Цинакальцет

Кальційміметичне, знижує рівень паратиреоїдного гормону.

Кальційчутливі рецептори, що знаходяться на поверхні головних клітин паращитоподібних залоз, є основними регуляторами секреції паратиреоїдного гормону (ПТГ). Цинакальцет має кальційміметичну дію, безпосередньо знижуючи концентрацію ПТГ, підвищуючи чутливість цього рецептора до позаклітинного кальцію. Зниження концентрації ПТГ супроводжується зниженням вмісту кальцію в сироватці крові.

Зниження концентрації ПТГ корелює з концентрацією цинакальцету.

Після досягнення рівноважного стану концентрація кальцію в сироватці залишається на постійному рівні протягом усього інтервалу між прийомами.

Вторинний гіперпаратиреоз

Три клінічні дослідження тривалістю 6 міс (подвійні сліпі, плацебо-контрольовані) включали пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності (ТСПН), які перебували на діалізі, з неконтрольованою формою вторинного гіперпаратиреозу (1136 пацієнтів).

Середні початкові показники концентрації інтактного ПТГ (іПТГ) в трьох клінічних дослідженнях становили 733 і 683 пг/мл (77,8 і 72,4 пмоль/л) в групах цинакальцету і плацебо відповідно, 66% пацієнтів приймали вітамін D перед включенням у дослідження і понад 90% пацієнтів приймали ЛЗ, що зв'язують фосфати.

У пацієнтів, які отримували цинакальцет, відзначалося значне зниження концентрації іПТГ, кальцію і фосфору в сироватці, кальцій-фосфорного добутку (Са×Р) порівняно з пацієнтами в групі плацебо, які отримували стандартну терапію. Зниження концентрації іПТГ і Са×Р підтримувалося протягом 12 міс терапії. Цинакальцет знижував концентрацію іПТГ, кальцію і фосфору і Са×Р незалежно від початкових значень концентрації іПТГ або Са×Р, режиму діалізу (перитонеальний діаліз або гемодіаліз), тривалості діалізу і від того, застосовувався чи ні вітамін D.

Зниження концентрації ПТГ асоціювалося з незначним зниженням концентрації маркерів кісткового метаболізму (специфічна кісткова ЩФ, N-телопептиди, оновлення кісткової тканини і кістковий фіброз). При проведенні ретроспективного аналізу пула даних, зібраних за підсумками 6- і 12-місячних клінічних досліджень, за допомогою методу Каплана-Мейєра показники кісткових переломів і паратиреоїдектомій були нижчими в групі цинакальцету порівняно з контрольною групою.

Попередні дослідження у пацієнтів з хронічною хворобою нирок (ХХН) і вторинним гіперпаратиреозом, які не перебувають на діалізі, вказують на те, що цинакальцет знижує концентрацію ПТГ аналогічним чином як у пацієнтів з ТСПН і вторинним гіперпаратиреозом, які перебувають на діалізі. Однак для пацієнтів з нирковою недостатністю в предіалізній стадії не були встановлені ефективність, безпека, оптимальні дози і цільові значення терапії. Дані дослідження показали, що у пацієнтів з ХХН, які не перебувають на діалізі і отримують цинакальцет, існує більший ризик розвитку гіпокальціємії порівняно з пацієнтами, які мають ТСПН, перебувають на діалізі і отримують цинакальцет, що може бути обумовлено нижчою початковою концентрацією кальцію і/або залишковою функцією нирок.

Первинний гіперпаратиреоз (ГПТ) і карцинома паращитоподібних залоз

227 пацієнтів з первинним ГПТ або з карциномою паращитоподібних залоз брали участь у клінічному дослідженні щодо застосування цинакальцету. У пацієнтів з карциномою паращитоподібних залоз і з первинним ГПТ середня концентрація кальцію знижувалася з 14,1 до 12,4 мг/дл (з 3,5 до 3,1 ммоль/л) і з 12,7 до 10,4 мг/дл (з 3,2 до 2,6 ммоль/л) відповідно. У пацієнтів з первинним ГПТ, включаючи пацієнтів з рецидивуючим первинним ГПТ після паратиреоїдектомії, цинакальцет нормалізував концентрацію кальцію в сироватці крові приблизно у 80% пацієнтів і підтримував це значення протягом 4,5 років. У значної кількості пацієнтів з первинним ГПТ, які приймали цинакальцет і відповідали критеріям для проведення паратиреоїдектомії на підставі загальної концентрації кальцію в сироватці крові >11,3 мг/дл (2,82 ммоль/л) і <12,5 мг/дл (3,12 ммоль/л), але не пройшли паратиреоїдектомію, досягалася загальна концентрація кальцію в сироватці крові <10,3 мг/дл (2,57 ммоль/л) і зниження загальної концентрації кальцію в сироватці на >1 мг/дл (0,25 ммоль/л) порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо (75,8% порівняно з 0%, р <0,001 і 84,8% порівняно з 5,9%, р <0,001 відповідно).

