Циркадин

Снодійне.

Снодійний препарат. Мелатонін є синтетичним аналогом гормону, що виробляється епіфізом, і за хімічною структурою близький до серотоніну. У фізіологічних умовах секреція мелатоніну підвищується незабаром після настання темного часу доби, досягає максимальних значень о 2-4 годині ночі і знижується протягом другої половини ночі. Вважається, що мелатонін контролює циркадні ритми і сприйняття циклу день-ніч. Має снодійний ефект і покращує засинання.

Припускається, що вплив мелатоніну на рецептори МТ1, МТ2 і МТЗ підсилює снодійний ефект, оскільки ці рецептори (переважно МТ1 і МТ2) залучені в регуляцію циркадних ритмів і сну.

Вміст ендогенного мелатоніну знижується з віком, тому препарат може суттєво покращити якість сну при первинній безсонні, особливо у пацієнтів старше 55 років.

Циркадин у дозі 2 мг/добу у вечірні години збільшує тривалість і покращує якість сну, а також покращує активність у період неспання, без погіршення психомоторних реакцій протягом дня.

Всмоктування

Мелатонін після прийому внутрішньо у дорослих швидко всмоктується з ШКТ, у літніх швидкість всмоктування може бути знижена на 50%. При прийомі мелатоніну в діапазоні доз 2-8 мг кінетичні параметри мають лінійний характер динаміки. Біодоступність становить 15%. Відзначається значний ефект "першого проходження" через печінку з оцінкою первинного метаболізму 85%. Tmax - 3 год при прийомі препарату після їжі. Прийом їжі впливає на абсорбцію мелатоніну і його Cmax в плазмі крові при прийомі Циркадина в дозі 2 мг внутрішньо. Супутній прийом їжі уповільнював абсорбцію мелатоніну, що призводило до більш тривалого Tmax (Tmax = 3 год порівняно з Tmax = 0.75 год) і нижчої Cmax (1020 пг/мл у порівнянні з 1176 пг/мл).

Розподіл

У дослідженнях in vitro зв'язування мелатоніну з білками плазми крові становить 60%. В основному мелатонін зв'язується з альбуміном, альфа1-кислим глікопротеїном і ЛПВЩ.

При тривалому лікуванні не відзначено кумуляції препарату. Ці дані поєднуються з коротким T1/2 мелатоніну у людини.

Метаболізм

Експериментальні дослідження дозволяють припустити, що в процесі метаболізму мелатоніну беруть участь ізоферменти CYP1A1, CYP1A2 і, можливо, CYP2C19 системи цитохрому Р450. Основний метаболіт мелатоніну - 6-сульфатоксимелатонін неактивний. Процес пресистемного метаболізму відбувається в печінці. Екскреція метаболіту завершується протягом 12 год після прийому внутрішньо.

Виведення

T1/2 становить 3.5-4 год. Виведення здійснюється на 89% нирками, у вигляді сульфату і кон'югатів глюкуроніду 6-гідроксимелатоніну, а 2% препарату виводиться в незміненому вигляді.

Фармакокінетика в особливих клінічних випадках

У жінок спостерігається 3-4-кратне порівняно з чоловіками значення Сmax. Також відзначена п'ятикратна міжіндивідуальна варіабельність Сmax в межах однієї статі. Тим не менш, інших відмінностей у показниках фармакодинаміки у чоловіків і жінок, крім відмінностей у концентрації препарату в плазмі крові, не відзначено.

Процес метаболізму, як відомо, уповільнюється з віком. При різних дозах мелатоніну більш високі значення AUC і Сmax отримані у літніх, що відображає знижений метаболізм у пацієнтів цієї групи. У той час як Сmax у дорослих (18-45 років) становила 500 пг/мл, у літніх (55-69 років) - 1200 пг/мл; AUC у дорослих - 3000 пг × год/мл і 5000 пг × год/мл - у літніх.

Пацієнти з порушенням функції нирок: через 1 і 3 тижні курсового лікування Циркадином у дозі 2 мг проводили забір крові о 23:00 через 2 год після прийому препарату внутрішньо, концентрація становила 411.4±56.5 і 432±83.2 пг, відповідно, і схожа з такою при одноразовому прийомі 2 мг Циркадина здоровими добровольцями.

Пацієнти з порушенням функції печінки: печінка є основним органом, що бере участь у метаболізмі мелатоніну, тому захворювання печінки призводять до підвищення концентрації ендогенного мелатоніну. Концентрація мелатоніну в плазмі крові суттєво збільшувалася в денний час доби у пацієнтів з цирозом печінки. Відзначено значне зниження загальної екскреції 6-сульфатоксимелатоніну порівняно з контрольною групою.

Для дорослих:

- короткочасне лікування первинної безсоння, що характеризується поганою якістю сну у пацієнтів старше 55 років (як монотерапія).

— вроджена непереносимість галактози, синдром глюкозо-галактозної мальабсорбції, вроджений дефіцит лактази;
— аутоімунні захворювання;
— печінкова недостатність;
— дитячий і підлітковий вік до 18 років (ефективність і безпека застосування не встановлені)
— підвищена чутливість до компонентів препарату (активної речовини і допоміжних речовин).

Циркадин може викликати сонливість. Тому препарат слід призначати з обережністю, якщо викликана сонливість загрожує безпеці хворого.

Клінічні дані щодо застосування Циркадина у хворих з аутоімунними захворюваннями відсутні, у зв'язку з цим Циркадин не рекомендується призначати хворим з аутоімунними захворюваннями.

