Емтрицитабін

Противірусне.

Емтрицитабін - це синтетичний нуклеозид, аналог цитидину, що проявляє активність щодо вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) (ВІЛ-1 і ВІЛ-2) та вірусу гепатиту В (ВГВ).

Емтрицитабін піддається фосфорилюванню клітинними ферментами з утворенням емтрицитабін-5'-трифосфату, який інгібує активність зворотної транскриптази ВІЛ-1, що призводить до обриву ланцюга вірусної ДНК. Емтрицитабін 5'трифосфат є слабким інгібітором α-, β-, ℰ- полімерази ДНК та мітохондріальної у-полімерази ДНК.

In vitro емтрицитабін не чинив цитотоксичного впливу на периферичні мононуклеари крові, лімфоцитарні та моноцитарно-макрофагальні клітинні лінії та клітини-попередники кісткового мозку. In vitro та in vivo не було отримано даних про мітохондріальну токсичність.

Противірусна активність in vitro

Противірусна активність емтрицитабіну щодо лабораторних та донорських штамів ВІЛ-1 оцінювалася на колоніях клітин лімфобластоїдів (колонії MAGI-CCR5) та мононуклеарних клітинах периферичної крові. 50% інгібуюча концентрація (ЕС50) емтрицитабіну знаходилася в межах від 0,0013 до 0,5 ммоль/л. У дослідженнях емтрицитабіну в комбінації з інгібіторами протеази, нуклеозидними, нуклеотидними та ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази ВІЛ спостерігався додатковий синергетичний ефект. Більшість цих комбінацій у людини не вивчалася.

При вивченні активності щодо лабораторних штамів вірусу гепатиту В (ВГВ) ЕС50 емтрицитабіну знаходилася в межах від 0,01 до 0,04 ммоль/л.

Резистентність.

Резистентність ВІЛ-1 до емтрицитабіну обумовлена мутацією гена зворотної транскриптази в кодоні 184, що призводить до заміни метіоніну на валін. Ця мутація ВІЛ-1 спостерігалася як in vitro, так і у ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів.

Резистентні до емтрицитабіну штами вірусу демонстрували перехресну резистентність до ламівудину, але зберігали чутливість до інших нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (НІОТ) (зидовудину, ставудину, тенофовіру, абакавиру, диданозину), всім ненуклеозидним інгібіторам зворотної транскриптази (ННІОТ) та всім інгібіторам протеази. Штами вірусу, резистентні до зидовудину, диданозину та ННІОТ зберігали чутливість до емтрицитабіну (EC50=0,002 ммоль/л - 0,08 ммоль/л).

Діти

Більшість немовлят і дітей старше 4 місяців досягали або підтримували повну супресію РНК ВІЛ-1 у плазмі (89% пацієнтів досягли рівня HIV РНК < 400 копій / мл і 77% пацієнтів досягли рівня вірусного навантаження < 50 копій / мл) протягом 48 тижнів терапії.

Клінічний досвід застосування емтрицитабіну у дітей молодше 4 місяців відсутній.

Абсорбція

Після перорального введення емтрицитабін швидко всмоктується, досягаючи піка концентрації через 1-2 години. Після багаторазового перорального прийому 200 мг емтрицитабіну 20 ВІЛ-інфікованими пацієнтами стійка максимальна плазмова концентрація емтрицитабіну (Сmах) становила 1,8±0,7 мкг/мл, мінімальна концентрація (Cmin) становила 0,09±0,07 мкг/мл, площа під кривою «концентрація-час» (AUC) становила 10,0±3,1 мкг/мл. Стабільні концентрації препарату в плазмі були приблизно в 4 рази вищі значень ЕС90 противірусної активності щодо ВІЛ in vitro.

При пероральному застосуванні емтрицитабіну у вигляді капсул натщесерце абсолютна біодоступність становить 93%.

Вплив їжі на всмоктування

Капсули емтрицитабіну можна приймати незалежно від прийому їжі. При спільному прийомі капсул емтрицитабіну з жирною їжею системна експозиція емтрицитабіну (AUC) не змінювалася.

Розподіл

Зв'язування емтрицитабіну з білками плазми людини in vitro становить менше 4% і не залежить від концентрації в діапазоні 0,02-200 мкг/мл. Середнє співвідношення концентрацій препарату в плазмі та крові становить приблизно 1,0. Середнє співвідношення концентрацій препарату в сім'яній рідині та плазмі становить приблизно 4,0.