Всмоктування. Після перорального прийому Сmax цинакальцету в плазмі крові досягається приблизно через 2–6 год. Абсолютна біодоступність цинакальцету при прийомі натще, встановлена на підставі порівняння результатів різних досліджень, становить приблизно 20–25%. При прийомі цинакальцету разом з їжею його біодоступність збільшується приблизно на 50–80%. Подібне підвищення концентрації цинакальцету в плазмі крові спостерігається незалежно від вмісту жиру в їжі. При дозах понад 200 мг спостерігається насичення абсорбції, ймовірно, внаслідок поганої розчинності.

Розподіл. Відзначається високий Vd (приблизно 1000 л), що вказує на обширний розподіл. Цинакальцет приблизно на 97% зв'язується з білками плазми і розподіляється в мінімальній кількості в еритроцитах. Після всмоктування зниження концентрації цинакальцету відбувається в 2 етапи з початковим T1/2 приблизно 6 год і остаточним — від 30 до 40 год. Css цинакальцету досягається протягом 7 днів з мінімальною кумуляцією. Фармакокінетичні параметри цинакальцету не змінюються з часом.

Метаболізм. Цинакальцет метаболізується мікросомальними ферментами печінки, переважно CYP3A4 і CYP1A2 (роль CYP1A2 не була підтверджена клінічними методами). Основні циркулюючі метаболіти неактивні. Згідно з даними досліджень in vitro, цинакальцет є потужним інгібітором CYP2D6, однак при концентраціях, досягаються в клінічних умовах, цинакальцет не пригнічує активність інших ферментів CYP, в т.ч. CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 і CYP3A4 і також не є індуктором CYP1A2, CYP2C19 і CYP3A4.

Виведення. Після введення здоровим добровольцям міченого радіоізотопним методом цинакальцету в дозі 75 мг він піддається швидкому і значному окислювальному метаболізму з подальшою кон'югацією. Виведення радіоактивності відбувається в основному в результаті виведення метаболітів нирками — приблизно 80% введеної дози виводиться нирками і 15% — через кишечник.

Лінійність. Збільшення AUC і Сmах цинакальцету відбувається практично лінійно в діапазоні доз від 30 до 180 мг 1 раз на добу.

Фармакокінетичні/фармакодинамічні взаємодії. Незабаром після прийому цинакальцету концентрація ПТГ починає знижуватися, при цьому максимальне зниження відбувається приблизно через 2–6 год після прийому, що відповідає Сmах цинакальцету. Після цього концентрація цинакальцету починає знижуватися, а концентрація ПТГ збільшується протягом 12 год після прийому, потім супресія ПТГ залишається приблизно на одному і тому ж рівні до кінця добового інтервалу при режимі дозування 1 раз на добу. Концентрація ПТГ в клінічних дослідженнях цинакальцету вимірювалася в кінці інтервалу дозування.

Особливі групи пацієнтів

Літні люди. У фармакокінетиці цинакальцету не відзначені клінічно значущі відмінності, пов'язані з віком пацієнтів.

Ниркова недостатність. Фармакокінетичний профіль цинакальцету при нирковій недостатності легкої, середньої і важкої ступені і при гемодіалізі або перитонеальному діалізі співставний з фармакокінетичним профілем цинакальцету у здорових добровольців.

Печінкова недостатність. Печінкова недостатність легкої ступені не впливає на фармакокінетику цинакальцету. Порівняно з групою з нормальною функцією печінки, середні показники AUC цинакальцету були приблизно в 2 рази вищі в групі з порушенням функції печінки середньої ступені і приблизно в 4 рази вищі при печінковій недостатності важкої ступені. Середній T1/2 цинакальцету у пацієнтів з печінковою недостатністю середньої і важкої ступені пролонгується відповідно на 33 і 70%. Печінкова недостатність не впливає на ступінь зв'язування цинакальцету з білками. Оскільки підбір доз проводиться на підставі параметрів ефективності і безпеки, у пацієнтів з печінковою недостатністю не потрібно проведення додаткової корекції дози.

