Едюрант
Edurant
АТХ код:
Аналоги (дженерики, синоніми)
Рилпівірин, Лаконівір, Ламівудин, Невірапін
Діюча речовина
Фармакологічна група
З тієї ж фармакологічної групи
Рецепт латинською
Rp.: "Edurant" 25 mg
D.t.d. № 30 in tab.
S.: Внутрішньо, по 1 таблетці 1 раз на добу, під час їжі
D.t.d. № 30 in tab.
S.: Внутрішньо, по 1 таблетці 1 раз на добу, під час їжі
Фармакологічні властивості
Противірусне.
Фармакодинаміка
Механізм дії
Рилпівірин є діарилпіримідиновим ненуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази ВІЛ-1. Активність рилпівірину опосередкована неконкурентним інгібуванням зворотної транскриптази ВІЛ-1. Рилпівірин не інгібує клітинні альфа-, бета-, гамма-ДНК-полімерази людини.
Антивірусна активність in vitro
Рилпівірин активний щодо лабораторних штамів ВІЛ-1 дикого типу в гостро інфікованих Т-клітинних лініях із середнім значенням ЕС50 при ВІЛ-1/IIIB, рівним 0,73 нмоль (0,27 нг/мл). Рилпівірин демонструє обмежену активність щодо ВІЛ-2 in vitro зі значеннями ЕС50 від 2510 до 10830 нмоль (920–3970 нг/мл), однак через відсутність даних клінічних досліджень не рекомендується призначати препарат Едюрант для лікування ВІЛ-2-інфекції.
Рилпівірин має противірусну активність щодо широкого кола представників групи М ВІЛ-1 (субтипи A, B, C, D, E, F, G, Н), для яких його середня ефективна доза (ЕС50) варіює від 0,07 до 1,01 нмоль (0,03–0,37 нг/мл), і первинних ізолятів групи О, для яких його середня ефективна доза (ЕС50) варіює від 2,88 до 8,45 нмоль (1,06–3,10 нг/мл).
Рилпівірин має адитивну противірусну активність у комбінації з нуклеотидними/нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (абакавір, диданозин, емтрицитабін, ставудин, тенофовір), інгібіторами протеази (ампренавір, атазанавір, дарунавір, індинавір, лопінавір, нелфінавір, ритонавір, типранавір, саквінавір), ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (ефавіренз, етравірин і невірапін), а також у комбінації з інгібітором злиття енфувіртидом і антагоністом CCR5 корецептора маравіроком. Рилпівірин дає синергічний або адитивний противірусний ефект у комбінації з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази ламівудином і зидовудином, а також інгібітором інтегрази ралтегравіром.
Резистентність
Клітинна культура. При селекції резистентних до рилпівірину штамів дикого типу ВІЛ-1 різного походження і різних субтипів, а також селекції штамів ВІЛ-1, резистентних до ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (ННІОТ) найчастіше зустрічалися такі амінокислотні заміни: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C, M230I.
Біологічне порогове значення (БПЗ) для рилпівірину визначалося при кратному зміні ЕС50 (FC), рівному 3,7, з урахуванням аналізу чутливості великого ряду клінічних ізолятів і рекомбінантних штамів ВІЛ-1 дикого типу.
Пацієнти, раніше не отримували антиретровірусну терапію. Амінокислотні заміни, які асоціювалися з резистентністю до ННІОТ і найчастіше зустрічалися у таких пацієнтів, були: V901, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y і F227C. Однак у ході клінічних досліджень наявність замін V901 і V189I на початковому етапі лікування ніяк не позначилося на відповіді на терапію рилпівірином.
З урахуванням усіх наявних даних in vivo і in vitro, на активність рилпівірину впливають такі амінокислотні заміни, присутні на початковому етапі лікування: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, H221Y, F227C, M230I і M230L.
Перехресна резистентність
Мутантні штами з резистентністю до ВІЛ-1. З 67 лабораторних рекомбінантних штамів ВІЛ-1 з однією амінокислотною заміною в гені зворотної транскриптази, з мутацією, резистентною до ННІОТ, включаючи часто зустрічаються K103N і Y181C, рилпівірин продемонстрував антивірусну активність щодо 64 (96%) з цих штамів. Водночас було показано, що наявність мутації K103N саме по собі не призводить до зниження чутливості, а при цьому наявність комбінації мутацій K103N і L100I призводить до 7-кратного зниження чутливості. Одиничними амінокислотними замінами, пов'язаними з втратою чутливості до рилпівірину, були K101P, Y181I і Y181V.
Ізоляти рекомбінантних штамів. Рилпівірин продемонстрував чутливість (FC ≤ БПЗ) щодо 62% з 4786 ізолятів рекомбінантних штамів з резистентністю до ефавірензу і/або невірапіну.
ВІЛ-1-інфіковані пацієнти, раніше не отримували антиретровірусну терапію. Згідно з даними клінічного дослідження, 31 пацієнт з 62 пацієнтів з вірусологічною невдачею на тлі лікування препаратом Едюрант і фенотипічною резистентністю перестав відповідати на терапію рилпівірином. Причому 28 пацієнтів мали резистентність до етравірину, 27 — до ефавірензу і 14 — до невірапіну.