Уявний об'єм розподілу емтрицитабіну після внутрішньовенного введення становив 1,4 ±0,3 л/кг, що свідчить про розподіл препарату як у внутрішньо-, так і у позаклітинних рідинах.

Метаболізм

У дослідженнях in vitro було показано, що емтрицитабін не інгібує ізоферменти системи CYP450. Біотрансформація емтрицитабіну включає окислення тіолової групи з утворенням 3-сульфоксид діастереомерів (приблизно 9% дози) та кон'югацію з глюкуроновою кислотою з утворенням 2-О-глюкуроніду (приблизно 4% дози). Інші метаболіти не були ідентифіковані.

Виведення

Емтрицитабін в основному виводиться нирками: 86% введеної дози виявляється в сечі; 14% - у калі. 13% введеної дози виявлено в сечі у вигляді трьох метаболітів. Системний кліренс емтрицитабіну становить 307 мл/хв (4,03 мл/хв/кг). Після перорального прийому період напіввиведення емтрицитабіну становить близько 10 годин.

Лінійність/нелінійність

При одноразовому або багаторазовому прийомі в діапазоні доз від 25 до 200 мг фармакокінетичні параметри емтрицитабіну знаходилися в пропорційній залежності від дози.

Внутрішньоклітинна фармакокінетика

У клінічному дослідженні внутрішньоклітинний період напівжиття емтрицитабінтрифосфату в мононуклеарах периферичної крові становив 39 годин. Рівень внутрішньоклітинного трифосфату збільшувався відповідно до дози і досягав плато в дозах 200 мг або більше.

Фармакокінетика в особливих групах пацієнтів.

Стать

Хоча середні значення Сmах і Cmin були приблизно на 20% вищі, а середнє значення AUC було на 16% вищим у жінок порівняно з чоловіками, ці відмінності клінічно не значущі.

Раса

При використанні емтрицитабіну не було зареєстровано фармакокінетичних відмінностей серед представників різних расових груп.

Похилий вік

Дані з фармакокінетики емтрицитабіну у пацієнтів старше 65 років відсутні.

Захворювання печінки

Фармакокінетика емтрицитабіну у пацієнтів з печінковою недостатністю, не інфікованих вірусом гепатиту В, не вивчалася. Фармакокінетичні параметри емтрицитабіну у пацієнтів з хронічним гепатитом В схожі з параметрами, визначеними у здорових добровольців та ВІЛ-інфікованих пацієнтів.

Дитячий вік

Фармакокінетика емтрицитабіну у дітей та підлітків (у віці від 4 місяців до 18 років) співставна з такою у дорослих. Середні значення AUC у 77 осіб (немовлята, діти та підлітки), які отримували емтрицитабін у капсулах 200 мг, не відрізнялися від середніх значень AUC (10 мкг•год/мл) у 20 дорослих, які отримували емтрицитабін у капсулах 200 мг один раз на добу.

Захворювання нирок

При дослідженні фармакокінетичного профілю емтрицитабіну у 30 хворих з різним ступенем ниркової недостатності (> 80 мл/хв - нормальна функція нирок, без зниження СКФ; 50-80 мл/хв - легке зниження СКФ; 30-49 мл/хв - помірне зниження СКФ; < 30 мл/хв - тяжке зниження СКФ; < 15 мл/хв - термінальна ниркова недостатність, що вимагає проведення гемодіалізу), не інфікованих ВІЛ, було показано, що значення плазмової концентрації та AUC препарату обернено пропорційні рівню кліренсу креатиніну. Так, у пацієнтів з нормальною функцією нирок середнє значення ± стандартне відхилення концентрації емтрицитабіну становило 11,8 ± 2,9 мкг•год/мл, у пацієнтів з легким, помірним і тяжким ступенем зниження СКФ - 19,9 ± 1,1, 25,0 ± 5,7, 34,0 ± 2,1 мкг•год/мл відповідно.

У пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, які перебувають на гемодіалізі, близько 30% введеної дози емтрицитабіну виявлялося в діалізаті протягом 3-годинного періоду діалізу, який був розпочатий через 1,5 години після прийому емтрицитабіну (швидкість кровотоку 400 мл/хв і швидкість потоку діалізату приблизно 600 мл/хв).

Для дорослих:

Для дітей:

Лікування ВІЛ-1 інфекції у складі комбінованої антиретровірусної терапії.