Стать. У жінок кліренс цинакальцету може бути нижчим, ніж у чоловіків. Оскільки підбір доз проводиться індивідуально, не потрібно додаткової корекції дози в залежності від статі пацієнта.

Діти. Фармакокінетика цинакальцету була вивчена у 12 дітей (6–17 років) з ХХН, які перебувають на діалізі, після одноразового перорального прийому 15 мг. Середні значення AUC і Сmах становили 23,5 (діапазон від 7,22 до 77,2) нг·год/мл і 7,26 (діапазон від 1,80 до 17,4) нг/мл відповідно і знаходилися в межах приблизно 30% середніх значень AUC і Сmах, спостерігалися в одному дослідженні у здорових дорослих після одноразового перорального прийому в дозі 30 мг — 33,6 (діапазон від 4,75 до 66,9) нг·год/мл і 5,42 (діапазон від 1,41 до 12,7) нг/мл відповідно. Через обмежені дані у дітей, не виключається потенційно більш виражена експозиція певної дози цинакальцету у дітей молодшого віку, з меншою масою тіла порівняно з дітьми старшого віку. Фармакокінетика повторних доз у дітей не вивчалася.

Куріння. Кліренс цинакальцету вищий у курців, ніж у некурящих. Очевидно, це обумовлено індукцією метаболізму, що проходить за участю CYP1A2. Якщо пацієнт припиняє або починає курити під час терапії, концентрація цинакальцету в плазмі може змінитися і знадобитися корекція дози.

Доклінічні дослідження безпеки. У ході доклінічних досліджень не був виявлений ні генотоксичний, ні канцерогенний потенціал цинакальцету. Безпечний діапазон, за даними токсикологічних досліджень, є досить вузьким, оскільки в дослідженнях на тваринах обмежуючим дозу фактором була гіпокальціємія. Розвиток катаракти і помутніння кришталика спостерігалися при проведенні токсикологічних і канцерогенних досліджень на гризунах з багаторазовим введенням доз. Однак такі явища не спостерігалися в дослідженнях на собаках або мавпах або в ході клінічних досліджень, де проводився моніторинг щодо утворення катаракти. Відомо, що у гризунів катаракта може виникати як наслідок гіпокальціємії.

Для дорослих:

- Вторинний гіперпаратиреоз у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, які перебувають на діалізі;
- гіперкальціємія у пацієнтів (з метою зниження вираженості), викликана наступними захворюваннями:
карцинома паращитоподібних залоз і первинний гіперпаратиреоз, якщо, незважаючи на сироваткові концентрації кальцію, паратиреоїдектомія клінічно неприйнятна або протипоказана.

- Підвищена чутливість;
- грудне вигодовування;
- вік до 18 років (ефективність і безпека не вивчені).

Цинакальцет не слід застосовувати при концентрації кальцію в сироватці крові (з поправкою на альбумін) нижче мінімальної межі нормального діапазону. Оскільки цинакальцет знижує концентрацію кальцію в сироватці крові, необхідно проводити ретельний моніторинг пацієнтів щодо розвитку гіпокальціємії.

У разі гіпокальціємії, для підвищення рівня кальцію в сироватці крові, можна використовувати кальційвмісні фосфатзв'язуючі препарати, вітамін D і/або провести корекцію концентрації кальцію в розчині при діалізі. При стійкій гіпокальціємії слід знизити дозу або припинити застосування цинакальцету. Потенційними ознаками розвитку гіпокальціємії можуть бути парестезії, міалгії, судоми, тетанія.

Цинакальцет не показаний пацієнтам з хронічною хворобою нирок, які не перебувають на діалізі, у зв'язку з підвищенням ризику розвитку гіпокальціємії (концентрація сироваткового кальцію <8.4 мг/дл або <2.1 ммоль/л) порівняно з пацієнтами, які перебувають на діалізі, що може бути обумовлено нижчим початковим рівнем кальцію і/або наявністю залишкової функції нирок.

З обережністю і під ретельним контролем функції печінки слід застосовувати цинакальцет у пацієнтів з печінковою недостатністю середньої і важкої ступені (за шкалою Чайлд-П'ю), оскільки в таких випадках концентрація цинакальцету в плазмі крові може бути в 2-4 рази вищою.

