Аттенто

Блокуюче кальцієві канали, антигіпертензивне, блокуюче АТ1-рецептори ангіотензину II.

Аттенто — це комбінований лікарський засіб, до складу якого входять олмесартану медоксоміл — антагоніст рецепторів ангіотензину II, і амлодипіну бесилат — блокатор кальцієвих каналів.
Поєднання цих двох діючих речовин чинить синергічний ефект і сприяє зниженню АТ у більшій мірі, ніж кожна діюча речовина окремо. У 8-тижневому подвійно сліпому рандомізованому плацебо-контрольованому факторному дослідженні за участю 1940 пацієнтів (71% пацієнтів належали до європеоїдної раси і 29% — до інших рас) було показано, що лікування препаратом Аттенто призводило до суттєво більш вираженого зниження діастолічного і систолічного АТ порівняно з монотерапією відповідними компонентами. Середнє зниження систолічного/діастолічного АТ характеризувалося залежністю від дози: 24/14 мм рт. ст. (20 мг/5 мг), 25/16 мм рт. ст. (40 мг/5 мг) і 30/19 мм рт. ст. (40 мг/10 мг). Аттенто 40/5 знижував систолічне/діастолічне АТ у положенні сидячи додатково на 2,5/1,7 мм рт. ст. порівняно з Аттенто 20/5.
Аналогічно, Аттенто 40/10 знижував систолічне/діастолічне АТ у положенні сидячи додатково на 4,7/3,5 мм рт. ст. порівняно з Аттенто 40/5. Частка пацієнтів, у яких вдалося досягти цільових значень АТ (<140/90 мм рт. ст. у пацієнтів без цукрового діабету і <130/80 мм рт. ст. у пацієнтів з цукровим діабетом), склала 42,5; 51,0 і 49,1% для препаратів Аттенто 20/5; 40/5 і 40/10 відповідно.

Основна гіпотензивна дія Аттенто, як правило, досягалася протягом перших 2 тижнів терапії. У другому подвійно сліпому рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні вивчалася ефективність додавання амлодипіну в схему лікування пацієнтів європеоїдної раси з недостатньою реакцією організму на монотерапію олмесартану медоксомілом у дозі 20 мг протягом 8 тижнів. У пацієнтів, які продовжували отримувати тільки олмесартану медоксоміл 20 мг, систолічне/діастолічне АТ знизилося на 10,6/7,8 мм рт. ст. протягом наступних 8 тижнів. При додаванні 5 мг амлодипіну за 8 тижнів вдалося досягти зниження систолічного/діастолічного АТ на 16,2/10,6 мм рт. ст. (p=0,0006). Частка пацієнтів, у яких вдалося досягти цільових значень АТ (<140/90 мм рт. ст. у пацієнтів без цукрового діабету і <130/80 мм рт. ст. у пацієнтів з цукровим діабетом), склала 44,5% для препарату Аттенто 20/5 порівняно з 28,5% для 20 мг олмесартану медоксоміла. У ході подальших досліджень оцінювали ефективність додавання різних доз олмесартану медоксоміла в схему лікування пацієнтів європеоїдної раси з недостатньою реакцією організму на монотерапію амлодипіном у дозі 5 мг протягом 8 тижнів. У пацієнтів, які продовжували отримувати тільки 5 мг амлодипіну, систолічне/діастолічне АТ знизилося на 9,9/5,7 мм рт. ст. протягом наступних 8 тижнів. Додавання 20 мг олмесартану медоксоміла призвело до зниження систолічного/діастолічного АТ на 15,3/9,3 мм рт. ст., додавання 40 мг олмесартану медоксоміла — на 16,7/9,5 мм рт. ст. (p<0,0001).

