Ексджива

Коригуючий метаболізм кісткової та хрящової тканини.

Ліганд RANK являє собою білок, присутній у вигляді мембранно-зв'язаної або розчинної форми. RANKL необхідний для формування, функціонування та виживання остеокластів – єдиного типу клітин, відповідальних за резорбцію кістки. Підвищена активність остеокластів, індукована RANKL, є основною причиною деструкції кісткової тканини при метастатичному захворюванні кісток та при множинній мієломі. Деносумаб являє собою людське моноклональне антитіло (IgG2), яке націлене і зв'язується з високою афінністю та специфічністю з RANKL, запобігаючи взаємодії між RANKL та RANK, що призводить до зменшення кількості остеокластів та інгібування їх функції, зменшуючи в результаті кісткову резорбцію та деструкцію кісткової тканини, викликану злоякісними новоутвореннями.

Гігантоклітинні пухлини кістки характеризуються наявністю неопластичних стромальних клітин, що експресують ліганд RANK, і гігантських остеокластоподібних клітин, що експресують RANK. У пацієнтів з гігантоклітинними пухлинами кістки деносумаб зв'язується з лігандом RANK і значно скорочує кількість гігантських остеокластоподібних клітин або повністю знищує їх. В результаті зменшується остеоліз, і проліферативна строма пухлини заміщується непроліферативною, диференційованою та щільною новою кістковою тканиною.

Деносумаб зменшує або запобігає ризику розвитку ускладнень з боку кісткової тканини та множинних кісткових ускладнень (першого та наступних) у пацієнтів з метастазами в кістки при солідних пухлинах та у пацієнтів з множинною мієломою. Збільшує частоту об'єктивної відповіді пухлини, знижує ризик прогресування та усуває необхідність у хірургічному втручанні у дорослих пацієнтів та підлітків з сформованим скелетом, які страждають на гігантоклітинну пухлину кістки.

Після п/к введення біодоступність становила 62%. Деносумаб складається з амінокислот і вуглеводів, як і природний імуноглобулін, тому малоймовірно його виведення через печінкові шляхи метаболізму. Метаболізм і виведення деносумабу, ймовірно, відбуваються за тими ж механізмами, що і для імуноглобулінів, з деградацією до пептидів невеликого розміру та окремих амінокислот. У пацієнтів з поширеним злоякісним новоутворенням, які отримували багаторазові дози 120 мг кожні 4 тижні, спостерігалося приблизно дворазове збільшення сироваткових концентрацій деносумабу з досягненням рівноважного стану приблизно до 6 місяців лікування відповідно до незалежної від часу фармакокінетики. У пацієнтів з множинною мієломою, які отримували 120 мг кожні 4 тижні, медіана залишкового рівня варіювала менш ніж на 8 % між 6 і 12 місяцями. У пацієнтів з гігантоклітинною пухлиною кістки, які отримували 120 мг кожні 4 тижні з навантажувальними дозами на 8 і 15 день, рівноважний стан досягався під час першого місяця лікування. Між 9 і 49 тижнями, медіана мінімальної концентрації змінювалася не більше ніж на 9%. У пацієнтів, які припинили прийом 120 мг кожні 4 тижні, середнє значення T1/2 становило близько 28 днів (діапазон: 14-55 днів).

При п/к введенні деносумаб характеризується нелінійною фармакокінетикою в широкому діапазоні доз, і приблизно дозозалежним збільшенням експозиції для дози 60 мг (або 1 мг/кг) і вище. Нелінійність фармакокінетики ймовірно обумовлена насичуваністю опосередкованих мішенню шляхів елімінації, важливих при низьких концентраціях препарату.

Для дорослих:

Профілактика кісткових ускладнень у пацієнтів з множинною мієломою та у пацієнтів з солідними пухлинами з метастазами в кістки.

Лікування нерезектабельної гігантоклітинної пухлини кістки у дорослих пацієнтів або підлітків зі сформованим скелетом, а також у випадках, коли хірургічне втручання пов'язане з високим ризиком серйозних ускладнень.