Вплив на показники ЕКГ
Вплив препарату Едюрант на інтервал QTcF при прийомі в рекомендованій дозі 25 мг 1 раз на день вивчалося у здорових добровольців. При прийомі препарату Едюрант® в рекомендованій дозі 25 мг 1 раз на день клінічно значущого впливу на інтервал QTc не відзначалося.
При вивченні застосування препарату Едюрант у дозах, що перевищують терапевтичні (75 мг 1 раз на день і 300 мг 1 раз на день), прийнятих здоровими добровольцями, максимальна середня і узгоджена в часі (верхня межа довірчого інтервалу 95%) різниця в значеннях інтервалу QTcF між досліджуваним препаратом і плацебо і після корекції значень склала 10,7 (15,3) і 23,3 (28,4) мс відповідно. На тлі рівноважного стану прийом препарату в дозах 75 мг 1 раз на день і 300 мг 1 раз на день призвів до підвищення середнього значення Cmax у плазмі крові приблизно в 2,6 або 6,7 рази відповідно в порівнянні із середнім значенням Cmax, яке відзначалося на тлі рівноважного стану при введенні препарату Едюрант у рекомендованій дозі 25 мг 1 раз на добу.
Рилпівірин є діарилпіримідиновим ненуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази ВІЛ-1. Активність рилпівірину опосередкована неконкурентним інгібуванням зворотної транскриптази ВІЛ-1. Рилпівірин не інгібує клітинні альфа-, бета-, гамма-ДНК-полімерази людини.
Антивірусна активність in vitro
Рилпівірин активний щодо лабораторних штамів ВІЛ-1 дикого типу в гостро інфікованих Т-клітинних лініях із середнім значенням ЕС50 при ВІЛ-1/IIIB, рівним 0,73 нмоль (0,27 нг/мл). Рилпівірин демонструє обмежену активність щодо ВІЛ-2 in vitro зі значеннями ЕС50 від 2510 до 10830 нмоль (920–3970 нг/мл), однак через відсутність даних клінічних досліджень не рекомендується призначати препарат Едюрант для лікування ВІЛ-2-інфекції.
Рилпівірин має противірусну активність щодо широкого кола представників групи М ВІЛ-1 (субтипи A, B, C, D, E, F, G, Н), для яких його середня ефективна доза (ЕС50) варіює від 0,07 до 1,01 нмоль (0,03–0,37 нг/мл), і первинних ізолятів групи О, для яких його середня ефективна доза (ЕС50) варіює від 2,88 до 8,45 нмоль (1,06–3,10 нг/мл).
Рилпівірин має адитивну противірусну активність у комбінації з нуклеотидними/нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (абакавір, диданозин, емтрицитабін, ставудин, тенофовір), інгібіторами протеази (ампренавір, атазанавір, дарунавір, індинавір, лопінавір, нелфінавір, ритонавір, типранавір, саквінавір), ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (ефавіренз, етравірин і невірапін), а також у комбінації з інгібітором злиття енфувіртидом і антагоністом CCR5 корецептора маравіроком. Рилпівірин дає синергічний або адитивний противірусний ефект у комбінації з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази ламівудином і зидовудином, а також інгібітором інтегрази ралтегравіром.
Резистентність
Клітинна культура. При селекції резистентних до рилпівірину штамів дикого типу ВІЛ-1 різного походження і різних субтипів, а також селекції штамів ВІЛ-1, резистентних до ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (ННІОТ) найчастіше зустрічалися такі амінокислотні заміни: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C, M230I.
Біологічне порогове значення (БПЗ) для рилпівірину визначалося при кратному зміні ЕС50 (FC), рівному 3,7, з урахуванням аналізу чутливості великого ряду клінічних ізолятів і рекомбінантних штамів ВІЛ-1 дикого типу.
Пацієнти, раніше не отримували антиретровірусну терапію. Амінокислотні заміни, які асоціювалися з резистентністю до ННІОТ і найчастіше зустрічалися у таких пацієнтів, були: V901, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y і F227C. Однак у ході клінічних досліджень наявність замін V901 і V189I на початковому етапі лікування ніяк не позначилося на відповіді на терапію рилпівірином.
З урахуванням усіх наявних даних in vivo і in vitro, на активність рилпівірину впливають такі амінокислотні заміни, присутні на початковому етапі лікування: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, H221Y, F227C, M230I і M230L.
Перехресна резистентність
Мутантні штами з резистентністю до ВІЛ-1. З 67 лабораторних рекомбінантних штамів ВІЛ-1 з однією амінокислотною заміною в гені зворотної транскриптази, з мутацією, резистентною до ННІОТ, включаючи часто зустрічаються K103N і Y181C, рилпівірин продемонстрував антивірусну активність щодо 64 (96%) з цих штамів. Водночас було показано, що наявність мутації K103N саме по собі не призводить до зниження чутливості, а при цьому наявність комбінації мутацій K103N і L100I призводить до 7-кратного зниження чутливості. Одиничними амінокислотними замінами, пов'язаними з втратою чутливості до рилпівірину, були K101P, Y181I і Y181V.
Ізоляти рекомбінантних штамів. Рилпівірин продемонстрував чутливість (FC ≤ БПЗ) щодо 62% з 4786 ізолятів рекомбінантних штамів з резистентністю до ефавірензу і/або невірапіну.