- підвищена чутливість до компонентів препарату;
- період лактації;
- діти з вагою менше 33 кг (для даної лікарської форми).

З обережністю:
- похилий вік;
- ниркова недостатність з КК менше 50 мл/хв.

Загальні

Емтрицитабін не рекомендується застосовувати як монотерапію для лікування ВІЛ. Препарат повинен застосовуватися тільки в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Відсутній досвід застосування емтрицитабіну у пацієнтів з неефективністю поточного режиму терапії або з неефективністю кількох режимів терапії. Слід дотримуватися обережності при призначенні нового режиму терапії пацієнтам з неефективністю раніше проведеної терапії.

Одночасне застосування з іншими препаратами

Емтрицитабін протипоказано призначати одночасно з комбінованими препаратами, які містять у своєму складі емтрицитабін або з препаратами, які містять ламівудин.

Опортуністичні інфекції

У пацієнтів, які отримують емтрицитабін або інші антиретровірусні препарати, можуть розвинутися опортуністичні інфекції або інші ускладнення ВІЛ інфекції, тому вони повинні перебувати під ретельним наглядом лікаря, який має досвід лікування ВІЛ-інфекції.

Передача ВІЛ інфекції

Незважаючи на те, що ефективне придушення реплікації ВІЛ на фоні антиретровірусної терапії значно знижує ризик передачі інфекції статевим шляхом, не можна виключати залишковий ризик. Пацієнтів необхідно проінформувати про те, що сучасні антиретровірусні препарати не запобігають передачі ВІЛ, у тому числі статевим шляхом.

Порушення функції нирок

Емтрицитабін виводиться з організму переважно шляхом клубочкової фільтрації та активної канальцевої секреції. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв), у тому числі з термінальною стадією хронічної ниркової недостатності, що вимагає діалізу, рекомендується збільшувати інтервал введення препарату. Клінічна оцінка безпеки та ефективності терапії емтрицитабіном із збільшеним інтервалом прийому препарату не проводилася.

Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні емтрицитабіну з препаратами, виведення яких відбувається шляхом активної канальцевої секреції через можливий ризик підвищення концентрації в сироватці крові емтрицитабіну та/або інших препаратів, що екскретуються нирками

Вага та показники метаболізму.

При проведенні антиретровірусної терапії може спостерігатися збільшення ваги та підвищення концентрації ліпідів і глюкози в крові. Ці зміни частково можуть бути обумовлені іншими захворюваннями та способом життя. Моніторинг концентрації ліпідів і глюкози повинен здійснюватися відповідно до актуальних рекомендацій з лікування ВІЛ інфекції. Корекція порушень ліпідного обміну проводиться відповідно до клінічних рекомендацій.

Порушення функції печінки

У пацієнтів з порушеннями функції печінки, в т.ч. з хронічним активним гепатитом В або С, є підвищений ризик розвитку тяжких побічних ефектів з боку печінки. Пацієнти з хронічним гепатитом В і С, які отримують антиретровірусну терапію, знаходяться в групі підвищеного ризику несприятливого впливу на печінку з можливим летальним наслідком. За такими пацієнтами повинно вестися ретельне клінічне та лабораторне спостереження.

У разі загострення захворювань печінки у таких пацієнтів повинна бути розглянута можливість переривання або відміни препарату.

Пацієнти, одночасно інфіковані ВІЛ та вірусом гепатиту В (ВГВ)

In vitro емтрицитабін активний проти вірусу гепатиту В. Тим не менш, мало вивченими залишаються питання про ефективність та безпеку емтрицитабіну при застосуванні у пацієнтів з коінфекцією ВІЛ та ВГВ. Застосування емтрицитабіну у пацієнтів з хронічним гепатитом В може призвести до розвитку YMDD-мутацій, які також спостерігаються при терапії ламівудином. YMDD-мутації обумовлюють резистентність до емтрицитабіну та ламівудину.

Всім ВІЛ-інфікованим пацієнтам перед початком антиретровірусної терапії рекомендується проведення обстеження на наявність хронічного гепатиту В.