Лікування гіперкальціємії при злоякісних пухлинах у дорослих пацієнтів, резистентних до лікування бісфосфонатами в/в.

Підвищена чутливість до деносумабу, тяжка нелікована гіпокальціємія, недоліковані пошкодження внаслідок стоматологічного або щелепно-лицьового хірургічного втручання, вагітність, період грудного вигодовування, дитячий вік до 18 років (за винятком підлітків зі сформованим скелетом з гігантоклітинною пухлиною кістки).

Додатковий прийом кальцію і вітаміну D потрібен усім пацієнтам, крім випадків, коли спостерігається гіперкальціємія.

Існуюча гіпокальціємія повинна бути скоригована перед початком терапії деносумабом. Гіпокальціємія може виникнути в будь-який час при лікуванні деносумабом. Контроль вмісту кальцію необхідно проводити до введення початкової дози деносумабу, протягом 2 тижнів після введення початкової дози, при наявності симптомів, що вказують на можливу гіпокальціємію. У пацієнтів з факторами ризику гіпокальціємії, або при наявності інших клінічних показань, обумовлених станом пацієнтів, слід розглянути можливість проведення додаткового контролю рівня кальцію.

Пацієнтам слід рекомендувати повідомляти про симптоми, характерні для гіпокальціємії. Якщо на фоні терапії деносумабом розвивається гіпокальціємія, може знадобитися додатковий прийом препаратів кальцію і додатковий контроль.

У рамках постреєстраційного періоду спостереження були відзначені випадки розвитку тяжкої гіпокальціємії (включаючи випадки з летальним наслідком), при цьому більшість випадків розвивалося в перші тижні від початку терапії, але могли спостерігатися в будь-який час у період терапії деносумабом.

Пацієнти з тяжкою нирковою недостатністю (КК< 30 мл/хв) або які перебувають на діалізі піддаються більшому ризику розвитку гіпокальціємії. Ризик розвитку гіпокальціємії і супутнього підвищення концентрації паратиреоїдного гормону тим вищий, чим тяжча ступінь ниркової недостатності. Регулярний контроль рівня кальцію особливо важливий для цієї групи пацієнтів.

Початок лікування/нового курсу лікування має бути відкладено у пацієнтів з відкритими пошкодженнями м'яких тканин порожнини рота. Перед початком терапії деносумабом рекомендується профілактичний огляд у стоматолога, а також індивідуальна оцінка користі і ризику лікування.

При оцінці ризику розвитку остеонекрозу щелепи слід враховувати такі фактори ризику для пацієнта: терапевтичний потенціал лікарського препарату, який інгібує кісткову резорбцію (більш високий ризик для сильнодіючих сполук), спосіб застосування (більш високий ризик для парентерального введення) і кумулятивна доза кісткорезорбтивної терапії; діабет, рак, коморбідні стани (наприклад, анемія, коагулопатія, інфекція), куріння; супутня терапія, в т.ч. кортикостероїди, хіміотерапія, інгібітори ангіогенезу, променева терапія голови і шиї; незадовільна гігієна порожнини рота, захворювання пародонту, погано підходящі протези, раніше існуючі стоматологічні захворювання, інвазивні стоматологічні процедури (наприклад, видалення зубів).

Усім пацієнтам необхідно рекомендувати підтримання належної гігієни порожнини рота, проведення регулярних стоматологічних оглядів і негайно повідомляти про будь-які симптоми з боку порожнини рота, такі як рухливість зубів, біль або припухлість, тривало незаживаючі виразки або виділення під час лікування деносумабом. Під час проведення терапії інвазивні стоматологічні процедури слід проводити лише після ретельної оцінки клінічної ситуації і уникати проведення подібних процедур у безпосередній близькості до дати введення деносумабу.

Можливі фактори ризику остеонекрозу зовнішнього слухового проходу включають застосування стероїдів і хіміотерапію, і/або місцеві фактори ризику, такі як інфекція або травма. У пацієнтів, які отримують деносумаб і мають симптоми захворювання вуха, в т.ч. хронічні інфекції вуха, слід враховувати можливість розвитку остеонекрозу зовнішнього слухового проходу.

