Ерлотиніб

Протипухлинне.

Ерлотиніб потужно інгібує внутрішньоклітинне фосфорилювання рецептора епідермального фактора росту HER1/EGFR (HER1 = рецептор епідермального фактора росту людини 1 типу/EGFR = рецептор епідермального фактора росту).

Експресія HER1/EGFR спостерігається на поверхні як нормальних, так і ракових клітин. На доклінічних моделях інгібування фосфотирозину EGFR гальмує ріст ліній пухлинних клітин і/або призводить до їх загибелі.

Мутації EGFR можуть призвести до постійної активації проліферативних та антиапоптотичних сигнальних шляхів у клітині. Висока ефективність ерлотинібу щодо блокування EGFR-залежних сигнальних шляхів у пухлинах, що несуть мутацію EGFR, обумовлена міцним зв'язуванням ерлотинібу з АТФ-зв'язуючою ділянкою мутованого киназного домену EGFR. При цьому блокується каскад сигнальних реакцій, в результаті чого пригнічується проліферація клітин і запускається внутрішній шлях клітинної загибелі.

Експозиція

Після прийому внутрішньо 150 мг ерлотинібу в рівноважному стані медіана максимальної концентрації ерлотинібу (Cmax) в плазмі 1,605 нг/мл. Перед прийомом наступної дози через 24 год медіана мінімальної концентрації (Cmin) ерлотинібу в плазмі 1,238 нг/мл. Медіана площі під кривою «концентрація діючої речовини — час» (AUC) в міждозовому інтервалі при досягненні рівноважної концентрації становить 41,3 мкг/год × мл.

Всмоктування

Ерлотиніб добре всмоктується після прийому внутрішньо. Має тривалу фазу всмоктування, а середнє значення часу досягнення максимальної концентрації (TCmax) в плазмі становить 4 год. Біодоступність ерлотинібу становить 59%, прийом їжі може збільшувати біодоступність.

Після всмоктування в крові ерлотиніб на 95% знаходиться в зв'язаному стані, в першу чергу з білками плазми крові (альбумін і альфа1-кислий глікопротеїн). Вільна фракція становить приблизно 5%.

Розподіл

Уявний об'єм розподілу 232 л з розподілом в тканину пухлини. У зразках пухлинної тканини людини на 9-й день лікування ерлотинібом в дозі 150 мг на добу середня концентрація ерлотинібу дорівнює 1,185 нг/г, що становить 63% від Cmax в плазмі в рівноважному стані. Концентрація основних активних метаболітів в тканині пухлини 160 нг/г, що відповідає 113% Cmax в плазмі в рівноважному стані. Дослідження по вивченню розподілу в тканинах міченого 14C-ерлотинібу після прийому внутрішньо у безтимусних мишей з мутацією по гену nude з HT5 пухлинним ксенотрансплантатом (з використанням загальної ауторадіографії) продемонстрували швидке і інтенсивне розподіл в тканинах. Cmax в тканині склала близько 73% концентрації ерлотинібу, TCmax в тканині — 1 год.

Метаболізм

Ерлотиніб метаболізується ізоферментами системи цитохрому P450, головним чином, за участю ізоферменту CYP3A4 і в меншій мірі ізоферменту CYP1A2. Позапечінковий метаболізм за допомогою ізоферменту CYP3A4 в кишечнику, ізоферменту CYP1A1 в легенях, ізоферменту CYP1B1 в тканині пухлини забезпечує метаболічний кліренс ерлотинібу. Дослідження in vitro свідчать про те, що 80–95% ерлотинібу метаболізується за участю ізоферменту CYP3A4. Метаболізм відбувається трьома шляхами:

1)      O-деметилювання однієї з бічних або обох ланцюгів з подальшим окисленням до карбонових кислот;

2)      окислення ацетиленової частини молекули з подальшим гідролізом до арилкарбонової кислоти;

3)      ароматичне гідроксилювання фенілацетиленової частини молекули.

