Епклюза
Epclusa
АТХ код:
Аналоги (дженерики, синоніми)
Інших назв немає
Діюча речовина
Фармакологічна група
З тієї ж фармакологічної групи
Рецепт латинською
Rp.: Tab. "Epclusa" 100+400 №28
D.S. Внутрішньо, по 1 таблетці 1 раз на день, незалежно від прийому їжі
D.S. Внутрішньо, по 1 таблетці 1 раз на день, незалежно від прийому їжі
Фармакологічні властивості
Противірусний.
Фармакодинаміка
Механізм дії
Софосбувір є пангенотипним інгібітором РНК-залежної РНК-полімерази NS5B вірусу гепатиту C (ВГС), необхідної для реплікації вірусу. Софосбувір — нуклеотидний пролікарський засіб, який в результаті внутрішньоклітинного метаболізму перетворюється на фармакологічно активний трифосфат (GS-461203), аналог уридину, який вбудовується в РНК ВГС за допомогою полімерази NS5B і діє як термінатор ланцюга. GS-461203 (активний метаболіт софосбувіру) не є інгібітором людських ДНК- та РНК-полімераз, а також не є інгібітором мітохондріальної РНК-полімерази.
Велпатасвір є інгібітором ВГС, який впливає на неструктурний білок ВГС NS5A, необхідний і для реплікації РНК, і для формування віріонів ВГС. Вибіркові дослідження резистентності та перехресної резистентності in vitro показують, що механізм дії велпатасвіру — це вплив на NS5A.
Противірусна активність
В дослідженнях з використанням репліконів ВГС значення ефективної концентрації (EC50) софосбувіру проти повнорозмірних репліконів генотипів 1a, 1b, 2a, 3a і 4a становили 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 і 0,04 мкмоль/л відповідно, а значення EC50 софосбувіру проти химерних репліконів генотипу 1b, що несуть послідовності NS5B з генотипів 2b, 5a або 6a, становили 0,014–0,015 мкмоль/л. Медіана EC50 софосбувіру щодо химерних репліконів, що несуть послідовності NS5B з клінічних ізолятів, становила 0,062 мкмоль/л для генотипу 1a; 0,102 мкмоль/л для генотипу 1b; 0,029 мкмоль/л для генотипу 2a і 0,081 мкмоль/л для генотипу 3a. Противірусна активність софосбувіру in vitro щодо рідше зустрічаються генотипів 4, 5 і 6 була аналогічною активності щодо генотипів 1, 2 і 3.
Значення EC50 велпатасвіру проти повнорозмірних репліконів NS5A генотипів 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 4d, 5a і 6a становили від 0,002 до 0,021 мкмоль/л. Медіана EC50 велпатасвіру проти химерних репліконів, що кодують послідовності NS5A клінічних ізолятів з генотипами 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 4d, 4r, 5a і 6a, становила від 0,002 до 0,019 мкмоль/л.
Присутність 40% сироватки крові людини не впливала на активність софосбувіру проти ВГС, але знижувала в 13 разів активність велпатасвіру проти репліконів генотипу 1а ВГС.
Софосбувір у комбінації з велпатасвіром не проявляли антагоністичної дії у зниженні рівня РНК ВГС у клітинах репліконів.
Резистентність
У культурі клітин
Реплікони ВГС зі зниженою чутливістю до софосбувіру були виділені в клітинній культурі для багатьох генотипів, включаючи 1b, 2a, 2b, 3а, 4а, 5а і 6а. Знижена чутливість до софосбувіру була пов'язана з первинною заміною S282T в NS5B у репліконах усіх досліджуваних генотипів. Спрямований мутагенез заміни S282T у репліконах генотипів 1–6 призводив до 2–18-кратного зниження чутливості до софосбувіру і зниження реплікативної активності вірусу на 89–99% у порівнянні з відповідним вірусом дикого типу. У біохімічних тестах здатність активного трифосфату софосбувіру (GS-461203) до інгібування рекомбінантної полімерази NS5B генотипів 1b, 2a, 3a і 4a, з експресією заміни S282T, була знижена у порівнянні зі здатністю до інгібування рекомбінантної полімерази NS5B дикого типу, що підтверджено 8,5–24-кратним підвищенням IC50.
Реплікони ВГС зі зниженою чутливістю до велпатасвіру були виділені в клітинній культурі in vitro для багатьох генотипів, включаючи 1a, 1b, 2a, 3а, 4а, 5а і 6а. Заміни в позиціях 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 і 93 були пов'язані з резистентністю до інгібіторів NS5A. Варіанти, асоційовані з резистентністю, відібрані у 2 або більше генотипах, мали заміни F28S, L31I/V і Y93H. Спрямований мутагенез відомих варіантів NS5A, асоційованих з резистентністю, показав, що замінами, які вказують на >100-кратне скорочення чутливості до велпатасвіру, є М28G, A92K і Y93H/N/R/W у генотипі 1a, A92K у генотипі 1b, C92T і Y93H/N у генотипі 2b, Y93H у генотипі 3, а також L31V і P32A/L/Q/R у генотипі 6. Окремі заміни, досліджені у генотипах 2a, 4a або 5a, не вказували на >100-кратне зниження чутливості до велпатасвіру. Комбінації цих варіантів часто вказували на більш виражене зниження чутливості до велпатасвіру, ніж окремі варіанти, асоційовані з резистентністю.
У клінічних дослідженнях
Пацієнти без цирозу і пацієнти з компенсованим цирозом. У об'єднаному аналізі пацієнтів без цирозу і з компенсованим цирозом, які отримували препарат Епклюза протягом 12 тижнів у ході трьох досліджень фази 3, 12 пацієнтів (2 з генотипом 1 і 10 з генотипом 3) були кваліфіковані як підходящі для аналізу резистентності через вірусологічну невдачу. У жодного з пацієнтів з ВГС генотипів 2, 4, 5 або 6 не розвинулася вірусологічна невдача.
У обох випадках вірусологічної невдачі при генотипі 1 ВГС були виявлені варіанти NS5A, асоційовані з резистентністю: один із заміною Y93N, інший з L31I/V і Y93H. У обох пацієнтів вихідно варіанти NS5A, асоційовані з резистентністю, не виявлялися. Варіанти, асоційовані з резистентністю до нуклеозидного інгібітора NS5B, у цих 2 пацієнтів на момент вірусологічної невдачі виявлені не були.
З 10 пацієнтів з генотипом 3 і вірусологічною невдачею Y93H виявили у всіх 10 пацієнтів на момент невдачі, у 4 пацієнтів Y93H також виявлявся вихідно. Варіанти, асоційовані з резистентністю до нуклеозидного інгібітора NS5B, на момент невдачі не були виявлені у жодного з 10 пацієнтів.
Пацієнти з декомпенсованим цирозом. У ході одного з досліджень фази 3 у пацієнтів з декомпенсованим цирозом, які отримували препарат Епклюза + рибавірин (РБВ) протягом 12 тижнів, 3 пацієнти (1 з генотипом 1 і 2 з генотипом 3), були кваліфіковані як підходящі для аналізу резистентності через вірусологічну невдачу. У жодного з пацієнтів з генотипом 2 або 4 ВГС при лікуванні препаратом Епклюза + РБВ протягом 12 тижнів не розвинулася вірусологічна невдача. З 3 пацієнтів 2 пацієнти з генотипом 3 мали варіант Y93H в NS5A, асоційований з резистентністю, що виник на момент невдачі, і у іншого пацієнта був варіант Y93H вихідно і на момент вірусологічної невдачі, а також на момент невдачі були виявлені на низькому рівні (<5%) варіанти N142T і E237G, асоційовані з резистентністю до нуклеозидного інгібітора NS5B. Аналіз фармакокінетики у цього пацієнта вказував на відсутність прихильності до лікування.
У даному дослідженні у 2 пацієнтів, які отримували лікування препаратом Епклюза протягом 12 або 24 тижнів без РБВ, поряд з L159F розвинувся варіант NS5B S282T на низькому рівні (<5%).
Вплив вихідних рівнів варіантів вірусу гепатиту С, асоційованих з резистентністю, на результат лікування
Пацієнти без цирозу і з компенсованим цирозом. З 1035 пацієнтів, які отримували лікування софосбувіром/велпатасвіром у трьох клінічних дослідженнях фази 3, 1023 пацієнти були включені в аналіз варіантів NS5A, асоційованих з резистентністю. У 380 з 1023 пацієнтів (37%) вихідно малися варіанти NS5A, асоційовані з резистентністю. У пацієнтів, інфікованих ВГС генотипів 2, 4 і 6, варіанти NS5A, асоційовані з резистентністю, зустрічалися частіше (70, 63 і 52% відповідно), ніж у пацієнтів з генотипом 1 (23%), генотипом 3 (16%) і генотипом 5 (18%) ВГС.