Атипові переломи стегна – підвертельні або діафізарні переломи проксимальної частини стегнової кістки – можуть виникати при мінімальній травмі або без травми. На знімках ці переломи зазвичай мають характерний зовнішній вигляд. Про атипові переломи стегна також повідомлялося у пацієнтів з супутніми захворюваннями і станами (наприклад, дефіцит вітаміну D, ревматоїдний артрит, гіпофосфатазія), і у пацієнтів, які отримують деякі види терапії (наприклад, бісфосфонати, ГКС, інгібітори протонового насоса). Ці випадки також спостерігалися і в відсутності антирезорбтивної терапії. На фоні терапії бісфосфонатами такі переломи часто є двосторонніми; тому у пацієнтів з підтвердженим переломом тіла стегнової кістки, які отримують деносумаб, необхідно обстежити контралатеральне стегно. Питання про припинення терапії деносумабом у пацієнтів з підозрою на атиповий перелом стегна, слід розглядати з урахуванням індивідуальної оцінки ризику. Під час лікування деносумабом слід проінструктувати пацієнтів про необхідність повідомляти про виникнення нової або незвичайної болі в стегні, тазостегновому суглобі або паховій області. Пацієнти, у яких виникають такі симптоми, повинні бути обстежені на предмет неповного перелому стегнової кістки.
Після припинення лікування необхідно спостерігати пацієнтів на предмет розвитку гіперкальціємії, проводити періодичну оцінку вмісту кальцію в сироватці крові і переглядати потребу пацієнта в прийомі препаратів кальцію і вітаміну D.

Деносумаб не рекомендований пацієнтам з продовжуючим зростанням кісток скелета. У цій групі пацієнтів також були відзначені випадки клінічно значущої гіперкальціємії в термін від кількох тижнів до кількох місяців після припинення лікування.

Пацієнти, які отримують деносумаб, не повинні одночасно отримувати інші препарати, що містять деносумаб (з показаннями для лікування остеопорозу).

Пацієнти, які отримують деносумаб, не повинні одночасно отримувати бісфосфонати.
Злоякісна трансформація гігантоклітинної пухлини кістки або її прогресування в метастатичну фазу є нечастою подією і є відомим ризиком у пацієнтів з гігантоклітинною пухлиною кістки. Пацієнти повинні спостерігатися на предмет рентгенологічних проявів злоякісного процесу (нові рентгенопрозорі ділянки або остеоліз). Наявні клінічні дані не свідчать про підвищення ризику злоякісної трансформації гігантоклітинної пухлини кістки у пацієнтів, які отримували деносумаб.

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): часто - нові злоякісні пухлини.

З боку імунної системи: рідко - реакції гіперчутливості, в т.ч. анафілактична реакція.

З боку обміну речовин: дуже часто - гіпокальціємія; часто - гіпофосфатемія; нечасто - гіперкальціємія після припинення лікування у пацієнтів з гігантоклітинною пухлиною кістки.

З боку дихальної системи: дуже часто - задишка.

З боку травної системи: дуже часто - діарея; часто - випадіння зуба.

З боку шкіри та підшкірних тканин: часто - гіпергідроз; нечасто - ліхеноїдна лікарська висипка.

З боку кістково-м'язової системи: дуже часто - скелетно-м'язовий біль; часто - остеонекроз щелепи; нечасто - атиповий перелом стегна; рідко - множинні переломи хребців, що спостерігалися після закінчення лікування деносумабом; частота не встановлена - остеонекроз зовнішнього слухового проходу.

Немає даних

Дослідження з оцінки лікарської взаємодії не проводилися.

По 1,7 мл препарату у флакон об'ємом 3 мл зі скла гідролітичного класу I з 13 мм ламінованою фторполімером еластомерною пробкою та алюмінієвим ковпачком з відламаним поліпропіленовим ковпачком.

По 1 або 4 флакони разом з інструкцією з медичного застосування (листком-вкладишем) поміщають у пачку картонну, забезпечену картонним фіксатором.

На кожну пачку наклеюють прозорі захисні етикетки - контроль першого відкриття, що має поздовжню кольорову смугу.