Основні метаболіти утворюються в результаті O-деметилювання однієї з бічних ланцюгів і мають активність, порівнянну з ерлотинібом в доклінічних дослідженнях in vitro і на моделях пухлин in vivo. Вони присутні в плазмі в концентраціях, які становлять <10% концентрації ерлотинібу, їх фармакокінетика аналогічна фармакокінетиці ерлотинібу.

Виведення

Метаболіти і слідові кількості ерлотинібу виводяться, переважно, кишечником (>90%), нирками виводиться невелика кількість перорально введеної дози.

Кліренс

При монотерапії ерлотинібом середній кліренс 4,47 л/год, а середній період напіввиведення (T1/2) 36,2 год. Отже, очікується, що рівноважна концентрація буде досягнута на 7–8 день. Значного зв'язку між кліренсом, віком, масою тіла, статтю і расою пацієнта не виявлено.

Фармакокінетика ерлотинібу залежала від наступних показників: концентрації загального білірубіну, альфа1-кислого глікопротеїну і куріння в даний час. Зниження кліренсу ерлотинібу відзначено при підвищенні концентрації загального білірубіну і альфа1-кислого глікопротеїну, а його підвищення — у курців.

Одночасне застосування гемцитабіну не впливало на кліренс ерлотинібу.

Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів

Спеціальні дослідження у дітей і літніх пацієнтів не проводилися.

Порушення функції печінки. Ерлотиніб в основному виводиться з жовчю. Експозиція ерлотинібу однакова у пацієнтів із середнім ступенем печінкової недостатності (7–9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) і у пацієнтів без порушення функції печінки, в тому числі і у пацієнтів з первинним осередком пухлини в печінці або з метастазами в печінку.

Порушення функції нирок. Ерлотиніб і його метаболіти виводяться нирками в незначних кількостях менше 9% одноразової дози. Клінічні дослідження у хворих з порушенням функції нирок не проводилися.

Куріння. Куріння збільшує кліренс і знижує експозицію ерлотинібу. AUC0–infinity у курців становила 1/3 від AUC0–infinity у некурців/колишніх курців. Спостережуване зниження експозиції у активних курців можливо пов'язане з індукцією ізоферменту CYP1A1 в легенях і ізоферменту CYP1A2 в печінці.

У курців з немелкоклітинним раком легенів мінімальна рівноважна концентрація становила 0,65 мкг/мл, що в 2 рази нижче, ніж у некурців/колишніх курців (1,28 мкг/мл). При цьому уявний кліренс ерлотинібу збільшується на 24%. При збільшенні дози ерлотинібу від 150 мг до 300 мг (максимально переносима доза), спостерігається дозозалежне збільшення експозиції ерлотинібу. Мінімальна рівноважна концентрація ерлотинібу в дозі 300 мг у курців становила 1,22 мкг/мл.

Для дорослих:

Підтримуюча терапія місцево-розповсюдженого або метастатичного немелкоклітинного раку легенів при відсутності прогресування захворювання після 4 курсів першої лінії хіміотерапії на основі препаратів платини.
Місцево-розповсюджений або метастатичний немелкоклітинний рак легенів після невдачі однієї або більше схем хіміотерапії.
Місцево-розповсюджений неоперабельний або метастатичний рак підшлункової залози як терапія першої лінії в комбінації з гемцитабіном.

Важкі порушення функції печінки (10 і більше балів за шкалою Чайлд-П'ю); важкі порушення функції нирок; вагітність; період лактації (грудного вигодовування); дитячий і підлітковий вік до 18 років; підвищена чутливість до ерлотинібу.

З обережністю слід призначати препарат курцям; при порушеннях функції печінки; пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість глюкози, дефіцит лактази або глюкозо-галактозна мальабсорбція; одночасно з прийомом потужних індукторів і інгібіторів ізоферменту CYP3A4; при пептичній виразці або дивертикулярній хворобі в даний час або в анамнезі; одночасно з антигістамінними лікарськими засобами, ГКС, НПЗП; пацієнтам, які отримують хіміотерапію, яка включає таксани.