Присутні вихідно варіанти, асоційовані з резистентністю, не мали суттєвого впливу на частоту досягнення стійкої вірусологічної відповіді (СВВ12) у пацієнтів з генотипами 1, 2, 4, 5 і 6 ВГС. Пацієнти, інфіковані ВГС генотипу 3, вихідно з варіантом Y93H в NS5A, пов'язаним з резистентністю NS5A, рідше досягали СВВ12 у порівнянні з пацієнтами без Y93H після лікування препаратом Епклюза протягом 12 тижнів (84,0% у порівнянні з 96,4%).
Діти. Наявність варіантів NS5A і NS5B, асоційованих з резистентністю, не впливала на результат лікування. Усі пацієнти, які мали вихідно варіанти, асоційовані з резистентністю до NS5A або нуклеозидного інгібітора NS5B, досягли СВВ через 12 тижнів лікування препаратом Епклюза.
Перехресна резистентність
Дані in vitro припускають, що більшість варіантів NS5A, асоційованих з резистентністю, яка вказує на стійкість до ледіпасвіру і даклатасвіру, залишалися чутливими до велпатасвіру. Велпатасвір був повністю активний при заміні S282T в NS5B, асоційованій з резистентністю до софосбувіру, в той час як усі велпатасвір-резистентні заміни в NS5A були повністю чутливі до софосбувіру. Софосбувір і велпатасвір були в повній мірі активні проти замін, пов'язаних з резистентністю до інших класів препаратів прямої противірусної дії з різними механізмами дії, наприклад до ненуклеозидних інгібіторів NS5B і інгібіторів протеази NS3. Ефективність препарату Епклюза® не оцінювалася у пацієнтів, з попередньою невдачею лікування іншими схемами, що включають інгібітор NS5A.
Діти
Ефективність застосування комбінації велпатасвір/софосбувір протягом 12 тижнів у дітей від 12 і <18 років, інфікованих ВГС генотипів 1, 2, 3, 4 або 6, оцінювалася у відкритому клінічному дослідженні фази 2, що включало 102 пацієнта з ВГС.
Всього 80 пацієнтів (78%) раніше не отримували противірусну терапію, а 22 пацієнти (22%) мали досвід лікування. Середній вік становив 15 років (від 12 до 17 років); 51% пацієнтів були жіночої статі; 73% були європеоїдної раси, 9% — афроамериканці, 11% — азіатського походження; 14% були іспаномовні/латиноамериканського походження; середній індекс маси тіла становив 22,7 кг/м2 (в діапазоні від 12,9 до 48,9 кг/м2); 58% вихідно мали рівень РНК ВГС, що перевищує або дорівнює 800000 МО/мл; співвідношення пацієнтів з генотипами 1, 2, 3, 4 або 6 ВГС становило 74, 6, 12, 2 і 6% відповідно; жоден пацієнт не мав встановлений цироз печінки. Більшість пацієнтів (89%) були інфіковані шляхом вертикальної передачі.
Загальна частота СВВ становила 95% (97/102): 93% (71/76) у пацієнтів з інфекцією ВГС генотипу 1 і 100% у пацієнтів з ВГС генотипу 2 (6/6), генотипу 3 (12/12), генотипу 4 (2/2) і генотипу 6 (6/6). У одного пацієнта, який раніше припинив лікування, на 4-му тижні розвинувся рецидив; інші чотири пацієнти, які не досягли СВВ12, не відповідали критеріям вірусологічної невдачі (наприклад, втрата з-під спостереження).
Софосбувір є пангенотипним інгібітором РНК-залежної РНК-полімерази NS5B вірусу гепатиту C (ВГС), необхідної для реплікації вірусу. Софосбувір — нуклеотидний пролікарський засіб, який в результаті внутрішньоклітинного метаболізму перетворюється на фармакологічно активний трифосфат (GS-461203), аналог уридину, який вбудовується в РНК ВГС за допомогою полімерази NS5B і діє як термінатор ланцюга. GS-461203 (активний метаболіт софосбувіру) не є інгібітором людських ДНК- та РНК-полімераз, а також не є інгібітором мітохондріальної РНК-полімерази.
Велпатасвір є інгібітором ВГС, який впливає на неструктурний білок ВГС NS5A, необхідний і для реплікації РНК, і для формування віріонів ВГС. Вибіркові дослідження резистентності та перехресної резистентності in vitro показують, що механізм дії велпатасвіру — це вплив на NS5A.
Противірусна активність
В дослідженнях з використанням репліконів ВГС значення ефективної концентрації (EC50) софосбувіру проти повнорозмірних репліконів генотипів 1a, 1b, 2a, 3a і 4a становили 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 і 0,04 мкмоль/л відповідно, а значення EC50 софосбувіру проти химерних репліконів генотипу 1b, що несуть послідовності NS5B з генотипів 2b, 5a або 6a, становили 0,014–0,015 мкмоль/л. Медіана EC50 софосбувіру щодо химерних репліконів, що несуть послідовності NS5B з клінічних ізолятів, становила 0,062 мкмоль/л для генотипу 1a; 0,102 мкмоль/л для генотипу 1b; 0,029 мкмоль/л для генотипу 2a і 0,081 мкмоль/л для генотипу 3a. Противірусна активність софосбувіру in vitro щодо рідше зустрічаються генотипів 4, 5 і 6 була аналогічною активності щодо генотипів 1, 2 і 3.
Значення EC50 велпатасвіру проти повнорозмірних репліконів NS5A генотипів 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 4d, 5a і 6a становили від 0,002 до 0,021 мкмоль/л. Медіана EC50 велпатасвіру проти химерних репліконів, що кодують послідовності NS5A клінічних ізолятів з генотипами 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 4d, 4r, 5a і 6a, становила від 0,002 до 0,019 мкмоль/л.
Присутність 40% сироватки крові людини не впливала на активність софосбувіру проти ВГС, але знижувала в 13 разів активність велпатасвіру проти репліконів генотипу 1а ВГС.
Софосбувір у комбінації з велпатасвіром не проявляли антагоністичної дії у зниженні рівня РНК ВГС у клітинах репліконів.
Резистентність
У культурі клітин
Реплікони ВГС зі зниженою чутливістю до софосбувіру були виділені в клітинній культурі для багатьох генотипів, включаючи 1b, 2a, 2b, 3а, 4а, 5а і 6а. Знижена чутливість до софосбувіру була пов'язана з первинною заміною S282T в NS5B у репліконах усіх досліджуваних генотипів. Спрямований мутагенез заміни S282T у репліконах генотипів 1–6 призводив до 2–18-кратного зниження чутливості до софосбувіру і зниження реплікативної активності вірусу на 89–99% у порівнянні з відповідним вірусом дикого типу. У біохімічних тестах здатність активного трифосфату софосбувіру (GS-461203) до інгібування рекомбінантної полімерази NS5B генотипів 1b, 2a, 3a і 4a, з експресією заміни S282T, була знижена у порівнянні зі здатністю до інгібування рекомбінантної полімерази NS5B дикого типу, що підтверджено 8,5–24-кратним підвищенням IC50.
Реплікони ВГС зі зниженою чутливістю до велпатасвіру були виділені в клітинній культурі in vitro для багатьох генотипів, включаючи 1a, 1b, 2a, 3а, 4а, 5а і 6а. Заміни в позиціях 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 і 93 були пов'язані з резистентністю до інгібіторів NS5A. Варіанти, асоційовані з резистентністю, відібрані у 2 або більше генотипах, мали заміни F28S, L31I/V і Y93H. Спрямований мутагенез відомих варіантів NS5A, асоційованих з резистентністю, показав, що замінами, які вказують на >100-кратне скорочення чутливості до велпатасвіру, є М28G, A92K і Y93H/N/R/W у генотипі 1a, A92K у генотипі 1b, C92T і Y93H/N у генотипі 2b, Y93H у генотипі 3, а також L31V і P32A/L/Q/R у генотипі 6. Окремі заміни, досліджені у генотипах 2a, 4a або 5a, не вказували на >100-кратне зниження чутливості до велпатасвіру. Комбінації цих варіантів часто вказували на більш виражене зниження чутливості до велпатасвіру, ніж окремі варіанти, асоційовані з резистентністю.
У клінічних дослідженнях
Пацієнти без цирозу і пацієнти з компенсованим цирозом. У об'єднаному аналізі пацієнтів без цирозу і з компенсованим цирозом, які отримували препарат Епклюза протягом 12 тижнів у ході трьох досліджень фази 3, 12 пацієнтів (2 з генотипом 1 і 10 з генотипом 3) були кваліфіковані як підходящі для аналізу резистентності через вірусологічну невдачу. У жодного з пацієнтів з ВГС генотипів 2, 4, 5 або 6 не розвинулася вірусологічна невдача.
У обох випадках вірусологічної невдачі при генотипі 1 ВГС були виявлені варіанти NS5A, асоційовані з резистентністю: один із заміною Y93N, інший з L31I/V і Y93H. У обох пацієнтів вихідно варіанти NS5A, асоційовані з резистентністю, не виявлялися. Варіанти, асоційовані з резистентністю до нуклеозидного інгібітора NS5B, у цих 2 пацієнтів на момент вірусологічної невдачі виявлені не були.