Частка пацієнтів, у яких вдалося досягти цільових значень АТ (<140/90 мм рт. ст. у пацієнтів без цукрового діабету і <130/80 мм рт. ст. у пацієнтів з цукровим діабетом), склала 29,9% у групі монотерапії амлодипіном 5 мг, 53,5% у групі Аттенто 20/5 і 50,5% — у групі Аттенто 40/5. Рандомізовані дані щодо пацієнтів з неконтрольованою АГ, які дозволяють порівняти результати комбінованої терапії Аттенто в середніх дозах з ефектом від підвищення дози амлодипіну і олмесартану при монотерапії, відсутні. Результати 3 досліджень підтверджують, що гіпотензивний ефект Аттенто при частоті прийому 1 раз на добу зберігався при інтервалі між прийомами 24 год, при цьому співвідношення між мінімальними і максимальними значеннями систолічного і діастолічного АТ варіювало в діапазоні 71–82%. Ефективність препарату протягом доби була підтверджена при амбулаторному моніторингу АТ. Гіпотензивний ефект Аттенто не залежав від віку і статі, а також від наявності у пацієнтів цукрового діабету. У двох відкритих нерандомізованих розширених дослідженнях стійка ефективність препарату Аттенто 40/5 була показана для 49–67% пацієнтів через 1 рік застосування.

Після прийому внутрішньо препарату Сmax олмесартану і амлодипіну в плазмі крові досягається через 1.5-2 год і 6-8 год відповідно. Швидкість і ступінь всмоктування олмесартану медоксоміла і амлодипіну в складі комбінованого препарату відповідають швидкості і ступеню всмоктування цих компонентів у вигляді монопрепаратів. Одночасний прийом їжі не впливає на біодоступність олмесартану медоксоміла і амлодипіну.

Для дорослих:

- Есенціальна гіпертензія (при неефективності монотерапії олмесартану медоксомілом або амлодипіном).

• Печінкова недостатність важкого ступеня (більше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю)
• Обструкція жовчовивідних шляхів і холестаз
• Ниркова недостатність важкого ступеня тяжкості (КК менше 20 мл/хв, досвід клінічного застосування відсутній)
• Стан після трансплантації нирки (досвід клінічного застосування відсутній)
• Стану, що супроводжуються вираженим порушенням відтоку крові з лівого шлуночка (наприклад, стеноз устя аорти важкого ступеня)
• Тяжка артеріальна гіпотензія (САД менше 90 мм рт.ст.)
• Шок (включаючи кардіогенний)
• Гемодинамічно нестабільна серцева недостатність після інфаркту міокарда
• Одночасне застосування з аліскіреном і аліскіренвмісними препаратами у пацієнтів з цукровим діабетом та/або порушенням функції нирок (СКФ менше 60 мл/хв/1.732м площі поверхні тіла)
• Вагітність, період грудного вигодовування вік до 18 років (ефективність і безпека не встановлені)
• Підвищена чутливість до олмесартану медоксоміла, амлодипіну та інших похідних дигідропіридину або до інших компонентів препарату.

З обережністю:

• стеноз аортального і мітрального клапана
• Гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія
• Одночасне застосування з препаратами літію
• Гіперкаліємія, гіпонатріємія
• Гіповолемія (в т.ч. внаслідок діареї, блювання або одночасного застосування діуретиків), а також у пацієнтів, які дотримуються дієти з обмеженням споживання кухонної солі
• Ниркова недостатність легкої та помірної тяжкості (КК 20-60 мл/хв)
• Первинний альдостеронізм
• Вазоренальна гіпертензія (двосторонній стеноз ниркових артерій або стеноз артерії єдиної нирки)
• Інші стани, що супроводжуються активацією РААС
• Хронічна серцева недостатність (III-IV ФК за класифікацією NYHA)
• Хронічні форми ІХС
• Гострі форми ІХС (гострий інфаркт міокарда, в т.ч. протягом одного місяця після нього
• Нестабільна стенокардія)
• СССУ
• Артеріальна гіпотензія
• Цереброваскулярні захворювання
• Печінкова недостатність легкої та помірної тяжкості (менше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю)
• Вік старше 65 років; застосування у пацієнтів негроїдної раси.

У пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю, у яких функція нирок може значною мірою залежати від активності РААС (наприклад, у пацієнтів з двостороннім стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної функціонуючої нирки), застосування лікарських засобів, що впливають на РААС (наприклад, антагоністів рецепторів ангіотензину II), може призвести до розвитку гострої артеріальної гіпотензії, олігурії, азотемії або, в рідкісних випадках, гострої ниркової недостатності. Таким чином, у пацієнтів з серцевою недостатністю препарат слід застосовувати з обережністю.

Оскільки препарат містить амлодипін, то його, як і інші судинорозширювальні препарати, слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з аортальним і/або мітральним стенозом, а також у пацієнтів з гіпертрофічною обструктивною кардіоміопатією.

Блокатори повільних кальцієвих каналів слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю, оскільки є дані, що вони можуть підвищувати ризик виникнення ускладнень з боку серцево-судинної системи і смертність. Однак у дослідженнях за участю пацієнтів з серцевою недостатністю було показано, що амлодипін не підвищує ризик розвитку ускладнень і/або смертність.

У довгостроковому плацебо-контрольованому дослідженні амлодипіну у пацієнтів з важкою серцевою недостатністю (III і IV ФК за класифікацією NYHA) було відзначено збільшення кількості повідомлень про розвиток набряку легень у групі амлодипіну порівняно з групою плацебо.

Як і при прийомі будь-яких гіпотензивних препаратів, надмірне зниження АТ у пацієнтів з ІХС і з цереброваскулярними захворюваннями може призвести до розвитку інфаркту або ішемічного інсульту.

У пацієнтів з гіповолемією і/або гіпонатріємією, що виникли в результаті інтенсивної терапії діуретиками, обмеження споживання кухонної солі з їжею, діареї або блювання, може виникнути симптоматична артеріальна гіпотензія, особливо після прийому першої дози препарату. Ці стани слід скоригувати до призначення препарату або ж пацієнта слід ретельно спостерігати на початковому етапі терапії.

Як і при застосуванні інших антагоністів рецепторів ангіотензину II і інгібіторів АПФ, при застосуванні препарату можливий розвиток гіперкаліємії, особливо у пацієнтів з порушеннями функції нирок і/або серцевою недостатністю. При призначенні препарату пацієнтам цієї групи рекомендується ретельний контроль вмісту калію і креатиніну в плазмі крові.

Досвід застосування препарату у пацієнтів, які нещодавно перенесли трансплантацію нирки, або у пацієнтів з термінальною нирковою недостатністю (КК менше 12 мл/хв) відсутній.

У пацієнтів з печінковою недостатністю можливе посилення ефекту амлодипіну і олмесартану медоксоміла. Препарат слід з обережністю призначати пацієнтам з печінковою недостатністю легкої або помірної тяжкості (менше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю). У пацієнтів з печінковою недостатністю помірної тяжкості доза олмесартану медоксоміла не повинна перевищувати 20 мг. У пацієнтів з печінковою недостатністю застосування амлодипіну слід починати з найнижчої дози і дотримуватися обережності як на початку лікування, так і при збільшенні дози.

Препарат слід застосовувати з обережністю одночасно з калієвими добавками, калійзберігаючими діуретиками, замінниками кухонної солі, що містять калій або іншими лікарськими засобами, які можуть підвищити вміст калію (гепарин); при цьому рекомендується регулярний контроль вмісту калію в крові.

Пацієнти з первинним альдостеронізмом зазвичай не реагують на гіпотензивні препарати, що пригнічують РААС. Тому призначення препарату недоцільно пацієнтам цієї категорії.

Як і при застосуванні інших антагоністів рецепторів ангіотензину II, антигіпертензивний ефект препарату у представників негроїдної раси може бути дещо меншим, ніж у інших пацієнтів, можливо, внаслідок більшої поширеності низького рівня реніну в цій популяції.