ВІЛ-1-інфіковані пацієнти, раніше не отримували антиретровірусну терапію. Згідно з даними клінічного дослідження, 31 пацієнт з 62 пацієнтів з вірусологічною невдачею на тлі лікування препаратом Едюрант і фенотипічною резистентністю перестав відповідати на терапію рилпівірином. Причому 28 пацієнтів мали резистентність до етравірину, 27 — до ефавірензу і 14 — до невірапіну.
Вплив на показники ЕКГ
Вплив препарату Едюрант на інтервал QTcF при прийомі в рекомендованій дозі 25 мг 1 раз на день вивчалося у здорових добровольців. При прийомі препарату Едюрант® в рекомендованій дозі 25 мг 1 раз на день клінічно значущого впливу на інтервал QTc не відзначалося.
При вивченні застосування препарату Едюрант у дозах, що перевищують терапевтичні (75 мг 1 раз на день і 300 мг 1 раз на день), прийнятих здоровими добровольцями, максимальна середня і узгоджена в часі (верхня межа довірчого інтервалу 95%) різниця в значеннях інтервалу QTcF між досліджуваним препаратом і плацебо і після корекції значень склала 10,7 (15,3) і 23,3 (28,4) мс відповідно. На тлі рівноважного стану прийом препарату в дозах 75 мг 1 раз на день і 300 мг 1 раз на день призвів до підвищення середнього значення Cmax у плазмі крові приблизно в 2,6 або 6,7 рази відповідно в порівнянні із середнім значенням Cmax, яке відзначалося на тлі рівноважного стану при введенні препарату Едюрант у рекомендованій дозі 25 мг 1 раз на добу.
Фармакокінетика
Фармакокінетичні властивості рилпівірину вивчалися у дорослих здорових добровольців і дорослих ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів, раніше не отримували антиретровірусну терапію. Вплив рилпівірину на ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів був нижчим, ніж на здорових добровольцях.
Всасування
Після прийому внутрішньо Cmax рилпівірину в плазмі крові досягалися протягом 4–5 год. Абсолютна біодоступність рилпівірину невідома.
Вплив їжі на всасування
Експозиція рилпівірину була приблизно на 40% нижчою при прийомі препарату натщесерце, ніж при одночасному прийомі з їжею звичайної калорійності (533 ккал) або з їжею з високим вмістом жирів (928 ккал). Коли препарат Едюрант приймали, запиваючи напоєм, збагаченим білками, експозиція препарату виявлялася на 50% нижчою, ніж при його одночасному прийомі з їжею.
Розподіл
In vitro 99,7% рилпівірину зв'язується з білками плазми, переважно з альбуміном. Розподіл рилпівірину в біологічних рідинах (спинномозкова рідина, секрети статевих шляхів) не вивчався.
Метаболізм
Дослідження in vitro показали, що рилпівірин піддається окислювальному метаболізму, опосередкованому системою цитохрому Р450 (CYP3А).
Виведення
Кінцевий T1/2 рилпівірину становить приблизно 45 год. Після прийому одноразової дози 14С-рилпівірину внутрішньо близько 85 і 6,1% дози препарату, що містить радіоактивну мітку, було виявлено в калі і сечі відповідно. Кількість рилпівірину, виявленого в калі в незміненому вигляді, становила в середньому 25% від введеної дози. У сечі було виявлено лише незначну кількість незміненого рилпівірину (менше 1% від прийнятої дози).
Особливі групи пацієнтів
Діти. Фармакокінетика рилпівірину у дітей наразі вивчається. У зв'язку з недостатньою вивченістю препарату у дітей неможливо надати рекомендації щодо призначення препарату Едюрант дітям.
Літні пацієнти. Фармакокінетичний аналіз даних ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів показав, що фармакокінетика рилпівірину залишається порівнянною для всіх вікових груп (від 18 до 78 років). Корекція дози препарату у літніх пацієнтів не потрібна.
Стать. Не виявлено клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці рилпівірину у чоловіків і жінок.
Раса. Фармакокінетичний аналіз даних ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів показав, що расова приналежність не впливає на ефективність препарату Едюрант.
Порушення функції печінки. Рилпівірин метаболізується і виводиться печінкою. У дослідженні, що порівнює фармакокінетичні параметри у пацієнтів з легким порушенням функції печінки (клас А за шкалою Чайлд-П'ю) і пацієнтів з контрольної групи, а також фармакокінетичні параметри пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (клас В за шкалою Чайлд-П'ю) і пацієнтів з контрольної групи, дія рилпівірину, прийнятого в багаторазових дозах, була на 47% вищою у пацієнтів з легким порушенням функції печінки і на 5% вищою у пацієнтів з помірним порушенням функції печінки. У пацієнтів з легким або помірним порушенням функції печінки корекція дози не потрібна. Фармакокінетика препарату Едюрант у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) не вивчалася.
Коінфекція вірусом гепатиту В і/або С. Фармакокінетичний аналіз у популяціях пацієнтів показав, що коінфекція вірусом гепатиту В і/або С не мала клінічно значущого ефекту на дію рилпівірину.
Порушення функції нирок. Фармакокінетика рилпівірину у пацієнтів з порушенням функції нирок не вивчалася. Нирками виводиться незначна кількість рилпівірину. Вплив порушення функції нирок на виведення рилпівірину вважається мінімальним. Малоймовірно, що гемодіаліз або перитонеальний діаліз можуть суттєво прискорити виведення рилпівірину з організму, оскільки рилпівірин має високу спорідненість до білків плазми крові.