З 10 пацієнтів з генотипом 3 і вірусологічною невдачею Y93H виявили у всіх 10 пацієнтів на момент невдачі, у 4 пацієнтів Y93H також виявлявся вихідно. Варіанти, асоційовані з резистентністю до нуклеозидного інгібітора NS5B, на момент невдачі не були виявлені у жодного з 10 пацієнтів.
Пацієнти з декомпенсованим цирозом. У ході одного з досліджень фази 3 у пацієнтів з декомпенсованим цирозом, які отримували препарат Епклюза + рибавірин (РБВ) протягом 12 тижнів, 3 пацієнти (1 з генотипом 1 і 2 з генотипом 3), були кваліфіковані як підходящі для аналізу резистентності через вірусологічну невдачу. У жодного з пацієнтів з генотипом 2 або 4 ВГС при лікуванні препаратом Епклюза + РБВ протягом 12 тижнів не розвинулася вірусологічна невдача. З 3 пацієнтів 2 пацієнти з генотипом 3 мали варіант Y93H в NS5A, асоційований з резистентністю, що виник на момент невдачі, і у іншого пацієнта був варіант Y93H вихідно і на момент вірусологічної невдачі, а також на момент невдачі були виявлені на низькому рівні (<5%) варіанти N142T і E237G, асоційовані з резистентністю до нуклеозидного інгібітора NS5B. Аналіз фармакокінетики у цього пацієнта вказував на відсутність прихильності до лікування.
У даному дослідженні у 2 пацієнтів, які отримували лікування препаратом Епклюза протягом 12 або 24 тижнів без РБВ, поряд з L159F розвинувся варіант NS5B S282T на низькому рівні (<5%).
Вплив вихідних рівнів варіантів вірусу гепатиту С, асоційованих з резистентністю, на результат лікування
Пацієнти без цирозу і з компенсованим цирозом. З 1035 пацієнтів, які отримували лікування софосбувіром/велпатасвіром у трьох клінічних дослідженнях фази 3, 1023 пацієнти були включені в аналіз варіантів NS5A, асоційованих з резистентністю. У 380 з 1023 пацієнтів (37%) вихідно малися варіанти NS5A, асоційовані з резистентністю. У пацієнтів, інфікованих ВГС генотипів 2, 4 і 6, варіанти NS5A, асоційовані з резистентністю, зустрічалися частіше (70, 63 і 52% відповідно), ніж у пацієнтів з генотипом 1 (23%), генотипом 3 (16%) і генотипом 5 (18%) ВГС.
Присутні вихідно варіанти, асоційовані з резистентністю, не мали суттєвого впливу на частоту досягнення стійкої вірусологічної відповіді (СВВ12) у пацієнтів з генотипами 1, 2, 4, 5 і 6 ВГС. Пацієнти, інфіковані ВГС генотипу 3, вихідно з варіантом Y93H в NS5A, пов'язаним з резистентністю NS5A, рідше досягали СВВ12 у порівнянні з пацієнтами без Y93H після лікування препаратом Епклюза протягом 12 тижнів (84,0% у порівнянні з 96,4%).
Діти. Наявність варіантів NS5A і NS5B, асоційованих з резистентністю, не впливала на результат лікування. Усі пацієнти, які мали вихідно варіанти, асоційовані з резистентністю до NS5A або нуклеозидного інгібітора NS5B, досягли СВВ через 12 тижнів лікування препаратом Епклюза.
Перехресна резистентність
Дані in vitro припускають, що більшість варіантів NS5A, асоційованих з резистентністю, яка вказує на стійкість до ледіпасвіру і даклатасвіру, залишалися чутливими до велпатасвіру. Велпатасвір був повністю активний при заміні S282T в NS5B, асоційованій з резистентністю до софосбувіру, в той час як усі велпатасвір-резистентні заміни в NS5A були повністю чутливі до софосбувіру. Софосбувір і велпатасвір були в повній мірі активні проти замін, пов'язаних з резистентністю до інших класів препаратів прямої противірусної дії з різними механізмами дії, наприклад до ненуклеозидних інгібіторів NS5B і інгібіторів протеази NS3. Ефективність препарату Епклюза® не оцінювалася у пацієнтів, з попередньою невдачею лікування іншими схемами, що включають інгібітор NS5A.
Діти
Ефективність застосування комбінації велпатасвір/софосбувір протягом 12 тижнів у дітей від 12 і <18 років, інфікованих ВГС генотипів 1, 2, 3, 4 або 6, оцінювалася у відкритому клінічному дослідженні фази 2, що включало 102 пацієнта з ВГС.
Всього 80 пацієнтів (78%) раніше не отримували противірусну терапію, а 22 пацієнти (22%) мали досвід лікування. Середній вік становив 15 років (від 12 до 17 років); 51% пацієнтів були жіночої статі; 73% були європеоїдної раси, 9% — афроамериканці, 11% — азіатського походження; 14% були іспаномовні/латиноамериканського походження; середній індекс маси тіла становив 22,7 кг/м2 (в діапазоні від 12,9 до 48,9 кг/м2); 58% вихідно мали рівень РНК ВГС, що перевищує або дорівнює 800000 МО/мл; співвідношення пацієнтів з генотипами 1, 2, 3, 4 або 6 ВГС становило 74, 6, 12, 2 і 6% відповідно; жоден пацієнт не мав встановлений цироз печінки. Більшість пацієнтів (89%) були інфіковані шляхом вертикальної передачі.
Загальна частота СВВ становила 95% (97/102): 93% (71/76) у пацієнтів з інфекцією ВГС генотипу 1 і 100% у пацієнтів з ВГС генотипу 2 (6/6), генотипу 3 (12/12), генотипу 4 (2/2) і генотипу 6 (6/6). У одного пацієнта, який раніше припинив лікування, на 4-му тижні розвинувся рецидив; інші чотири пацієнти, які не досягли СВВ12, не відповідали критеріям вірусологічної невдачі (наприклад, втрата з-під спостереження).
Фармакокінетика
Всмоктування. Фармакокінетичні властивості софосбувіру, основного циркулюючого неактивного метаболіту софосбувіру (GS-331007) і велпатасвіру оцінювалися у здорових добровольців, а також у пацієнтів з хронічним гепатитом C. Після прийому препарату Епклюза внутрішньо софосбувір швидко всмоктується, і середня Cmax у плазмі крові спостерігається через 1 годину після прийому дози. Середні Cmax неактивного метаболіту (GS-331007) у плазмі крові спостерігаються через 3 години після прийому дози. Середні Cmax велпатасвіру спостерігаються через 3 години після прийому дози.
За результатами популяційних фармакокінетичних досліджень, у пацієнтів, інфікованих ВГС, у рівноважному стані значення AUC0–24 софосбувіру (n=982), неактивного метаболіту (GS-331007) (n=1428) і велпатасвіру (n=1425) становили 1260, 1397 і 2970 нг·год/мл відповідно. Значення Cmax софосбувіру, неактивного метаболіту (GS-331007) і велпатасвіру у рівноважному стані становили 566, 868 і 259 нг/мл відповідно. AUC0–24 і Cmax софосбувіру і неактивного метаболіту (GS-331007) були аналогічними у здорових дорослих і пацієнтів з інфекцією ВГС. Відносно здорових суб'єктів (n=331) показники AUC0–24 і Cmax велпатасвіру були відповідно на 37 і 41% нижчі у пацієнтів, інфікованих ВГС.
Вплив прийому їжі. Прийом одноразової дози препарату Епклюза з помірно жирною їжею (~600 ккал, 30% жиру) або з їжею підвищеної жирності (~800 ккал, 50% жиру) призводив до підвищення AUC0–inf велпатасвіру на 34 і 21% відповідно і до підвищення Cmax на 31 і 5% відповідно, у порівнянні з прийомом препарату натщесерце. Їжа з помірним або високим вмістом жиру підвищувала значення AUC0–inf софосбувіру на 60 і 78% відповідно, однак не впливала суттєво на Cmax софосбувіру. Їжа з помірним або високим вмістом жиру не змінювала значення AUC0–inf неактивного метаболіту (GS–331007), але призводила до зниження значення Cmax на 25 і 37% відповідно. Відсоток відповіді у дослідженні фази 3 був однаковим у пацієнтів, інфікованих ВГС, які приймали препарат Епклюза разом з прийомом їжі або в інший час. Препарат Епклюза може прийматися незалежно від прийому їжі.
Розподіл. Ступінь зв'язування софосбувіру з білками плазми крові людини становить 61–65%. Зв'язування відбувається незалежно від концентрації лікарського препарату в діапазоні від 1 до 20 мкг/мл. Зв'язування неактивного метаболіту (GS-331007) з білками плазми крові людини було мінімальним. Після одноразового прийому дози 400 мг (14C)-софосбувіру у здорових добровольців, коефіцієнт співвідношення (14C)-радіоактивності крові і плазми становив приблизно 0,7.