Повідомлялося про випадки, коли у пацієнтів, які приймали блокатори повільних кальцієвих каналів, виникали оборотні біохімічні зміни в голівці сперматозоїда. Клінічних даних щодо потенційного впливу амлодипіну на фертильність недостатньо.

З огляду на наявність у складі амлодипіну, в період застосування препарату необхідний контроль наступних параметрів: маси тіла, кількості споживаної кухонної солі, дотримання гігієни ротової порожнини і спостереження у стоматолога (для запобігання болючості, кровоточивості і гіперплазії ясен).

У дуже рідкісних випадках повідомлялося про розвиток важкої хронічної діареї, що супроводжується суттєвою втратою маси тіла у пацієнтів, які приймали олмесартану медоксоміл від кількох місяців до кількох років. Можливо, що в основі цих ефектів лежить локальна відстрочена реакція гіперчутливості. За результатами біопсії в цих випадках часто спостерігалася атрофія ворсинок кишечника. У разі появи зазначених вище симптомів на фоні застосування олмесартану медоксоміла слід виключити інші можливі причини виникнення діареї. Якщо ж встановити можливі причини не вдається, застосування препаратів, що містять олмесартану медоксоміл, слід припинити. У разі підтвердження при біопсії наявності спру-подібної ентеропатії, застосування препаратів, що містять олмесартану медоксоміл, відновлювати не слід, навіть після зникнення симптомів.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами

У період лікування препаратом необхідно дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами та іншими механізмами, при заняттях потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій (оскільки можливий розвиток таких побічних ефектів як головний біль, запаморочення, нудота і підвищена втомлюваність, особливо на початку лікування).

Можливі побічні ефекти наведені нижче відповідно до класифікації ВООЗ за низхідною частотою виникнення: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100,

Випадки передозування комбінації амлодипін + олмесартану медоксоміл не зареєстровані.

Симптоми: при передозуванні олмесартану медоксоміла найбільш ймовірно поява таких симптомів, як виражене зниження АТ і тахікардія; брадикардія може розвинутися у разі парасимпатичної стимуляції (дія на блукаючий нерв).

При передозуванні амлодипіну найбільш характерними симптомами є виражене зниження АТ з можливим розвитком рефлекторної тахікардії і надмірна периферична вазодилатація. Слід враховувати ризик розвитку вираженого і тривалого зниження АТ аж до розвитку шоку і летального результату.

Лікування: рекомендовано застосування активованого вугілля, особливо протягом перших 2 год після передозування, промивання шлунка (в окремих випадках). Прийом активованого вугілля протягом 2 год після прийому амлодипіну внутрішньо суттєво знижує його всмоктування.

При вираженому зниженні АТ рекомендується перевести пацієнта в горизонтальне положення з піднятими ногами і провести терапію, спрямовану на відновлення ОЦК, підтримання функції ССС і корекцію порушень водно-електролітного балансу. Необхідний контроль показників роботи серця і легень, контроль ОЦК і діурезу. Для відновлення тонусу судин і АТ при відсутності протипоказань можливе призначення судинозвужувальних засобів.

Для усунення блокади кальцієвих каналів рекомендовано в/в введення глюконату кальцію.
Оскільки амлодипін значною мірою зв'язується з білками плазми крові, гемодіаліз неефективний. Дані про виведення олмесартану при гемодіалізі відсутні.

Антигіпертензивний ефект препарату може посилюватися при одночасному застосуванні з іншими гіпотензивними лікарськими засобами (наприклад, альфа-адреноблокаторами, діуретиками).

Амлодипін

При одночасному застосуванні амлодипіну та інших антигіпертензивних препаратів їх гіпотензивні ефекти сумуються.