Всасування
Після прийому внутрішньо Cmax рилпівірину в плазмі крові досягалися протягом 4–5 год. Абсолютна біодоступність рилпівірину невідома.
Вплив їжі на всасування
Експозиція рилпівірину була приблизно на 40% нижчою при прийомі препарату натщесерце, ніж при одночасному прийомі з їжею звичайної калорійності (533 ккал) або з їжею з високим вмістом жирів (928 ккал). Коли препарат Едюрант приймали, запиваючи напоєм, збагаченим білками, експозиція препарату виявлялася на 50% нижчою, ніж при його одночасному прийомі з їжею.
Розподіл
In vitro 99,7% рилпівірину зв'язується з білками плазми, переважно з альбуміном. Розподіл рилпівірину в біологічних рідинах (спинномозкова рідина, секрети статевих шляхів) не вивчався.
Метаболізм
Дослідження in vitro показали, що рилпівірин піддається окислювальному метаболізму, опосередкованому системою цитохрому Р450 (CYP3А).
Виведення
Кінцевий T1/2 рилпівірину становить приблизно 45 год. Після прийому одноразової дози 14С-рилпівірину внутрішньо близько 85 і 6,1% дози препарату, що містить радіоактивну мітку, було виявлено в калі і сечі відповідно. Кількість рилпівірину, виявленого в калі в незміненому вигляді, становила в середньому 25% від введеної дози. У сечі було виявлено лише незначну кількість незміненого рилпівірину (менше 1% від прийнятої дози).
Особливі групи пацієнтів
Діти. Фармакокінетика рилпівірину у дітей наразі вивчається. У зв'язку з недостатньою вивченістю препарату у дітей неможливо надати рекомендації щодо призначення препарату Едюрант дітям.
Літні пацієнти. Фармакокінетичний аналіз даних ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів показав, що фармакокінетика рилпівірину залишається порівнянною для всіх вікових груп (від 18 до 78 років). Корекція дози препарату у літніх пацієнтів не потрібна.
Стать. Не виявлено клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці рилпівірину у чоловіків і жінок.
Раса. Фармакокінетичний аналіз даних ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів показав, що расова приналежність не впливає на ефективність препарату Едюрант.
Порушення функції печінки. Рилпівірин метаболізується і виводиться печінкою. У дослідженні, що порівнює фармакокінетичні параметри у пацієнтів з легким порушенням функції печінки (клас А за шкалою Чайлд-П'ю) і пацієнтів з контрольної групи, а також фармакокінетичні параметри пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (клас В за шкалою Чайлд-П'ю) і пацієнтів з контрольної групи, дія рилпівірину, прийнятого в багаторазових дозах, була на 47% вищою у пацієнтів з легким порушенням функції печінки і на 5% вищою у пацієнтів з помірним порушенням функції печінки. У пацієнтів з легким або помірним порушенням функції печінки корекція дози не потрібна. Фармакокінетика препарату Едюрант у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) не вивчалася.
Коінфекція вірусом гепатиту В і/або С. Фармакокінетичний аналіз у популяціях пацієнтів показав, що коінфекція вірусом гепатиту В і/або С не мала клінічно значущого ефекту на дію рилпівірину.
Порушення функції нирок. Фармакокінетика рилпівірину у пацієнтів з порушенням функції нирок не вивчалася. Нирками виводиться незначна кількість рилпівірину. Вплив порушення функції нирок на виведення рилпівірину вважається мінімальним. Малоймовірно, що гемодіаліз або перитонеальний діаліз можуть суттєво прискорити виведення рилпівірину з організму, оскільки рилпівірин має високу спорідненість до білків плазми крові.
Спосіб застосування
Для дорослих:
Лікування має проводитися лікарем, який має досвід терапії ВІЛ-інфекції. Препарат Едюрант слід застосовувати тільки в поєднанні з іншими антиретровірусними засобами. Рекомендована доза препарату - 25 мг (1 таб.) внутрішньо 1 раз/добу під час їжі.
Якщо запізнення в прийомі препарату становило менше 12 год, пацієнту слід якнайшвидше прийняти з їжею таблетку препарату Едюрант, наступна таблетка приймається в звичайний час. Якщо запізнення в прийомі препарату становило більше 12 год, пропущену дозу приймати не слід; наступна таблетка приймається в звичайний час.
Корекції дози препарату Едюрант у літніх пацієнтів не потрібно.
У пацієнтів з легким або помірно вираженим порушенням функції печінки (клас А або В за шкалою Чайлд-П'ю) корекції дози препарату не потрібно. Дані про застосування препарату у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) відсутні.
У пацієнтів з порушенням функції нирок корекції дози препарату Едюрант не потрібно.
Якщо запізнення в прийомі препарату становило менше 12 год, пацієнту слід якнайшвидше прийняти з їжею таблетку препарату Едюрант, наступна таблетка приймається в звичайний час. Якщо запізнення в прийомі препарату становило більше 12 год, пропущену дозу приймати не слід; наступна таблетка приймається в звичайний час.
Корекції дози препарату Едюрант у літніх пацієнтів не потрібно.
У пацієнтів з легким або помірно вираженим порушенням функції печінки (клас А або В за шкалою Чайлд-П'ю) корекції дози препарату не потрібно. Дані про застосування препарату у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) відсутні.