Ступінь зв'язування велпатасвіру з білками плазми крові людини становить >99,5%. Зв'язування відбувається незалежно від концентрації лікарського препарату в діапазоні від 0,09 до 1,8 мкг/мл. Після одноразового прийому дози 100 мг (14C)-велпатасвіру у здорових добровольців коефіцієнт співвідношення (14C)-радіоактивності крові і плазми був у діапазоні від 0,52 до 0,67.
Біотрансформація. Софосбувір метаболізується переважно в печінці з утворенням фармакологічно активного нуклеозидного аналога трифосфату GS-461203. Метаболічний шлях активації включає послідовний гідроліз ефіру карбонової кислоти, який каталізується катепсином А людини або карбоксилестеразою-1, і розщеплення фосфорамідата нуклеотид-зв'язуючим білком 1 з гістидиновими тріадами з подальшим фосфорилюванням у процесі біосинтезу піримідинового нуклеотиду. Дефосфорилювання призводить до утворення нуклеозидного неактивного метаболіту (GS-331007), який не піддається ефективному рефосфорилюванню, не має дії проти ВГС in vitro. Софосбувір і неактивний метаболіт (GS-331007) не є субстратами або інгібіторами UGT1A1 або ізоферментів CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 і CYP2D6. Після прийому одноразової дози 400 мг (14C)-софосбувіру внутрішньо частка неактивного метаболіту (GS-331007) становить приблизно >90% від загальної системної експозиції.
Велпатасвір є субстратом ізоферментів CYP2B6, CYP2C8 і CYP3A4 з повільним обігом. При прийомі одноразової дози в 100 мг (14C)-велпатасвіру більша частина (>98%) радіоактивності в плазмі крові припадала на вихідну субстанцію препарату.
Моногідроксильований і дезметильований велпатасвір — метаболіти, ідентифіковані в плазмі крові людини. Незмінений велпатасвір є основною субстанцією, присутньою в калі.
Виведення. Після одноразового прийому внутрішньо (14C)-софосбувіру в дозі 400 мг середня величина загального виведення радіоактивності (14C) становила понад 92%, з якої приблизно 80, 14 і 2,5% виводилося з сечею, калом і видихуваним повітрям відповідно. Більшу частину дози софосбувіру, що виводиться з сечею, становив неактивний метаболіт (GS-331007) (78%), і лише 3,5% виводилося в незміненому вигляді. Ці дані показують, що нирковий кліренс є основним шляхом виведення неактивного метаболіту (GS-331007). Середній термінальний період напіввиведення (T1/2) софосбувіру і неактивного метаболіту (GS-331007) після прийому препарату Епклюза становив 0,5 і 25 годин відповідно.
Після одноразового прийому внутрішньо (14C)-велпатасвіру в дозі 100 мг середня величина загального виведення радіоактивності (14C) становила 95%, з якої приблизно 94 і 0,4% виводилося з калом і сечею відповідно. Незмінений велпатасвір був основною субстанцією, присутньою в калі, з розрахунку близько 77% від прийнятої дози, з подальшим утворенням моногідроксильованого велпатасвіру (5,9%) і дезметильованого велпатасвіру (3,0%). Ці дані вказують на те, що екскреція вихідної субстанції препарату з жовчю є основним шляхом виведення велпатасвіру. Середній термінальний T1/2 велпатасвіру після прийому препарату Епклюза становить близько 15 годин.
Лінійність/нелінійність. Значення AUC велпатасвіру підвищується приблизно пропорційно прийнятій дозі в діапазоні доз від 25 до 150 мг. Значення AUC софосбувіру і неактивного метаболіту (GS-331007) приблизно пропорційні прийнятій дозі в діапазоні доз від 200 до 1200 мг.
Ймовірність лікарської взаємодії софосбувіру/велпатасвіру in vitro. Софосбувір і велпатасвір є субстратами транспортерів препаратів Р-глікопротеїну (P-gp) і білка резистентності раку молочної залози (BCRP), а неактивний метаболіт (GS-331007) — ні. Велпатасвір також є субстратом OATP1B. У дослідженні in vitro спостерігали повільний метаболічний обіг велпатасвіру за допомогою ізоферментів CYP2B6, CYP2C8 і CYP3A4.
Велпатасвір є інгібітором транспортера P-gp, BCRP, OATP1B1 і OATP1B3, і його участь у взаємодії препаратів з цими транспортерами перш за все обмежується процесом абсорбції. При клінічно значимій концентрації в плазмі велпатасвір не інгібує печінковий білок-транспортер солей жовчних кислот (BSEP), котранспортерний білок натрію таурохолата (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 або переносники органічних катіонів (OCT1) і ниркових транспортерів OCT2, OAT1, OAT3, білок множинної лікарської резистентності (MRP2) або білок екструзії лікарських препаратів і токсинів (MATE1) або ізоферменти системи цитохрому P450 або уридинглюкуронозилтрансферази (UGT) 1A1.
Софосбувір і неактивний метаболіт (GS-331007) не є інгібіторами транспортерів P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 і OCT1. Неактивний метаболіт (GS-331007) не є інгібітором OAT1, OCT2 і MATE1.
Особливі групи пацієнтів
Стать і раса. Расова приналежність або стать не мають клінічно значимого ефекту на фармакокінетику софосбувіру, неактивного метаболіту (GS-331007) або велпатасвіру.
Пацієнти похилого віку. На підставі популяційного аналізу фармакокінетики у пацієнтів, інфікованих ВГС, у діапазоні від 18 до 82 років, вік не має клінічно значимого ефекту на експозицію софосбувіру, неактивного метаболіту (GS-331007) або велпатасвіру.
Пацієнти з печінковою недостатністю. Популяційні аналізи фармакокінетики у дорослих пацієнтів, інфікованих ВГС, показали, що цироз печінки (включаючи декомпенсований цироз) не має клінічно значимого впливу на експозицію софосбувіру і неактивного метаболіту (GS-331007).
Популяційні аналізи фармакокінетики у дорослих пацієнтів, інфікованих ВГС, показали, що цироз печінки (включаючи декомпенсований цироз) не має клінічно значимого впливу на експозицію велпатасвіру.
Маса тіла. На підставі популяційних аналізів фармакокінетики у дорослих, встановлено, що маса тіла не має клінічно суттєвого впливу на експозицію софосбувіру або велпатасвіру.
Діти. Експозиція велпатасвіру, софосбувіру і неактивного метаболіту (GS-331007) у пацієнтів дитячого віку від 12 років і старше, які приймали препарат велпатасвір/софосбувір у дозі 100/400 мг внутрішньо один раз на день, була аналогічна експозиції у дорослих пацієнтів, які приймали препарат велпатасвір/софосбувір у дозі 100/400 мг внутрішньо один раз на день.
Фармакокінетика велпатасвіру, софосбувіру і неактивного метаболіту (GS-331007) у дітей віком молодше 12 років з масою тіла менше 30 кг не встановлена.
За результатами популяційних фармакокінетичних досліджень, у пацієнтів, інфікованих ВГС, у рівноважному стані значення AUC0–24 софосбувіру (n=982), неактивного метаболіту (GS-331007) (n=1428) і велпатасвіру (n=1425) становили 1260, 1397 і 2970 нг·год/мл відповідно. Значення Cmax софосбувіру, неактивного метаболіту (GS-331007) і велпатасвіру у рівноважному стані становили 566, 868 і 259 нг/мл відповідно. AUC0–24 і Cmax софосбувіру і неактивного метаболіту (GS-331007) були аналогічними у здорових дорослих і пацієнтів з інфекцією ВГС. Відносно здорових суб'єктів (n=331) показники AUC0–24 і Cmax велпатасвіру були відповідно на 37 і 41% нижчі у пацієнтів, інфікованих ВГС.
Вплив прийому їжі. Прийом одноразової дози препарату Епклюза з помірно жирною їжею (~600 ккал, 30% жиру) або з їжею підвищеної жирності (~800 ккал, 50% жиру) призводив до підвищення AUC0–inf велпатасвіру на 34 і 21% відповідно і до підвищення Cmax на 31 і 5% відповідно, у порівнянні з прийомом препарату натщесерце. Їжа з помірним або високим вмістом жиру підвищувала значення AUC0–inf софосбувіру на 60 і 78% відповідно, однак не впливала суттєво на Cmax софосбувіру. Їжа з помірним або високим вмістом жиру не змінювала значення AUC0–inf неактивного метаболіту (GS–331007), але призводила до зниження значення Cmax на 25 і 37% відповідно. Відсоток відповіді у дослідженні фази 3 був однаковим у пацієнтів, інфікованих ВГС, які приймали препарат Епклюза разом з прийомом їжі або в інший час. Препарат Епклюза може прийматися незалежно від прийому їжі.