При одночасному застосуванні амлодипіну з потужними або помірними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 (інгібіторами протеаз, азольними протигрибковими препаратами, макролідами типу еритроміцину або кларитроміцину, верапамілом або дилтіаземом) можливе значне підвищення концентрації амлодипіну в плазмі крові. Клінічні прояви цієї взаємодії можуть бути більш вираженими у пацієнтів похилого віку, що може вимагати додаткового спостереження за станом пацієнтів і корекції дози.

Слід враховувати, що при одночасному застосуванні з індукторами ізоферменту CYP3A4 (такими, як рифампіцин, Звіробій продірявлений) можливе зниження концентрації амлодипіну в плазмі крові. Застосовувати амлодипін одночасно з індукторами ізоферменту CYP3A4 слід з обережністю.

У дослідженнях на тваринах після прийому блокатора повільних кальцієвих каналів (верапамілу) і в/в введення дантролену (препарат для лікування злоякісної гіпертермії) на фоні розвитку гіперкаліємії відзначалися випадки фібриляції шлуночків і розвитку серцево-судинної недостатності з летальним результатом. У зв'язку з ризиком розвитку гіперкаліємії, у пацієнтів, схильних до злоякісної гіпертермії, а також на фоні застосування дантролену при злоякісній гіпертермії, рекомендується уникати застосування блокаторів повільних кальцієвих каналів, таких як амлодипін.

Незважаючи на те, що при застосуванні амлодипіну негативного інотропного дії як правило не відзначається, деякі блокатори повільних кальцієвих каналів можуть посилювати вираженість негативного інотропного дії антиаритмічних препаратів, що викликають подовження інтервалу QT (наприклад, аміодарону, хінідину).

Одноразовий прийом силденафілу в дозі 100 мг у пацієнтів з есенціальною гіпертензією не впливає на параметри фармакокінетики амлодипіну.

Одноразовий і повторний прийом амлодипіну в дозі 10 мг не впливає на фармакокінетику етанолу.

Противірусні засоби (наприклад, ритонавір) збільшують плазмові концентрації блокаторів повільних кальцієвих каналів, в т.ч. амлодипіну.

Нейролептики та ізофлуран підсилюють антигіпертензивну дію блокаторів повільних кальцієвих каналів похідних дигідропіридину.

Препарати кальцію можуть знижувати дію блокаторів повільних кальцієвих каналів.

Циметидин не впливає на фармакокінетику амлодипіну.

Одночасне застосування алюміній- або магнійвмісних антацидів не чинить суттєвого впливу на фармакокінетику амлодипіну.

У клінічних дослідженнях на предмет лікарської взаємодії впливу амлодипіну на фармакокінетику аторвастатину, дигоксину, варфарину або циклоспорину відзначено не було.

Одночасне застосування амлодипіну (10 мг) і симвастатину (80 мг) протягом тривалого часу призводило до збільшення концентрації симвастатину в плазмі крові на 77% порівняно з прийомом тільки симвастатину. Доза симвастатину у пацієнтів, які приймають амлодипін, не повинна перевищувати 20 мг/добу.

Не рекомендується одночасне застосування амлодипіну і грейпфрутового соку, оскільки у окремих пацієнтів можливе підвищення біодоступності і посилення антигіпертензивної дії амлодипіну.

При одночасному застосуванні амлодипін може посилювати токсичну дію такролімусу або циклоспорину, тому необхідно контролювати концентрацію циклоспорину і такролімусу в плазмі крові і коригувати дозу у разі необхідності.

Олмесартану медоксоміл

Не рекомендується одночасне застосування з калійзберігаючими діуретиками, препаратами калію, замінниками кухонної солі, що містять калій, або іншими лікарськими засобами, що підвищують вміст калію в плазмі крові (наприклад, НПЗП (включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2), імунодепресанти (наприклад, циклоспорин або такролімус), триметоприм, інгібітори АПФ, гепарин). У разі необхідності одночасного застосування зазначених препаратів і олмесартану медоксоміла необхідний ретельний контроль вмісту калію в плазмі крові.