У пацієнтів з порушенням функції нирок корекції дози препарату Едюрант не потрібно.
Для дітей:
Ефективність і безпека препарату Едюрант у дітей молодше 18 років не встановлена.
Показання
Лікування інфекції, викликаної вірусом імунодефіциту людини 1-го типу (ВІЛ-1), у дорослих пацієнтів у поєднанні з іншими антиретровірусними препаратами як терапія першої лінії
Протипоказання
- дитячий вік до 18 років (на даний момент недостатньо даних про безпеку та ефективність застосування препарату Едюрант у дітей до 18 років; тому, поки клінічні дані про безпеку та ефективність застосування препарату у дітей не будуть отримані, не рекомендується застосовувати препарат у даній категорії пацієнтів);
- тяжкі порушення функції печінки (клас С за шкалою Чайлд-П'ю (на даний момент недостатньо даних про безпеку та ефективність застосування препарату Едюрант® у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (клас С за шкалою Чайлд-П'ю); тому, поки клінічні дані про безпеку та ефективність застосування препарату у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) не будуть отримані, не рекомендується застосовувати препарат у даній категорії пацієнтів);
- одночасний прийом з препаратами, що значно знижують концентрацію рилпівірину в плазмі, оскільки це може призвести до втрати вірусологічної відповіді або до розвитку стійкості до препарату Едюрант або до всього класу ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази. Значне зниження концентрацій рилпівірину в плазмі може статися в тих випадках, коли прийняті одночасно з препаратом Едюрант препарати метаболізуються через ізофермент CYP3A або підвищують рівень рН у шлунку: протисудомні засоби - карбамазепін, окскарбазепін, фенобарбітал, фенітоїн; протитуберкульозні засоби - рифабутин, рифампіцин, рифапентин; інгібітори протонної помпи - такі як езомепразол, лансопразол, омепразол, пантопразол, рабепразол; ГКС системної дії - дексаметазон (при прийомі більше 1 разу); препарати на основі звіробою звичайного (Hypericum perforatum);
непереносимість лактози, дефіцит лактази, глюкозо-галактозна мальабсорбція;
підвищена чутливість до рилпівірину або будь-яких інших компонентів препарату.
З обережністю слід застосовувати препарат Едюрант у поєднанні з препаратами, здатними викликати поліморфну шлуночкову тахікардію типу "пірует". Дані про потенційний взаємодії рилпівірину і лікарських препаратів, що подовжують інтервал QT, обмежені. У дослідженні за участю здорових добровольців з'ясувалося, що рилпівірин у високих дозах (75 мг 1 раз/добу і 300 мг 1 раз/добу) подовжує інтервал QT на ЕКГ.
- тяжкі порушення функції печінки (клас С за шкалою Чайлд-П'ю (на даний момент недостатньо даних про безпеку та ефективність застосування препарату Едюрант® у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (клас С за шкалою Чайлд-П'ю); тому, поки клінічні дані про безпеку та ефективність застосування препарату у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) не будуть отримані, не рекомендується застосовувати препарат у даній категорії пацієнтів);
- одночасний прийом з препаратами, що значно знижують концентрацію рилпівірину в плазмі, оскільки це може призвести до втрати вірусологічної відповіді або до розвитку стійкості до препарату Едюрант або до всього класу ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази. Значне зниження концентрацій рилпівірину в плазмі може статися в тих випадках, коли прийняті одночасно з препаратом Едюрант препарати метаболізуються через ізофермент CYP3A або підвищують рівень рН у шлунку: протисудомні засоби - карбамазепін, окскарбазепін, фенобарбітал, фенітоїн; протитуберкульозні засоби - рифабутин, рифампіцин, рифапентин; інгібітори протонної помпи - такі як езомепразол, лансопразол, омепразол, пантопразол, рабепразол; ГКС системної дії - дексаметазон (при прийомі більше 1 разу); препарати на основі звіробою звичайного (Hypericum perforatum);
непереносимість лактози, дефіцит лактази, глюкозо-галактозна мальабсорбція;
підвищена чутливість до рилпівірину або будь-яких інших компонентів препарату.
З обережністю слід застосовувати препарат Едюрант у поєднанні з препаратами, здатними викликати поліморфну шлуночкову тахікардію типу "пірует". Дані про потенційний взаємодії рилпівірину і лікарських препаратів, що подовжують інтервал QT, обмежені. У дослідженні за участю здорових добровольців з'ясувалося, що рилпівірин у високих дозах (75 мг 1 раз/добу і 300 мг 1 раз/добу) подовжує інтервал QT на ЕКГ.
Особливі вказівки
Пацієнтів слід проінформувати про те, що за допомогою поточної терапії антиретровірусними засобами ВІЛ-інфекцію не можна вилікувати, а також не можна запобігти зараженню ВІЛ-інфекцією через кров або за допомогою статевого контакту. Слід вживати необхідних заходів обережності для запобігання зараженню ВІЛ-інфекцією.