Розподіл. Ступінь зв'язування софосбувіру з білками плазми крові людини становить 61–65%. Зв'язування відбувається незалежно від концентрації лікарського препарату в діапазоні від 1 до 20 мкг/мл. Зв'язування неактивного метаболіту (GS-331007) з білками плазми крові людини було мінімальним. Після одноразового прийому дози 400 мг (14C)-софосбувіру у здорових добровольців, коефіцієнт співвідношення (14C)-радіоактивності крові і плазми становив приблизно 0,7.
Ступінь зв'язування велпатасвіру з білками плазми крові людини становить >99,5%. Зв'язування відбувається незалежно від концентрації лікарського препарату в діапазоні від 0,09 до 1,8 мкг/мл. Після одноразового прийому дози 100 мг (14C)-велпатасвіру у здорових добровольців коефіцієнт співвідношення (14C)-радіоактивності крові і плазми був у діапазоні від 0,52 до 0,67.
Біотрансформація. Софосбувір метаболізується переважно в печінці з утворенням фармакологічно активного нуклеозидного аналога трифосфату GS-461203. Метаболічний шлях активації включає послідовний гідроліз ефіру карбонової кислоти, який каталізується катепсином А людини або карбоксилестеразою-1, і розщеплення фосфорамідата нуклеотид-зв'язуючим білком 1 з гістидиновими тріадами з подальшим фосфорилюванням у процесі біосинтезу піримідинового нуклеотиду. Дефосфорилювання призводить до утворення нуклеозидного неактивного метаболіту (GS-331007), який не піддається ефективному рефосфорилюванню, не має дії проти ВГС in vitro. Софосбувір і неактивний метаболіт (GS-331007) не є субстратами або інгібіторами UGT1A1 або ізоферментів CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 і CYP2D6. Після прийому одноразової дози 400 мг (14C)-софосбувіру внутрішньо частка неактивного метаболіту (GS-331007) становить приблизно >90% від загальної системної експозиції.
Велпатасвір є субстратом ізоферментів CYP2B6, CYP2C8 і CYP3A4 з повільним обігом. При прийомі одноразової дози в 100 мг (14C)-велпатасвіру більша частина (>98%) радіоактивності в плазмі крові припадала на вихідну субстанцію препарату.
Моногідроксильований і дезметильований велпатасвір — метаболіти, ідентифіковані в плазмі крові людини. Незмінений велпатасвір є основною субстанцією, присутньою в калі.
Виведення. Після одноразового прийому внутрішньо (14C)-софосбувіру в дозі 400 мг середня величина загального виведення радіоактивності (14C) становила понад 92%, з якої приблизно 80, 14 і 2,5% виводилося з сечею, калом і видихуваним повітрям відповідно. Більшу частину дози софосбувіру, що виводиться з сечею, становив неактивний метаболіт (GS-331007) (78%), і лише 3,5% виводилося в незміненому вигляді. Ці дані показують, що нирковий кліренс є основним шляхом виведення неактивного метаболіту (GS-331007). Середній термінальний період напіввиведення (T1/2) софосбувіру і неактивного метаболіту (GS-331007) після прийому препарату Епклюза становив 0,5 і 25 годин відповідно.
Після одноразового прийому внутрішньо (14C)-велпатасвіру в дозі 100 мг середня величина загального виведення радіоактивності (14C) становила 95%, з якої приблизно 94 і 0,4% виводилося з калом і сечею відповідно. Незмінений велпатасвір був основною субстанцією, присутньою в калі, з розрахунку близько 77% від прийнятої дози, з подальшим утворенням моногідроксильованого велпатасвіру (5,9%) і дезметильованого велпатасвіру (3,0%). Ці дані вказують на те, що екскреція вихідної субстанції препарату з жовчю є основним шляхом виведення велпатасвіру. Середній термінальний T1/2 велпатасвіру після прийому препарату Епклюза становить близько 15 годин.
Лінійність/нелінійність. Значення AUC велпатасвіру підвищується приблизно пропорційно прийнятій дозі в діапазоні доз від 25 до 150 мг. Значення AUC софосбувіру і неактивного метаболіту (GS-331007) приблизно пропорційні прийнятій дозі в діапазоні доз від 200 до 1200 мг.
Ймовірність лікарської взаємодії софосбувіру/велпатасвіру in vitro. Софосбувір і велпатасвір є субстратами транспортерів препаратів Р-глікопротеїну (P-gp) і білка резистентності раку молочної залози (BCRP), а неактивний метаболіт (GS-331007) — ні. Велпатасвір також є субстратом OATP1B. У дослідженні in vitro спостерігали повільний метаболічний обіг велпатасвіру за допомогою ізоферментів CYP2B6, CYP2C8 і CYP3A4.
Велпатасвір є інгібітором транспортера P-gp, BCRP, OATP1B1 і OATP1B3, і його участь у взаємодії препаратів з цими транспортерами перш за все обмежується процесом абсорбції. При клінічно значимій концентрації в плазмі велпатасвір не інгібує печінковий білок-транспортер солей жовчних кислот (BSEP), котранспортерний білок натрію таурохолата (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 або переносники органічних катіонів (OCT1) і ниркових транспортерів OCT2, OAT1, OAT3, білок множинної лікарської резистентності (MRP2) або білок екструзії лікарських препаратів і токсинів (MATE1) або ізоферменти системи цитохрому P450 або уридинглюкуронозилтрансферази (UGT) 1A1.
Софосбувір і неактивний метаболіт (GS-331007) не є інгібіторами транспортерів P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 і OCT1. Неактивний метаболіт (GS-331007) не є інгібітором OAT1, OCT2 і MATE1.
Особливі групи пацієнтів
Стать і раса. Расова приналежність або стать не мають клінічно значимого ефекту на фармакокінетику софосбувіру, неактивного метаболіту (GS-331007) або велпатасвіру.
Пацієнти похилого віку. На підставі популяційного аналізу фармакокінетики у пацієнтів, інфікованих ВГС, у діапазоні від 18 до 82 років, вік не має клінічно значимого ефекту на експозицію софосбувіру, неактивного метаболіту (GS-331007) або велпатасвіру.
Пацієнти з печінковою недостатністю. Популяційні аналізи фармакокінетики у дорослих пацієнтів, інфікованих ВГС, показали, що цироз печінки (включаючи декомпенсований цироз) не має клінічно значимого впливу на експозицію софосбувіру і неактивного метаболіту (GS-331007).
Популяційні аналізи фармакокінетики у дорослих пацієнтів, інфікованих ВГС, показали, що цироз печінки (включаючи декомпенсований цироз) не має клінічно значимого впливу на експозицію велпатасвіру.
Маса тіла. На підставі популяційних аналізів фармакокінетики у дорослих, встановлено, що маса тіла не має клінічно суттєвого впливу на експозицію софосбувіру або велпатасвіру.
Діти. Експозиція велпатасвіру, софосбувіру і неактивного метаболіту (GS-331007) у пацієнтів дитячого віку від 12 років і старше, які приймали препарат велпатасвір/софосбувір у дозі 100/400 мг внутрішньо один раз на день, була аналогічна експозиції у дорослих пацієнтів, які приймали препарат велпатасвір/софосбувір у дозі 100/400 мг внутрішньо один раз на день.
Фармакокінетика велпатасвіру, софосбувіру і неактивного метаболіту (GS-331007) у дітей віком молодше 12 років з масою тіла менше 30 кг не встановлена.
Спосіб застосування
Для дорослих:
Для прийому внутрішньо.
Лікування препаратом Епклюза повинно починатися і контролюватися лікарем, який має досвід лікування хронічного гепатиту С.
Одну таблетку препарату Епклюза рекомендується приймати один раз на добу незалежно від прийому їжі. Таблетку необхідно ковтати цілою, запиваючи водою. Таблетки не рекомендується розжовувати або розламувати через гіркий смак.
Тривалість лікування
Пацієнти без цирозу і пацієнти з компенсованим цирозом
Епклюза протягом 12 тижнів
Додавання рибавірину можна розглянути для пацієнтів, інфікованих генотипом 3 з компенсованим цирозом.
Пацієнти з декомпенсованим цирозом
Епклюза + рибавірин протягом 12 тижнів
При використанні комбінації рибавірину з препаратом Епклюза. Рекомендується прийом рибавірину з їжею, розділяючи дозу препарату на два прийоми на день
Прийом рибавірину
Клас В за класифікацією Чайлд-П'ю-Туркотт (ЧПТ) до трансплантації
1000 мг на добу пацієнтам
Лікування препаратом Епклюза повинно починатися і контролюватися лікарем, який має досвід лікування хронічного гепатиту С.
Одну таблетку препарату Епклюза рекомендується приймати один раз на добу незалежно від прийому їжі. Таблетку необхідно ковтати цілою, запиваючи водою. Таблетки не рекомендується розжовувати або розламувати через гіркий смак.
Тривалість лікування
Пацієнти без цирозу і пацієнти з компенсованим цирозом
Епклюза протягом 12 тижнів
Додавання рибавірину можна розглянути для пацієнтів, інфікованих генотипом 3 з компенсованим цирозом.