Дані клінічних досліджень показують, що подвійна блокада РААС при одночасному застосуванні інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену асоційована з більш високою частотою виникнення таких побічних ефектів, як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія і зниження функції нирок (в т.ч. розвиток гострої ниркової недостатності), ніж при застосуванні тільки одного препарату, що впливає на РААС. Таким чином, одночасне застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену не рекомендується.

Одночасне застосування олмесартану медоксоміла і препаратів, що містять аліскірен, протипоказано у пацієнтів з цукровим діабетом і нирковою недостатністю (при СКФ менше 60 мл/хв/1.732м площі поверхні тіла).

У пацієнтів з діабетичною нефропатією не слід одночасно застосовувати інгібітори АПФ і антагоністи рецепторів ангіотензину II.

У разі, коли одночасне застосування двох засобів, що впливають на РААС, є необхідним, їх застосування слід проводити під контролем лікаря і супроводжувати регулярним моніторингом функції нирок, показників АТ і вмісту електролітів у плазмі крові.

При одночасному застосуванні з антацидами (магнію і алюмінію гідроксид) спостерігається помірне зниження біодоступності олмесартану медоксоміла.

При одночасному застосуванні олмесартану медоксоміл не чинить клінічно значущого впливу на фармакокінетику і фармакодинаміку варфарину або фармакокінетику дигоксину.

Одночасне застосування олмесартану медоксоміла з правастатином у здорових добровольців не чинило клінічно значущих ефектів на фармакокінетику кожного з препаратів.

Існують повідомлення про оборотне підвищення концентрації літію в плазмі крові і прояв токсичності при одночасному застосуванні препаратів літію з інгібіторами АПФ і антагоністами рецепторів ангіотензину II, тому застосування олмесартану медоксоміла в комбінації з препаратами літію не рекомендується. У разі необхідності застосування відповідної комбінованої терапії рекомендується регулярний контроль концентрації літію в плазмі крові.

Клінічно значущого інгібуючого дії олмесартану на ізоферменти CYP1A1/2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 і CYP3A4 in vitro не виявлено, щодо цитохрому Р450 щура відзначено мінімальний або нульовий індукуючий ефект, що дозволяє припустити відсутність клінічно значущої взаємодії при одночасному застосуванні олмесартану медоксоміла і препаратів, що метаболізуються за участю вищезазначених ізоферментів системи цитохрому Р450.

При одночасному застосуванні НПЗП, включаючи неселективні НПЗП, селективні інгібітори ЦОГ-2, ацетилсаліцилову кислоту (в дозі більше 3 г/добу), і антагоністів рецепторів ангіотензину II можливе підвищення ризику розвитку гострої ниркової недостатності, тому рекомендується контроль функції нирок, особливо на початку застосування, а також регулярний прийом пацієнтом достатньої кількості рідини.

Разом з тим, одночасне застосування НПЗП і антагоністів рецепторів ангіотензину II може призводити до ослаблення антигіпертензивної дії антагоністів рецепторів ангіотензину II, приводячи до часткової втрати їх терапевтичної ефективності.

При одночасному застосуванні колесевеламу гідрохлориду (секвестранта жовчних кислот) і олмесартану медоксоміла відзначається ослаблення системної дії олмесартану медоксоміла, зниження його Сmax і Т1/2. Прийом олмесартану медоксоміла принаймні за 4 год до прийому колесевеламу гідрохлориду призводить до ослаблення цієї взаємодії. Олмесартану медоксоміл слід приймати як мінімум за 4 год до прийому колесевеламу гідрохлориду.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 5 мг + 20 мг, 5 мг + 40 мг, 10 мг + 40 мг.
По 14 таблеток у контурну чарункову упаковку (блістер) з фольги алюмінієвої/фольги алюмінієвої.
По 1, 2 або 4 блістери з інструкцією із застосування в картонній пачці.