Перед початком терапії препаратом Едюрант слід врахувати наступне: у учасників дослідження, які отримували препарат Едюрант, з РНК ВІЛ-1 понад 100 000 копій/мл на момент початку терапії частіше відзначалося відсутність вірусологічної відповіді, порівняно з пацієнтами, у яких на момент початку терапії показники РНК ВІЛ-1 були менше 100 000 копій. Спостережувана вірусологічна неефективність при лікуванні препаратом Едюрант призводила до більш високої частоти формування стійкості до препаратів класу ННІОТ. У пацієнтів з спостережуваною вірусологічною невдачею, які отримували терапію препаратом Едюрант, частіше розвивалася стійкість до ламівудину/емтрицитабіну, порівняно з пацієнтами з спостережуваною вірусологічною неефективністю, які отримували препарат ефавіренз.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами
Слід проявити обережність при призначенні препарату Едюрант у поєднанні з іншими лікарськими препаратами, які можуть знизити терапевтичний ефект рилпівірину.
Депресивні розлади
Відомі випадки виникнення депресивних розладів (погіршення настрою, депресія, дисфорія, глибока депресія, нестійкість поведінки, негативні думки, суїцидальні думки, суїцидальні спроби) на тлі прийому препарату Едюрант. Більшість випадків були виражені в легкій або середній ступені тяжкості. У разі виникнення у пацієнта симптомів депресії середнього ступеня тяжкості пацієнту слід негайно звернутися за медичною допомогою для того, щоб встановити, чи пов'язане виникнення цих симптомів з прийомом препарату Едюрант. У разі якщо зв'язок з прийомом препарату доведено, слід оцінити ризик у порівнянні з користю від продовження терапії.
Перерозподіл підшкірної жирової клітковини
Комбінована антиретровірусна терапія може викликати перерозподіл підшкірної жирової клітковини (ліподистрофію) у ВІЛ-інфікованих пацієнтів. Точний механізм виникнення і віддалені наслідки цього явища наразі не відомі. Передбачається, що існує зв'язок між розвитком вісцерального липоматозу і прийомом інгібіторів протеази, а також між ліпоатрофією і нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (НІОТ). Підвищений ризик розвитку ліподистрофії пов'язаний з такими індивідуальними факторами, як літній вік, а також факторами, що мають відношення до прийому лікарських засобів, наприклад, більш тривалий курс антиретровірусної терапії і пов'язані з цим порушення метаболізму. Клінічний огляд пацієнтів повинен включати оцінку фізичних ознак перерозподілу підшкірного жиру.
Синдром відновлення імунітету
На початку антиретровірусної терапії у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом може розвинутися запальна відповідь на наявність безсимптомних опортуністичних агентів з появою або загостренням симптомів захворювання, раніше протікало безсимптомно (синдром відновлення імунітету), що може вимагати подальшого ретельного спостереження і лікування. Зазвичай такі реакції спостерігаються протягом перших тижнів після початку лікування. Подібні приклади включають цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані і/або вогнищеві мікобактеріальні інфекції і пневмоцистну пневмонію. Слід оцінити будь-які симптоми запалення і, у разі необхідності, призначити лікування.
Вплив на водіння автомобіля і роботу з механізмами
Едюрант не впливає або впливає незначно на здатність водити автотранспорт і керувати механізмами.
Перед початком терапії препаратом Едюрант слід врахувати наступне: у учасників дослідження, які отримували препарат Едюрант, з РНК ВІЛ-1 понад 100 000 копій/мл на момент початку терапії частіше відзначалося відсутність вірусологічної відповіді, порівняно з пацієнтами, у яких на момент початку терапії показники РНК ВІЛ-1 були менше 100 000 копій. Спостережувана вірусологічна неефективність при лікуванні препаратом Едюрант призводила до більш високої частоти формування стійкості до препаратів класу ННІОТ. У пацієнтів з спостережуваною вірусологічною невдачею, які отримували терапію препаратом Едюрант, частіше розвивалася стійкість до ламівудину/емтрицитабіну, порівняно з пацієнтами з спостережуваною вірусологічною неефективністю, які отримували препарат ефавіренз.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами
Слід проявити обережність при призначенні препарату Едюрант у поєднанні з іншими лікарськими препаратами, які можуть знизити терапевтичний ефект рилпівірину.
Депресивні розлади
Відомі випадки виникнення депресивних розладів (погіршення настрою, депресія, дисфорія, глибока депресія, нестійкість поведінки, негативні думки, суїцидальні думки, суїцидальні спроби) на тлі прийому препарату Едюрант. Більшість випадків були виражені в легкій або середній ступені тяжкості. У разі виникнення у пацієнта симптомів депресії середнього ступеня тяжкості пацієнту слід негайно звернутися за медичною допомогою для того, щоб встановити, чи пов'язане виникнення цих симптомів з прийомом препарату Едюрант. У разі якщо зв'язок з прийомом препарату доведено, слід оцінити ризик у порівнянні з користю від продовження терапії.
Перерозподіл підшкірної жирової клітковини
Комбінована антиретровірусна терапія може викликати перерозподіл підшкірної жирової клітковини (ліподистрофію) у ВІЛ-інфікованих пацієнтів. Точний механізм виникнення і віддалені наслідки цього явища наразі не відомі. Передбачається, що існує зв'язок між розвитком вісцерального липоматозу і прийомом інгібіторів протеази, а також між ліпоатрофією і нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (НІОТ). Підвищений ризик розвитку ліподистрофії пов'язаний з такими індивідуальними факторами, як літній вік, а також факторами, що мають відношення до прийому лікарських засобів, наприклад, більш тривалий курс антиретровірусної терапії і пов'язані з цим порушення метаболізму. Клінічний огляд пацієнтів повинен включати оцінку фізичних ознак перерозподілу підшкірного жиру.