Пацієнти з декомпенсованим цирозом
Епклюза + рибавірин протягом 12 тижнів
При використанні комбінації рибавірину з препаратом Епклюза. Рекомендується прийом рибавірину з їжею, розділяючи дозу препарату на два прийоми на день
Прийом рибавірину
Клас В за класифікацією Чайлд-П'ю-Туркотт (ЧПТ) до трансплантації
1000 мг на добу пацієнтам
Для дітей:
Рекомендована доза препарату Епклюза у підлітків віком від 12 років і старше або з масою тіла не менше 30 кг становить одну таблетку (100 мг велпатасвіру і 400 мг софосбувіру) один раз на добу внутрішньо незалежно від прийому їжі протягом 12 тижнів. Ефективність і безпека застосування препарату Епклюза у дітей молодше 6 років або з масою тіла менше 30 кг не встановлена. Дані відсутні.
Показання
Лікування хронічного гепатиту С (ХГС) у пацієнтів від 6 років і старше і з масою тіла не менше 17 кг.
Протипоказання
- Підвищена чутливість до діючих речовин або будь-якого іншого компонента препарату;
- Вагітність;
- Дитячий вік до 12 років або маса тіла менше 30 кг;
- Пацієнтам, які отримують сильні індуктори Р-глікопротеїну або ізоферментів цитохрому Р450 (CYP) (карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, рифампіцин, рифабутин, звіробій звичайний [Hypericum perforatum]).
З обережністю:
Пацієнтам з нирковою недостатністю важкого ступеня тяжкості (рШКФ
Особливі вказівки
Препарат Епклюза не слід одночасно застосовувати з іншими лікарськими препаратами, що містять софосбувір.
Тяжка брадикардія і блокада серця (зокрема, AV-блокада або синоатріальна блокада)
Спостерігалися випадки загрозливої для життя тяжкої брадикардії і блокади серця (зокрема, AV-блокада або синоатріальна блокада) при застосуванні софосбувір-вмісних режимів у поєднанні з аміодароном.
Брадикардія, як правило, виникала протягом кількох годин або днів, але спостерігалися також випадки з більш тривалим часом її розвитку, в основному, до двох тижнів після початку лікування ВГС-інфекції.
Аміодарон повинен застосовуватися у пацієнтів, які приймають препарат Епклюза, тільки у випадку, якщо інші альтернативні антиаритмічні види лікування не переносяться або протипоказані.
У випадку якщо супутній прийом аміодарону вважається необхідним, рекомендується проводити ретельний моніторинг серцевих показників пацієнтів в умовах стаціонару протягом перших 48 годин після початку спільного застосування препаратів. Після цього серцевий ритм слід контролювати в амбулаторних умовах або самостійно пацієнтом на щоденній основі протягом не менше двох тижнів лікування.
Враховуючи тривалий T1/2 аміодарону, моніторинг серцевих показників також повинен здійснюватися у пацієнтів, які припинили прийом аміодарону протягом останніх кількох місяців і повинні почати прийом препарату Епклюза.
Усіх пацієнтів, які приймають або нещодавно приймали аміодарон, слід попередити про симптоми брадикардії і блокади серця (зокрема, AV-блокади або синоатріальної блокади) і порекомендувати негайно звертатися за медичною допомогою у разі їх виникнення.
Ко-інфекція ВГС/ВГВ (вірус гепатиту В)
Під час або після прийому противірусних препаратів прямої дії повідомлялося про випадки повторної активації вірусу гепатиту В (ВГВ), деякі з яких призвели до фатальних наслідків. Скринінг на виявлення ВГВ повинен проводитися для всіх пацієнтів перед початком лікування. Пацієнти, які мають супутні ко-інфекції ВГС/ВГВ, мають ризик повторної активації ВГВ, тому їх стан слід відстежувати і контролювати відповідно до чинних клінічних керівництв.
Пацієнти з невдачею лікування терапією за схемою, що включає NS5A
Клінічні дані, що підтверджують ефективність софосбувіру/велпатасвіру для лікування пацієнтів, які продемонстрували відсутність результатів попереднього лікування режимом, що включає інший інгібітор NS5A, відсутні. Тим не менш, на підставі варіантів, пов'язаних з резистентністю до NS5A, зазвичай спостережуваних у пацієнтів з неефективністю попереднього лікування, що включає інший інгібітор NS5A, фармакології велпатасвіру in vitro, а також результатів лікування у дослідженнях Фази 3 з застосуванням софосбувіру/велпатасвіру у пацієнтів, які раніше не отримували лікування з застосуванням NS5A, і вихідно мали варіанти, пов'язані з резистентністю до NS5A, лікування з застосуванням препарату Епклюза + РБВ протягом 24 тижнів може бути розглянуто для пацієнтів з невдачею попереднього лікування, що включає NS5A, і з високим ризиком прогресування клінічного захворювання при відсутності альтернативних варіантів лікування.
Ниркова недостатність
Дані з безпеки застосування препарату у пацієнтів з порушенням функції нирок важкого ступеня (рШКФ <30 мл/хв/1.73 м2) і з термінальною стадією ниркової недостатності, коли необхідно проведення гемодіалізу, обмежені. Препарат Епклюза можна призначати цим групам пацієнтів (корекція дози при цьому не потрібна) у тих випадках, коли інші можливі варіанти терапії не доступні. При використанні препарату Епклюза® у комбінації з рибавірином у пацієнтів з КК <50 мл/хв необхідно також ознайомитися з інструкцією з медичного застосування рибавірину.
Застосування спільно з помірними індукторами P-глікопротеїну або помірними індукторами ізоферментів цитохрому Р450
Лікарські препарати, які є помірними індукторами P-глікопротеїну і/або помірними індукторами ізоферментів цитохрому P450 (наприклад, ефавіренз, модафініл, окскарбазепін або рифапентин), можуть викликати зниження концентрації софосбувіру або велпатасвіру в плазмі крові, що може призвести до ослаблення терапевтичної дії препарату Епклюза. Спільне застосування препарату Епклюза з такими препаратами не рекомендується.
Застосування спільно з деякими схемами антиретровірусної терапії ВІЛ-інфекції
Препарат Епклюза збільшує експозицію тенофовіру, особливо при спільному застосуванні зі схемою лікування ВІЛ, що містить тенофовіра дизопроксила фумарат і фармакокінетичний підсилювач (ритонавір або кобіцистат). Безпека тенофовіра дизопроксила фумарату на фоні застосування препарату Епклюза і фармакокінетичного підсилювача не встановлена. Потенційні ризики і користь, пов'язані з одночасним прийомом препарату Епклюза і комбінованого препарату з фіксованими дозами, що містить елвітегравір/кобіцистат/емтрицитабін/тенофовіра дизопроксила фумарат або з прийомом тенофовіра дизопроксила фумарату, який призначається спільно з посиленим інгібітором протеази ВІЛ (наприклад, атазанавіром або дарунавіром), повинні розглядатися, особливо у пацієнтів з підвищеним ризиком ниркової дисфункції. Пацієнти, які приймають препарат Епклюза спільно з такими препаратами, як елвітегравір/кобіцистат/емтрицитабін/тенофовіра дизопроксила фумарат або тенофовіра дизопроксила фумарат і посилений інгібітор протеази ВІЛ, повинні спостерігатися на предмет виникнення небажаних реакцій, пов'язаних з тенофовіром. Для ознайомлення з рекомендаціями з контролю функції нирок необхідно звернутися до інструкції з застосування препаратів, до складу яких входять тенофовіра дизопроксила фумарат, емтрицитабін/тенофовіра дизопроксила фумарат або елвітегравір/кобіцистат/емтрицитабін/тенофовіра дизопроксила фумарат.
Застосування у пацієнтів з цукровим діабетом
У пацієнтів з цукровим діабетом може відзначатися поліпшення контролю глюкози, що може призводити до симптоматичної гіпоглікемії після початку лікування препаратами прямої противірусної дії для лікування гепатиту C. Слід ретельно контролювати рівень глюкози у пацієнтів з цукровим діабетом, які починають лікування препаратами прямої противірусної дії, особливо протягом перших 3 місяців, і при необхідності змінювати лікарську терапію цукрового діабету. Лікар, відповідальний за лікування пацієнта з цукровим діабетом, повинен бути поінформований про початок противірусної терапії гепатиту С препаратами прямої противірусної дії.
Цироз класу С за класифікацією Чайлд-П'ю-Туркотт
Безпека та ефективність препарату Епклюза не оцінювалася у пацієнтів з цирозом класу С за класифікацією Чайлд-П'ю-Туркотт.
Пацієнти, які перенесли трансплантацію печінки
Безпека та ефективність препарату Епклюза у пацієнтів, інфікованих ВГС, які перенесли трансплантацію печінки, не оцінювалася. При прийнятті рішення щодо лікування з застосуванням препарату Епклюза згідно з рекомендованим дозуванням, слід керуватися оцінкою потенційних ризиків і користі для кожного пацієнта.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами
Препарат Епклюза не має або має помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами.
