 рази відповідно. При цьому відзначалося підвищення значень показників згортальної системи крові.

Поєднання апіксабану з рифампіцином (потужним індуктором ізоферменту CYP3A4 і Р-глікопротеїну) призводило до зниження середніх значень AUC і Cmax апіксабану приблизно на 54% і 42% відповідно. Очевидно, поєднання апіксабану з іншими потужними індукторами ізоферменту CYP3A4 і Р-глікопротеїну (зокрема, фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом або препаратами звіробою продірявленого) може також призводити до зниження концентрації апіксабану в плазмі крові. Корекції дози апіксабану при його комбінуванні із засобами цієї групи не потрібно, однак комбінувати ці засоби слід з обережністю.

Після спільного введення еноксапарину (одноразово, в дозі 40 мг) і апіксабану (одноразово, в дозі 5 мг) відзначався адитивний ефект цих засобів на активність фактора згортання Xa.

Комбінування апіксабану з клопідогрелом (в дозі 75 мг, 1 раз/добу) або поєднанням клопідогрелу (75 мг) і ацетилсаліцилової кислоти (162 мг, 1 раз/добу), згідно з деякими даними, не призводило до збільшення часу кровотечі, подальшого пригнічення агрегації тромбоцитів або підвищення показників системи згортання крові (протромбінового часу, MHO і АЧТВ) порівняно із застосуванням цих антиагрегантів при монотерапії. Однак слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні апіксабану з НПЗП (в т.ч. з ацетилсаліциловою кислотою), у зв'язку з тим, що ці препарати збільшують ризик розвитку кровотеч.

Не слід одночасно застосовувати препарати, дія яких може бути пов'язана з розвитком серйозних кровотеч, таких як тромболітики, антагоністи глікопротеїнових рецепторів IIb/IIa, тієнопіридини (наприклад, клопідогрел), дипіридамол, декстран, сульфінпіразон.

Комбінування апіксабану (в дозі 10 мг) з атенололом (в дозі 100 мг) не призводило до розвитку клінічно значущих змін параметрів фармакокінетики апіксабану, однак воно супроводжувалося зниженням середніх значень AUC і Cmax апіксабану на 15% і 18% відповідно, порівняно з режимом монотерапії.

У дослідженнях in vitro апіксабан викликав слабке пригнічення активності ізоферменту CYP2C19 (IC50 > 20 мкмоль/л) апіксабаном у концентрації, значно перевищуючій Cmax в плазмі крові при його клінічному застосуванні.

Прийом активованого вугілля знижує вплив апіксабану.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою 2.5 мг і 5 мг
По 10 таблеток у контурну чарункову упаковку (блістер) з фольги алюмінієвої і плівки ПВХ/ПВДХ. По 2 або 6 блістерів разом з Листком-вкладкою поміщають у картонну пачку.