Коінфіковані ВІЛ/ВГВ пацієнти повинні перебувати під ретельним клінічним та лабораторним спостереженням протягом принаймні кількох місяців

після припинення лікування емтрицитабіном у зв'язку з ризиком загострення гепатиту. Загострення гепатиту спостерігалося після припинення лікування емтрицитабіном у пацієнтів з інфекцією ВГВ- без супутньої ВІЛ-інфекції і проявлялися, окрім повторного виявлення ВГВ ДНК, підвищенням рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) в сироватці крові. У деяких з цих пацієнтів реактивація ВГВ була асоційована з тяжким ураженням печінки, включаючи декомпенсацію та печінкову недостатність. Не достатньо доказів того, що повторне призначення емгрицитабіну ефективне при загостренні гепатиту. У пацієнтів з тяжким ураженням печінки або цирозом припинення лікування не рекомендується, оскільки загострення гепатиту після припинення терапії може призвести до декомпенсації функції печінки.

Синдром відновлення імунітету

У ВІЛ інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом початок антиретровірусної терапії може спровокувати загострення безсимптомних або залишкових опортуністичних інфекцій, що може призводити до розвитку тяжких станів, погіршення симптоматики. Як правило, подібні реакції спостерігалися протягом кількох перших тижнів і місяців після початку антиретровірусної терапії. Повідомлялося про розвиток цитомегаловірусного ретиніту, генералізованої та/або вогнищевої мікобактеріальної інфекції, пневмонії, викликаної Pneumocystis jirovecii. Поява будь-яких симптомів запалення вимагає обстеження і при необхідності лікування.

Також повідомлялося про аутоімунні захворювання (наприклад, хвороба Грейвса) виникнення яких відбувалося на фоні відновлення імунітету. Однак час появи цих захворювань значно варіює і може спостерігатися через багато місяців після початку лікування.

Остеонекроз

Незважаючи на те, що етіологія остеонекрозу вважається багатофакторною (включаючи використання глюкокортикостероїдів, вживання алкоголю, наявність тяжкої імуносупресії, вищий індекс маси тіла), випадки остеонекрозу реєструвалися особливо часто у пацієнтів з тяжкою ВІЛ-інфекцією та/або при тривалому прийомі комбінованої антиретровірусної терапії. Пацієнтам слід рекомендувати звертатися за консультацією до лікаря при появі ломоти або болю в суглобах, скутості в суглобах або утрудненнях у русі.

Мітохондріальна дисфункція

Було показано, що аналоги нуклеоз(т)идів можуть у різній мірі впливати на функції мітохондрій, найбільшою мірою це стосується ставудину, диданозину та зидовудину. Надходили повідомлення про розвиток мітохондріальних дисфункцій у ВІЛ-негативних новонароджених, які зазнали внутрішньоутробного та/або постнатального впливу аналогів нуклеозидів (в основному режими, що містять зидовудин). Основними небажаними реакціями, про які повідомлялося, були гематологічні порушення (анемія, нейтропенія) та метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці явища часто носили транзиторний характер. Рідко повідомлялося про неврологічні порушення, які розвивалися пізніше (гіпертонія, судоми, поведінкові порушення). На сьогоднішній день невідомо, чи є неврологічні порушення тимчасовими або постійними. Всі діти, які зазнали внутрішньоутробного впливу нуклеозидних або нуклеотидних аналогів, навіть ВІЛ-негативні новонароджені, у разі прояву відповідних ознак або симптомів повинні перебувати під ретельним клініко-лабораторним спостереженням і пройти ретельне обстеження на предмет можливого наявності мітохондріальних змін. Наявні дані не впливають на поточні національні рекомендації щодо застосування ВІЛ-позитивними вагітними жінками антиретровірусної терапії з метою профілактики вертикальної передачі ВІЛ.

Похилі пацієнти

Застосування емтрицитабіну не вивчалося у пацієнтів у віці старше 65 років. Слід з обережністю підбирати дозу для похилих пацієнтів, враховуючи більшу частоту порушень функції печінки, нирок або серця, а також супутні захворювання або прийом інших лікарських засобів

Діти

Окрім небажаних реакцій, що спостерігалися у дорослих, в рамках клінічних досліджень у дітей частіше спостерігалася анемія та порушення пігментації шкіри. Недостатньо даних для оцінки ефективності емтрицитабіну як профілактики передачі вірусу від матері до дитини, а також лікування ВІЛ-інфікованих новонароджених дітей.

Інформація для пацієнтів

Щоб уникнути ускладнень емтрицитабін застосовують під контролем лікаря, який має досвід ведення ВІЛ-інфікованих пацієнтів.

Пацієнтів необхідно попередити, що їм не слід одночасно самостійно застосовувати інші препарати. Нерегулярний прийом препарату може призвести до розвитку стійкості вірусу та зниження ефективності лікування.