Тяжка брадикардія і блокада серця (зокрема, AV-блокада або синоатріальна блокада)
Спостерігалися випадки загрозливої для життя тяжкої брадикардії і блокади серця (зокрема, AV-блокада або синоатріальна блокада) при застосуванні софосбувір-вмісних режимів у поєднанні з аміодароном.
Брадикардія, як правило, виникала протягом кількох годин або днів, але спостерігалися також випадки з більш тривалим часом її розвитку, в основному, до двох тижнів після початку лікування ВГС-інфекції.
Аміодарон повинен застосовуватися у пацієнтів, які приймають препарат Епклюза, тільки у випадку, якщо інші альтернативні антиаритмічні види лікування не переносяться або протипоказані.
У випадку якщо супутній прийом аміодарону вважається необхідним, рекомендується проводити ретельний моніторинг серцевих показників пацієнтів в умовах стаціонару протягом перших 48 годин після початку спільного застосування препаратів. Після цього серцевий ритм слід контролювати в амбулаторних умовах або самостійно пацієнтом на щоденній основі протягом не менше двох тижнів лікування.
Враховуючи тривалий T1/2 аміодарону, моніторинг серцевих показників також повинен здійснюватися у пацієнтів, які припинили прийом аміодарону протягом останніх кількох місяців і повинні почати прийом препарату Епклюза.
Усіх пацієнтів, які приймають або нещодавно приймали аміодарон, слід попередити про симптоми брадикардії і блокади серця (зокрема, AV-блокади або синоатріальної блокади) і порекомендувати негайно звертатися за медичною допомогою у разі їх виникнення.
Ко-інфекція ВГС/ВГВ (вірус гепатиту В)
Під час або після прийому противірусних препаратів прямої дії повідомлялося про випадки повторної активації вірусу гепатиту В (ВГВ), деякі з яких призвели до фатальних наслідків. Скринінг на виявлення ВГВ повинен проводитися для всіх пацієнтів перед початком лікування. Пацієнти, які мають супутні ко-інфекції ВГС/ВГВ, мають ризик повторної активації ВГВ, тому їх стан слід відстежувати і контролювати відповідно до чинних клінічних керівництв.
Пацієнти з невдачею лікування терапією за схемою, що включає NS5A
Клінічні дані, що підтверджують ефективність софосбувіру/велпатасвіру для лікування пацієнтів, які продемонстрували відсутність результатів попереднього лікування режимом, що включає інший інгібітор NS5A, відсутні. Тим не менш, на підставі варіантів, пов'язаних з резистентністю до NS5A, зазвичай спостережуваних у пацієнтів з неефективністю попереднього лікування, що включає інший інгібітор NS5A, фармакології велпатасвіру in vitro, а також результатів лікування у дослідженнях Фази 3 з застосуванням софосбувіру/велпатасвіру у пацієнтів, які раніше не отримували лікування з застосуванням NS5A, і вихідно мали варіанти, пов'язані з резистентністю до NS5A, лікування з застосуванням препарату Епклюза + РБВ протягом 24 тижнів може бути розглянуто для пацієнтів з невдачею попереднього лікування, що включає NS5A, і з високим ризиком прогресування клінічного захворювання при відсутності альтернативних варіантів лікування.
Ниркова недостатність
Дані з безпеки застосування препарату у пацієнтів з порушенням функції нирок важкого ступеня (рШКФ <30 мл/хв/1.73 м2) і з термінальною стадією ниркової недостатності, коли необхідно проведення гемодіалізу, обмежені. Препарат Епклюза можна призначати цим групам пацієнтів (корекція дози при цьому не потрібна) у тих випадках, коли інші можливі варіанти терапії не доступні. При використанні препарату Епклюза® у комбінації з рибавірином у пацієнтів з КК <50 мл/хв необхідно також ознайомитися з інструкцією з медичного застосування рибавірину.
Застосування спільно з помірними індукторами P-глікопротеїну або помірними індукторами ізоферментів цитохрому Р450
Лікарські препарати, які є помірними індукторами P-глікопротеїну і/або помірними індукторами ізоферментів цитохрому P450 (наприклад, ефавіренз, модафініл, окскарбазепін або рифапентин), можуть викликати зниження концентрації софосбувіру або велпатасвіру в плазмі крові, що може призвести до ослаблення терапевтичної дії препарату Епклюза. Спільне застосування препарату Епклюза з такими препаратами не рекомендується.
Застосування спільно з деякими схемами антиретровірусної терапії ВІЛ-інфекції
Препарат Епклюза збільшує експозицію тенофовіру, особливо при спільному застосуванні зі схемою лікування ВІЛ, що містить тенофовіра дизопроксила фумарат і фармакокінетичний підсилювач (ритонавір або кобіцистат). Безпека тенофовіра дизопроксила фумарату на фоні застосування препарату Епклюза і фармакокінетичного підсилювача не встановлена. Потенційні ризики і користь, пов'язані з одночасним прийомом препарату Епклюза і комбінованого препарату з фіксованими дозами, що містить елвітегравір/кобіцистат/емтрицитабін/тенофовіра дизопроксила фумарат або з прийомом тенофовіра дизопроксила фумарату, який призначається спільно з посиленим інгібітором протеази ВІЛ (наприклад, атазанавіром або дарунавіром), повинні розглядатися, особливо у пацієнтів з підвищеним ризиком ниркової дисфункції. Пацієнти, які приймають препарат Епклюза спільно з такими препаратами, як елвітегравір/кобіцистат/емтрицитабін/тенофовіра дизопроксила фумарат або тенофовіра дизопроксила фумарат і посилений інгібітор протеази ВІЛ, повинні спостерігатися на предмет виникнення небажаних реакцій, пов'язаних з тенофовіром. Для ознайомлення з рекомендаціями з контролю функції нирок необхідно звернутися до інструкції з застосування препаратів, до складу яких входять тенофовіра дизопроксила фумарат, емтрицитабін/тенофовіра дизопроксила фумарат або елвітегравір/кобіцистат/емтрицитабін/тенофовіра дизопроксила фумарат.
Застосування у пацієнтів з цукровим діабетом
У пацієнтів з цукровим діабетом може відзначатися поліпшення контролю глюкози, що може призводити до симптоматичної гіпоглікемії після початку лікування препаратами прямої противірусної дії для лікування гепатиту C. Слід ретельно контролювати рівень глюкози у пацієнтів з цукровим діабетом, які починають лікування препаратами прямої противірусної дії, особливо протягом перших 3 місяців, і при необхідності змінювати лікарську терапію цукрового діабету. Лікар, відповідальний за лікування пацієнта з цукровим діабетом, повинен бути поінформований про початок противірусної терапії гепатиту С препаратами прямої противірусної дії.
Цироз класу С за класифікацією Чайлд-П'ю-Туркотт
Безпека та ефективність препарату Епклюза не оцінювалася у пацієнтів з цирозом класу С за класифікацією Чайлд-П'ю-Туркотт.
Пацієнти, які перенесли трансплантацію печінки
Безпека та ефективність препарату Епклюза у пацієнтів, інфікованих ВГС, які перенесли трансплантацію печінки, не оцінювалася. При прийнятті рішення щодо лікування з застосуванням препарату Епклюза згідно з рекомендованим дозуванням, слід керуватися оцінкою потенційних ризиків і користі для кожного пацієнта.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами
Препарат Епклюза не має або має помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами.
Побічні ефекти
Огляд профілю безпеки
На підставі об'єднаних даних клінічних досліджень Фази 3, проведених з участю пацієнтів, інфікованих ВГС генотипів 1, 2, 3, 4, 5 або 6, частка пацієнтів, які остаточно припинили лікування через небажані явища, становила 0,2%, а частка пацієнтів, які перенесли які-небудь тяжкі небажані явища, становила 3,2% для пацієнтів, які отримували препарат Епклюза протягом 12 тижнів. Відповідно до даних клінічних досліджень, головний біль, втома і нудота були найбільш частими небажаними явищами (частота виникнення ≥10%), пов'язаними з лікуванням, і відзначалися у пацієнтів, які приймали препарат Епклюза протягом 12 тижнів. Ці та інші небажані явища були відзначені з аналогічною частотою у пацієнтів, які отримували плацебо, у порівнянні з пацієнтами, які приймали препарат Епклюза.