При хронічному пригніченні концентрації ПТГ нижче концентрації, що становить приблизно 1.5% від ВГН за результатами аналізу іПТГ, може розвинутися адинамічна хвороба кістки. Якщо концентрація ПТГ знижується нижче рекомендованого діапазону, слід зменшити дозу цинакальцету і/або вітаміну D, або припинити терапію.

Вплив на здатність до керування транспортними засобами і механізмами

Деякі побічні реакції цинакальцету можуть впливати на здатність до керування автотранспортом або роботи з механізмами.

З боку травної системи: дуже часто - нудота, блювання; часто - анорексія; іноді - диспепсія, діарея.

З боку нервової системи: часто - запаморочення, парестезії; іноді - судоми.

З боку кістково-м'язової системи: часто - міалгія.

З боку ендокринної системи: часто - зниження рівня тестостерону.

Дерматологічні реакції: часто - висип.

Алергічні реакції: іноді - реакції гіперчутливості.

З боку серцево-судинної системи: у пацієнтів з серцевою недостатністю реєструвалися окремі ідіосинкразичні випадки зниження АТ і/або погіршення перебігу серцевої недостатності.

Інші: часто - астенія, гіпокальціємія.

Дози, титровані до 300 мг (1 раз на добу), безпечні для пацієнтів, які перебувають на діалізі.

Симптоми: передозування цинакальцету може призвести до гіпокальціємії. У разі передозування слід моніторити концентрацію кальцію для своєчасного виявлення гіпокальціємії у пацієнта.

Лікування: слід проводити симптоматичну і підтримуючу терапію. Оскільки ступінь зв'язування цинакальцету з білками плазми крові висока, цинакальцет не виводиться при гемодіалізі, тобто гемодіаліз при передозуванні неефективний.

Цинакальцет частково метаболізується ізоферментом CYP3A4. Одночасний прийом кетоконазолу (сильний інгібітор CYP3A4) в дозі 200 мг 2 рази/добу призводив до підвищення концентрації цинакальцету в плазмі приблизно в 2 рази. При необхідності одночасного прийому потужних інгібіторів (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, телітроміцин, вориконазол, ритонавір) або індукторів CYP3A4 (наприклад, рифампіцин), може знадобитися корекція дози цинакальцету.

В експериментальних дослідженнях in vitro показано, що цинакальцет частково метаболізується за участю ізоферменту CYP1A2. Куріння стимулює активність CYP1A2. Кліренс цинакальцету на 36-38% вищий у курців, ніж у некурящих. Вплив інгібіторів CYP1A2 (флувоксаміну, ципрофлоксацину) на концентрацію цинакальцету в плазмі не вивчався. Може знадобитися корекція дози, якщо під час терапії препаратом пацієнт починає/припиняє куріння або починає/припиняє одночасний прийом потужних інгібіторів CYP1A2.

Цинакальцет є потужним інгібітором CYP2D6. Сумісне застосування цинакальцету і препаратів з вузьким терапевтичним діапазоном і/або варіабельною фармакокінетикою, метаболізуються ізоферментом CYP2D6 (наприклад, флекаїнід, пропафенон, метопролол, дезипрамін, нортриптилін, кломіпрамін), може вимагати корекції дози цих препаратів.

При одночасному прийомі цинакальцету в дозі 90 мг 1 раз/добу з дезипраміном (трициклічний антидепресант, метаболізується CYP2D6) в дозі 50 мг підвищується рівень експозиції дезипраміну в 3.6 рази у пацієнтів з активним метаболізмом CYP2D6.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою білого кольору, круглі, двоопуклі.

цинакальцету гідрохлорид 99.18 мг,
що відповідає вмісту цинакальцету 90 мг
Допоміжні речовини: гіпролоза низькозаміщена - 115.44 мг, кремнію діоксид колоїдний - 2.19 мг, магнію стеарат - 2.19 мг.

Склад оболонки: Опадрай AMB II білий 88A180040 - 6 мг: полівініловий спирт (Е1203) - 37%, тальк (Е553b) - 31%, титану діоксид (Е171) - 25%, гліцерину монокаприлокапрат (тип 1) - 4%, натрію лаурилсульфат - 3%.

14 шт. - банки (1) - пачки картонні.
28 шт. - банки (1) - пачки картонні.
14 шт. - банка (1) - картонна пачка.
28 шт. - банка (1) - картонна пачка.