Пацієнтів слід інформувати про те, що терапія емтрицитабіном не знижує ризик передачі ВІЛ іншим людям при статевих контактах або переливанні крові і тому не скасовує необхідності дотримання відповідних заходів обережності.

Вплив на здатність керувати трансп. засобами та мех.: Не проводилися спеціальні дослідження впливу емтрицитабіну на здатність керувати транспортними засобами та іншими механізмами. Однак, при оцінці здатності пацієнта керувати транспортними засобами та іншими механізмами, необхідно враховувати його загальний стан та характер небажаних реакцій, пов'язаних з прийомом препарату. Пацієнти повинні бути проінформовані про можливе запаморочення при лікуванні емтрицитабіном, при виникненні якого слід утриматися від виконання зазначених видів діяльності.

З боку системи крові та органів кровотворення: часто — нейтропенія.

З боку імунної системи: часто — алергічні реакції.

З боку травної системи: дуже часто — діарея, нудота; часто — підвищення активності амілази, включаючи підвищення активності панкреатичної амілази; підвищення активності ліпази сироватки, блювання, біль у животі, диспепсія.

З боку нервової системи: дуже часто — головний біль; часто — запаморочення.

Порушення психіки: часто — безсоння, патологічні сновидіння.

З боку гепатобіліарної системи: часто — підвищення активності ACT і/або AЛT у сироватці, гіпербілірубінемія.

З боку шкірних покривів: часто — везикулобульозна висипка, пустульозна висипка, макулопапульозна висипка, висипка, свербіж, кропив'янка, порушення забарвлення шкіри (гіперпігментація); нечасто — ангіоневротичний набряк.

З боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: дуже часто — підвищення активності креатинкінази.

Інші: біль, астенія.

Застосування емтрицитабіну в дозі 1200 мг супроводжувалося розвитком небажаних реакцій.

У разі передозування пацієнт повинен перебувати під наглядом для виявлення можливих ознак інтоксикації. У разі необхідності застосовується стандартна підтримуюча терапія.

За допомогою гемодіалізу виводиться близько 30% емтрицитабіну протягом 3-годинного періоду гемодіалізу. Не вивчена можливість виведення емтрицитабіну за допомогою перитонеального діалізу.

Дослідження можливих лікарських взаємодій проводилося тільки у дорослих. In vitro емтрицитабін не пригнічував метаболізм препаратів, який здійснюється через одну з ізоформ цитохрому CYP450 людини: 1А2, 2А6, 2В6, 2С9, 2С19, 2D6 і ЗА4. Емтрицитабін не інгібував фермент, відповідальний за процес глюкуронізації. На підставі цих даних, отриманих в експериментах in vitro, і відомого шляху виведення емтрицитабіну можливість потенційної взаємодії емтрицитабіну з іншими лікарськими препаратами через систему цитохрому CYP450 видається незначною.

При призначенні емтрицитабіну в комбінації з зидовудином, індинавіром, ставудином, фамцикловіром і тенофовіру дизопроксил фумаратом не виявлено клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій зазначених препаратів і емтрицитабіну. Емтрицитабін виводиться переважно шляхом гломерулярної фільтрації та активної канальцевої секреції. Ефекти одночасного призначення емтрицитабіну з препаратами, виведення яких відбувається нирками, або препаратами, що впливають на функцію нирок, за винятком фамцикловіру і тенофовір дизопроксил фумарату, не вивчалося. Одночасне застосування емтрицитабіну з препаратами, які послаблюють функцію нирок або конкурують за активну канальцеву секрецію, може призвести до підвищення концентрації в сироватці крові емтрицитабіну та/або інших препаратів, які виводяться нирками.

Протипоказано одночасне застосування емтрицитабіну з комбінованими препаратами, що містять емтрицитабін, а також ламівудин для лікування ВІЛ-інфекції.

Капсули тверді желатинові, розмір №1, зі світло-блакитною непрозорою кришечкою та білим непрозорим корпусом; вміст капсул - порошок білого або майже білого кольору.

Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна - 137.75 мг, кросповідон - 7 мг, магнію стеарат - 1.75 мг, повідон - 3.5 мг.

Склад желатинової капсули: желатин, діоксид титану (Е 171), барвник діамантовий блакитний (Е 133).

10 шт. - упаковки чарункові контурні (3) - пачки картонні.