Синдром відновлення імунітету
На початку антиретровірусної терапії у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом може розвинутися запальна відповідь на наявність безсимптомних опортуністичних агентів з появою або загостренням симптомів захворювання, раніше протікало безсимптомно (синдром відновлення імунітету), що може вимагати подальшого ретельного спостереження і лікування. Зазвичай такі реакції спостерігаються протягом перших тижнів після початку лікування. Подібні приклади включають цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані і/або вогнищеві мікобактеріальні інфекції і пневмоцистну пневмонію. Слід оцінити будь-які симптоми запалення і, у разі необхідності, призначити лікування.
Вплив на водіння автомобіля і роботу з механізмами
Едюрант не впливає або впливає незначно на здатність водити автотранспорт і керувати механізмами.
Побічні ефекти
З боку травної системи: часто - зниження апетиту, біль в області живота, блювота, нудота; нечасто - дискомфорт в області живота.
З боку ЦНС: часто - депресія, безсоння, незвичайні сновидіння, розлад сну, запаморочення, головний біль; нечасто - зниження настрою, сонливість.
З боку шкіри і підшкірної клітковини: часто - висип.
З боку лабораторних показників: часто - підвищення активності трансаміназ. Також спостерігалися випадки зниження концентрації гемоглобіну, тромбоцитів, лейкоцитів, підвищення активності АСТ, АЛТ, панкреатичної амілази, ліпази, підвищення вмісту білірубіну, загального холестерину, ЛПНП і тригліцеридів. Середня зміна концентрації загального холестерину (натщесерце) склала 2 мг/дл, ЛПВП (натщесерце) - 4 мг/дл, ЛПНП (натщесерце) - 1 мг/дл і тригліцеридів (натщесерце) - 7 мг/дл.
Загальні: часто - втома.
Опис окремих побічних реакцій
Перерозподіл підшкірної жирової клітковини (ПЖК)
Комбінована антиретровірусна терапія викликає перерозподіл ПЖК (ліподистрофію) у ВІЛ-інфікованих пацієнтів і проявляється втратою підшкірного жиру на периферії (верхні і нижні кінцівки) і лицьовій області, підвищенням рівня жирової клітковини у внутрішньочеревній і вісцеральній областях, гіпертрофією молочних залоз і скупченням підшкірного жиру в дорсоцервікальній області ("горб буйвола").
Синдром відновлення імунітету
У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою формою імунодефіциту, тільки почали отримувати комбіновану антиретровірусну терапію, на тлі відновлення роботи імунної системи може розвинутися запальна відповідь на наявність опортуністичних агентів з появою або загостренням симптомів захворювання, раніше протікало безсимптомно (синдром відновлення імунітету).
Пацієнти, коінфіковані вірусом гепатиту В і/або гепатиту С
У пацієнтів, коінфікованих вірусом гепатиту В або С, які отримували Едюрант®, частота підвищення рівня печінкових ферментів була вищою, ніж у пацієнтів тільки з ВІЛ-інфекцією. Фармакокінетична дія рилпівірину у коінфікованих пацієнтів порівнянна з такою у пацієнтів без коінфекції.
Рівень креатиніну в сироватці крові
Збільшення креатиніну в сироватці крові спостерігалося протягом перших чотирьох тижнів терапії і залишалося стабільним аж до 48-го тижня. Середня зміна після 48 тижнів терапії становила 0.09 мг/дл (діапазон: від - 0.20 мг/дл до 0.62 мг/дл). У пацієнтів з нирковою недостатністю легкої або середньої ступені тяжкості відзначене підвищення рівня креатиніну в сироватці крові було порівнянне з підвищенням концентрації креатиніну в сироватці крові у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Ці зміни були розцінені як клінічно незначущі, і жоден пацієнт не припинив терапію через збільшення рівня креатиніну в сироватці крові.
З боку ЦНС: часто - депресія, безсоння, незвичайні сновидіння, розлад сну, запаморочення, головний біль; нечасто - зниження настрою, сонливість.
З боку шкіри і підшкірної клітковини: часто - висип.
З боку лабораторних показників: часто - підвищення активності трансаміназ. Також спостерігалися випадки зниження концентрації гемоглобіну, тромбоцитів, лейкоцитів, підвищення активності АСТ, АЛТ, панкреатичної амілази, ліпази, підвищення вмісту білірубіну, загального холестерину, ЛПНП і тригліцеридів. Середня зміна концентрації загального холестерину (натщесерце) склала 2 мг/дл, ЛПВП (натщесерце) - 4 мг/дл, ЛПНП (натщесерце) - 1 мг/дл і тригліцеридів (натщесерце) - 7 мг/дл.
Загальні: часто - втома.
Опис окремих побічних реакцій
Перерозподіл підшкірної жирової клітковини (ПЖК)
Комбінована антиретровірусна терапія викликає перерозподіл ПЖК (ліподистрофію) у ВІЛ-інфікованих пацієнтів і проявляється втратою підшкірного жиру на периферії (верхні і нижні кінцівки) і лицьовій області, підвищенням рівня жирової клітковини у внутрішньочеревній і вісцеральній областях, гіпертрофією молочних залоз і скупченням підшкірного жиру в дорсоцервікальній області ("горб буйвола").