Табличний резюме небажаних реакцій
Оцінка небажаних реакцій на фоні прийому препарату Епклюза заснована на даних з безпеки, отриманих з клінічних досліджень і в рамках постреєстраційного застосування. Усі небажані реакції представлені нижче в таблиці 4 і розподілені за класами систем органів і частотою. Частота визначається наступним чином: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до
На підставі об'єднаних даних клінічних досліджень Фази 3, проведених з участю пацієнтів, інфікованих ВГС генотипів 1, 2, 3, 4, 5 або 6, частка пацієнтів, які остаточно припинили лікування через небажані явища, становила 0,2%, а частка пацієнтів, які перенесли які-небудь тяжкі небажані явища, становила 3,2% для пацієнтів, які отримували препарат Епклюза протягом 12 тижнів. Відповідно до даних клінічних досліджень, головний біль, втома і нудота були найбільш частими небажаними явищами (частота виникнення ≥10%), пов'язаними з лікуванням, і відзначалися у пацієнтів, які приймали препарат Епклюза протягом 12 тижнів. Ці та інші небажані явища були відзначені з аналогічною частотою у пацієнтів, які отримували плацебо, у порівнянні з пацієнтами, які приймали препарат Епклюза.
Табличний резюме небажаних реакцій
Оцінка небажаних реакцій на фоні прийому препарату Епклюза заснована на даних з безпеки, отриманих з клінічних досліджень і в рамках постреєстраційного застосування. Усі небажані реакції представлені нижче в таблиці 4 і розподілені за класами систем органів і частотою. Частота визначається наступним чином: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до
Передозування
Найбільшою документально зафіксованою дозою софосбувіру і велпатасвіру була одноразова доза 1200 мг і одноразова доза 500 мг відповідно. У дослідженнях брали участь дорослі здорові добровольці. При застосуванні препарату у зазначених дозах якого-небудь несприятливого впливу не відзначалося, а частота і тяжкість небажаних явищ були аналогічні зареєстрованим у групах, які отримували плацебо. Вплив більш високих доз невідомий.
Специфічний антидот на випадок передозування препарату Епклюза відсутній. У разі передозування слід контролювати стан пацієнта на предмет виявлення ознак інтоксикації.
Лікування: проведення загальних підтримуючих заходів, включаючи регулярний контроль основних фізіологічних показників і спостереження за клінічним станом пацієнта. Гемодіаліз може сприяти ефективному виведенню домінуючого циркулюючого метаболіту софосбувіру, GS-331007 (коефіцієнт екстракції 53%). Враховуючи те, що велпатасвір значною мірою зв'язується з білками, гемодіаліз навряд чи призведе до суттєвого виведення велпатасвіру.
Специфічний антидот на випадок передозування препарату Епклюза відсутній. У разі передозування слід контролювати стан пацієнта на предмет виявлення ознак інтоксикації.
Лікування: проведення загальних підтримуючих заходів, включаючи регулярний контроль основних фізіологічних показників і спостереження за клінічним станом пацієнта. Гемодіаліз може сприяти ефективному виведенню домінуючого циркулюючого метаболіту софосбувіру, GS-331007 (коефіцієнт екстракції 53%). Враховуючи те, що велпатасвір значною мірою зв'язується з білками, гемодіаліз навряд чи призведе до суттєвого виведення велпатасвіру.
Лікарняна взаємодія
Оскільки препарат Епклюза містить софосбувір і велпатасвір, при його прийомі можливі будь-які випадки взаємодії, обумовлені зазначеними активними речовинами окремо.
Можливий вплив препарату Епклюза на інші лікарські засоби
Велпатасвір є інгібітором переносника P-глікопротеїну і BCRP, транспортного поліпептиду органічних аніонів (OATP) 1B1 і OATP1B3. Одночасне застосування препарату Епклюза з лікарськими препаратами, що є субстратами зазначених транспортерів, може підвищити експозицію таких лікарських препаратів.
Можливий вплив інших лікарських засобів на препарат Епклюза
Ледіпасвір і софосбувір є субстратами переносника активних речовин P-глікопротеїну і BCRP. Велпатасвір, також, є субстратом транспортера препаратів OATP1B. У дослідженні in vitro спостерігали повільний метаболічний обіг велпатасвіру за допомогою CYP2B6, CYP2C8 і CYP3A4. Лікарські препарати, що є сильними індукторами P-глікопротеїну або сильними індукторами CYP2B6, CYP2C8 або CYP3A4 (наприклад, рифампіцин, рифабутин, звіробій звичайний, карбамазепін, фенобарбітал і фенітоїн), здатні знизити концентрацію софосбувіру або велпатасвіру в плазмі крові, що призводить до зниження терапевтичного ефекту софосбувіру/велпатасвіру. Застосування таких лікарських препаратів з препаратом Епклюза протипоказано.
Лікарські препарати, які є помірними індукторами P-глікопротеїну або помірними індукторами цитохрому P450 (наприклад, окскарбазепін, модафініл або ефавіренз), можуть викликати зниження концентрації софосбувіру або велпатасвіру в плазмі крові, що може призвести до ослаблення терапевтичного ефекту препарату Епклюза. Спільне застосування препарату Епклюза з такими лікарськими препаратами не рекомендується (див. "Особливі вказівки"). Спільне застосування з лікарськими препаратами, що інгібують P-глікопротеїн або BCRP може підвищити концентрації софосбувіру або велпатасвіру в плазмі крові. Лікарські препарати, що інгібують OATP, CYP2B6, CYP2C8 або CYP3A4, можуть підвищити концентрацію велпатасвіру в плазмі крові. Клінічно значимі взаємодії лікарських препаратів з препаратом Епклюза, опосередковані інгібіторами P-глікопротеїну, BCRP, OATР або CYP450, не очікується. Препарат Епклюза можна застосовувати спільно з інгібіторами P-глікопротеїну, BCRP, OATP і CYP.
Пацієнти, які отримують антагоністи вітаміну К
Оскільки при спільному застосуванні з препаратом Епклюза може змінюватися функція печінки, рекомендується ретельний моніторинг значень МНО.
Можливий вплив препарату Епклюза на інші лікарські засоби
Велпатасвір є інгібітором переносника P-глікопротеїну і BCRP, транспортного поліпептиду органічних аніонів (OATP) 1B1 і OATP1B3. Одночасне застосування препарату Епклюза з лікарськими препаратами, що є субстратами зазначених транспортерів, може підвищити експозицію таких лікарських препаратів.
Можливий вплив інших лікарських засобів на препарат Епклюза
Ледіпасвір і софосбувір є субстратами переносника активних речовин P-глікопротеїну і BCRP. Велпатасвір, також, є субстратом транспортера препаратів OATP1B. У дослідженні in vitro спостерігали повільний метаболічний обіг велпатасвіру за допомогою CYP2B6, CYP2C8 і CYP3A4. Лікарські препарати, що є сильними індукторами P-глікопротеїну або сильними індукторами CYP2B6, CYP2C8 або CYP3A4 (наприклад, рифампіцин, рифабутин, звіробій звичайний, карбамазепін, фенобарбітал і фенітоїн), здатні знизити концентрацію софосбувіру або велпатасвіру в плазмі крові, що призводить до зниження терапевтичного ефекту софосбувіру/велпатасвіру. Застосування таких лікарських препаратів з препаратом Епклюза протипоказано.
Лікарські препарати, які є помірними індукторами P-глікопротеїну або помірними індукторами цитохрому P450 (наприклад, окскарбазепін, модафініл або ефавіренз), можуть викликати зниження концентрації софосбувіру або велпатасвіру в плазмі крові, що може призвести до ослаблення терапевтичного ефекту препарату Епклюза. Спільне застосування препарату Епклюза з такими лікарськими препаратами не рекомендується (див. "Особливі вказівки"). Спільне застосування з лікарськими препаратами, що інгібують P-глікопротеїн або BCRP може підвищити концентрації софосбувіру або велпатасвіру в плазмі крові. Лікарські препарати, що інгібують OATP, CYP2B6, CYP2C8 або CYP3A4, можуть підвищити концентрацію велпатасвіру в плазмі крові. Клінічно значимі взаємодії лікарських препаратів з препаратом Епклюза, опосередковані інгібіторами P-глікопротеїну, BCRP, OATР або CYP450, не очікується. Препарат Епклюза можна застосовувати спільно з інгібіторами P-глікопротеїну, BCRP, OATP і CYP.
Пацієнти, які отримують антагоністи вітаміну К
Оскільки при спільному застосуванні з препаратом Епклюза може змінюватися функція печінки, рекомендується ретельний моніторинг значень МНО.
Лікарська форма
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 100 мг+400 мг.
По 28 таблеток у флакон білого кольору, місткістю 75 мл з поліетилену високої щільності (ПЕВЩ), запаяний алюмінієвою фольгою, закупорений поліпропіленовою кришкою з системою захисту від розкриття дітьми.
Вільний простір флакона заповнюють пакувальним матеріалом з поліефірного волокна.
По 1 флакону разом з інструкцією по застосуванню в пачці картонній.
По 28 таблеток у флакон білого кольору, місткістю 75 мл з поліетилену високої щільності (ПЕВЩ), запаяний алюмінієвою фольгою, закупорений поліпропіленовою кришкою з системою захисту від розкриття дітьми.
Вільний простір флакона заповнюють пакувальним матеріалом з поліефірного волокна.
По 1 флакону разом з інструкцією по застосуванню в пачці картонній.