Цей препарат не слід призначати пацієнтам з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, недостатністю лактази lapp або синдромом мальабсорбції глюкози-галактози.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами

Циркадин викликає сонливість, у зв'язку з цим у період лікування слід утриматися від водіння автотранспорту і занять потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій.

У клінічних випробуваннях 48,8% пацієнтів, які отримували Циркадин, повідомили про небажані реакції порівняно з 37,8% у групі плацебо. Порівнюючи співвідношення пацієнтів з побічними реакціями на 100 тижнів-пацієнтів, швидкість у групі плацебо була вищою, ніж у групі, яка приймала Циркадин (5,743 — плацебо проти 3,013 — Циркадин). Найбільш частими побічними реакціями були головний біль, назофарингіт, болі в спині і біль у суглобах, які були частими в обох групах. У перелік, розміщений нижче, включені тільки ті побічні реакції з клінічних випробувань, які спостерігалися у пацієнтів з однаковою або більшою частотою, ніж у групі плацебо.

Частота небажаних реакцій класифікується наступним чином: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100 до

Не відзначено випадків передозування препарату Циркадин. Препарат застосовувався в дозі 5 мг/добу в клінічних дослідженнях тривалістю понад 12 міс, при цьому не спостерігалося зміни характеру повідомлених побічних ефектів. Є літературні дані про застосування Циркадина в добовій дозі до 300 мг без клінічно значущих побічних ефектів.

При передозуванні передбачається розвиток сонливості. Передбачається, що активна речовина виводиться з організму протягом 12 год після прийому внутрішньо. Спеціального лікування не потрібно.

Фармакокінетична взаємодія

Відомо, що в концентраціях, значно перевищуючих терапевтичні, мелатонін індукує CYP3A in vitro. Клінічне значення цього факту до кінця не з'ясовано. У разі розвитку ознак індукції слід розглянути питання про зниження дози одночасно застосовуваних лікарських засобів.

У концентраціях, значно перевищуючих терапевтичні, мелатонін не індукує ферменти групи CYP1A in vitro. Отже, взаємодія мелатоніну з іншими активними речовинами внаслідок впливу мелатоніну на ізоферменти групи CYP1A, ймовірно, незначна.

Метаболізм мелатоніну, головним чином, опосередкований ферментами CYP1A. Отже, можлива взаємодія мелатоніну з іншими лікарськими засобами внаслідок впливу мелатоніну на ізоферменти групи CYP1A.

Слід дотримуватися обережності щодо пацієнтів, які приймають флувоксамін, який підвищує концентрацію мелатоніну (збільшення AUC в 17 разів і Сmax в крові в 12 разів) за рахунок інгібування його метаболізму ізоферментами цитохрому Р450 - CYP1A2 і CYP2C19. Слід уникати такої комбінації.

Слід дотримуватися обережності щодо пацієнтів, які приймають 5- або 8-метоксипсорален, який підвищує концентрацію мелатоніну внаслідок інгібування його метаболізму.

Слід дотримуватися обережності щодо пацієнтів, які приймають циметидин (інгібітор CYP2D), який підвищує рівень мелатоніну в плазмі крові за рахунок інгібування його метаболізму.

Куріння здатне знизити концентрацію мелатоніну за рахунок стимуляції CYP1A2.

Слід дотримуватися обережності щодо пацієнтів, які приймають естрогени (наприклад, контрацептиви або замісну гормональну терапію), які здатні підвищувати концентрацію мелатоніну за рахунок інгібування його метаболізму ізоферментами CYP1A1 і CYP1A2.

Інгібітори CYP1A2, такі як хінолони, здатні підвищувати експозицію мелатоніну.

Індуктори CYP1A2, такі як карбамазепін і рифампіцин, здатні знижувати концентрацію мелатоніну в плазмі крові.

У сучасній літературі є багато даних, що стосуються впливу агоністів/антагоністів адренергічних і опіоїдних рецепторів, антидепресантів, інгібіторів простагландинів, бензодіазепінів, триптофану і етанолу на секрецію ендогенного мелатоніну. Дослідження взаємного впливу цих препаратів на динаміку або кінетику Циркадина не проводилися.

Фармакодинамічна взаємодія

Під час прийому Циркадина не слід вживати алкоголь, оскільки він знижує ефективність препарату.

Циркадин потенціює седативну дію бензодіазепінових і небензодіазепінових снодійних засобів, таких як залеплон, золпідем і зопіклон. У ході клінічного дослідження спостерігалися чіткі ознаки транзиторної фармакодинамічної взаємодії між Циркадином і золпідемом протягом однієї години після їх прийому. Комбіноване застосування може призводити до прогресуючого розладу уваги, пам'яті і координації порівняно з монотерапією золпідемом.

У ході досліджень Циркадин призначався спільно з тіоридазином і іміміпраміном, препаратами, які впливають на ЦНС. Ні в одному з випадків не було виявлено клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії. Тим не менш, одночасне застосування з Циркадином призводило до підвищення відчуття спокою і до труднощів у виконанні певних завдань порівняно з монотерапією іміміпраміном, а також до посилення відчуття "помутніння в голові", у порівнянні з монотерапією тіоридазином.

Таблетки пролонгованої дії білого або майже білого кольору, круглі, двояковипуклі.

1 таб. мелатонін 2 мг.
Допоміжні речовини: сополімер метилметакрилату, триметиламмоніоетилметакрилату хлориду і етилметакрилату [1:2:0.1] - 40 мг, кальцію гідрофосфату дигідрат - 40 мг, лактози моногідрат - 80 мг, кремнію діоксид колоїдний - 2 мг, тальк - 4 мг, магнію стеарат - 2 мг.

21 шт. - блістери (1) - пачки картонні.