Синдром відновлення імунітету
У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою формою імунодефіциту, тільки почали отримувати комбіновану антиретровірусну терапію, на тлі відновлення роботи імунної системи може розвинутися запальна відповідь на наявність опортуністичних агентів з появою або загостренням симптомів захворювання, раніше протікало безсимптомно (синдром відновлення імунітету).
Пацієнти, коінфіковані вірусом гепатиту В і/або гепатиту С
У пацієнтів, коінфікованих вірусом гепатиту В або С, які отримували Едюрант®, частота підвищення рівня печінкових ферментів була вищою, ніж у пацієнтів тільки з ВІЛ-інфекцією. Фармакокінетична дія рилпівірину у коінфікованих пацієнтів порівнянна з такою у пацієнтів без коінфекції.
Рівень креатиніну в сироватці крові
Збільшення креатиніну в сироватці крові спостерігалося протягом перших чотирьох тижнів терапії і залишалося стабільним аж до 48-го тижня. Середня зміна після 48 тижнів терапії становила 0.09 мг/дл (діапазон: від - 0.20 мг/дл до 0.62 мг/дл). У пацієнтів з нирковою недостатністю легкої або середньої ступені тяжкості відзначене підвищення рівня креатиніну в сироватці крові було порівнянне з підвищенням концентрації креатиніну в сироватці крові у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Ці зміни були розцінені як клінічно незначущі, і жоден пацієнт не припинив терапію через збільшення рівня креатиніну в сироватці крові.
Передозування
Дані про передозування препарату у людей малочисленні.
Симптоми: головний біль, нудота, запаморочення і/або незвичайні сновидіння.
Лікування: якогось специфічного антидоту не існує. Лікування включає застосування загальних заходів підтримуючої терапії, включаючи контроль основних показників життєдіяльності та ЕКГ (інтервал QT), а також моніторинг клінічного стану пацієнта. При наявності показань для видалення невсосаного активної речовини можливе промивання шлунка. З цією метою також можливий прийом активованого вугілля. Оскільки рилпівірин характеризується високою зв'язуваністю з білками плазми, діаліз у разі передозування неефективний.
Симптоми: головний біль, нудота, запаморочення і/або незвичайні сновидіння.
Лікування: якогось специфічного антидоту не існує. Лікування включає застосування загальних заходів підтримуючої терапії, включаючи контроль основних показників життєдіяльності та ЕКГ (інтервал QT), а також моніторинг клінічного стану пацієнта. При наявності показань для видалення невсосаного активної речовини можливе промивання шлунка. З цією метою також можливий прийом активованого вугілля. Оскільки рилпівірин характеризується високою зв'язуваністю з білками плазми, діаліз у разі передозування неефективний.
Лікарняна взаємодія
Лікарські засоби, що впливають на метаболізм рилпівірину
Рилпівірин метаболізується за участю ізоферментів системи цитохрому Р450 (CYP)3A, тому лікарські препарати, які індукують або інгібують CYP3А, впливають на виведення рилпівірину.
Одночасний прийом препарату Едюрант і лікарських препаратів, здатних індукувати CYP3A, може призвести до зниження концентрації рилпівірину в плазмі крові і знизити терапевтичний ефект рилпівірину.
Одночасний прийом препарату Едюрант лікарських препаратів, які інгібують CYP3A, може призвести до підвищення концентрації рилпівірину в плазмі крові.
Одночасний прийом препарату Едюрант і лікарських препаратів, що підвищують рівень рН у шлунку, може призвести до зниження концентрації рилпівірину в плазмі крові і до можливого зниження терапевтичної дії рилпівірину.
Вплив рилпівірину на метаболізм інших лікарських засобів
Малоймовірно, що препарат Едюрант, прийнятий у дозі 25 мг 1 раз/добу, чинить клінічно значущий ефект на виведення лікарських препаратів, метаболізованих ізоферментами цитохрому Р450.
Рилпівірин метаболізується за участю ізоферментів системи цитохрому Р450 (CYP)3A, тому лікарські препарати, які індукують або інгібують CYP3А, впливають на виведення рилпівірину.
Одночасний прийом препарату Едюрант і лікарських препаратів, здатних індукувати CYP3A, може призвести до зниження концентрації рилпівірину в плазмі крові і знизити терапевтичний ефект рилпівірину.
Одночасний прийом препарату Едюрант лікарських препаратів, які інгібують CYP3A, може призвести до підвищення концентрації рилпівірину в плазмі крові.
Одночасний прийом препарату Едюрант і лікарських препаратів, що підвищують рівень рН у шлунку, може призвести до зниження концентрації рилпівірину в плазмі крові і до можливого зниження терапевтичної дії рилпівірину.
Вплив рилпівірину на метаболізм інших лікарських засобів
Малоймовірно, що препарат Едюрант, прийнятий у дозі 25 мг 1 раз/добу, чинить клінічно значущий ефект на виведення лікарських препаратів, метаболізованих ізоферментами цитохрому Р450.
Лікарська форма
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою від білого до майже білого кольору, круглі, двоопуклі, з гравіюванням "TMC" на одній стороні і "25" на іншій стороні; на зламі - від білого до майже білого кольору.
30 шт. - флакони з поліетилену високої щільності (1) - пачки картонні
30 шт. - флакони з поліетилену високої щільності (1) - пачки картонні