При розвитку нових і/або прогресуванні легеневих симптомів (задишка, кашель і лихоманка) прийом ерлотинібу необхідно тимчасово припинити до з'ясування причини. У разі підтвердження інтерстиціального захворювання легенів необхідно скасувати ерлотиніб і провести необхідне лікування.

При виникненні важкої або помірної діареї необхідно призначити лоперамід. У деяких випадках може знадобитися зниження дози ерлотинібу. При важкій або стійкій діареї, нудоті, анорексії або блювоті з зневодненням, терапію ерлотинібом слід перервати і провести регідратацію. У рідкісних випадках можливий розвиток гіпокаліємії і ниркової недостатності, в т.ч. з летальним результатом. Деякі випадки ниркової недостатності були викликані важкою дегідратацією внаслідок діареї, блювоти і/або анорексії, інші - супутньою хіміотерапією. У найбільш важких або стійких випадках діареї або станах, що призводять до дегідратації, особливо у пацієнтів в групі ризику (літній вік, супутня терапія або захворювання) ерлотиніб тимчасово скасовують і проводять парентеральну регідратацію. У пацієнтів з високим ризиком дегідратації слід контролювати електроліти сироватки крові, включаючи калій, і функцію нирок.

Гепатит, печінкова недостатність, включаючи випадки з летальним результатом, рідко виникали під час прийому ерлотинібу. У пацієнтів з супутніми захворюваннями печінки або які отримують гепатотоксичні лікарські препарати рекомендується контролювати функцію печінки. При розвитку важкого ураження печінки прийом ерлотинібу слід припинити.

При лікуванні ерлотинібом існує підвищений ризик розвитку перфорації ШКТ, в деяких випадках – з летальним результатом. У групу підвищеного ризику входять пацієнти, які отримують супутню терапію антигістамінними препаратами, ГКС, НПЗП і/або хіміотерапію на основі таксанів, або пацієнти, які мають в анамнезі пептичну виразку або дивертикулярну хворобу. У разі розвитку перфорації ШКТ терапію ерлотинібом слід припинити.

У випадках розвитку важких буллезних, що супроводжуються утворенням пухирів, або ексфоліативних уражень шкіри; при появі гострих офтальмологічних симптомів, таких як біль в оці, або погіршення хронічних офтальмологічних захворювань, лікування ерлотинібом слід призупинити або припинити.

З боку травної системи: дуже часто - діарея, нудота, блювота, стоматит, болі в животі, метеоризм, диспепсія; часто – шлунково-кишкові кровотечі (включаючи окремі випадки з летальним результатом), деякі з яких були пов'язані з одночасним застосуванням варфарину або НПЗП; нечасто - перфорація ШКТ, в деяких випадках з летальним результатом.
З боку обміну речовин: дуже часто - анорексія.
З боку гепатобіліарної системи: часто - порушення функції печінки (включаючи підвищення активності АЛТ, АСТ, концентрації білірубіну); рідко - печінкова недостатність (в т.ч. з летальним результатом).
З боку органу зору: дуже часто - кон'юнктивіт, сухий кератокон'юнктивіт; часто - кератит; нечасто – порушення росту вій (включаючи врослі вії, надмірний ріст і потовщення вій); дуже рідко – виразка і перфорація рогівки.
З боку дихальної системи: дуже часто - кашель, задишка; часто - носові кровотечі; нечасто - симптоми, подібні до інтерстиціальних захворювань легенів, включаючи випадки з летальним результатом.
Дерматологічні реакції: дуже часто - висип, сухість шкіри, свербіж, алопеція; часто - пароніхії, тріщини шкіри, як правило, не серйозного характеру, в більшості випадків асоційовані з висипом і сухістю шкіри; нечасто – гіперпігментація, гірсутизм, зміни вій/брів, ламкість і розшарування нігтів, зареєстровані випадки буллезного ексфоліативного і супроводжуваного утворенням пухирів ураження шкіри, включаючи дуже рідкі випадки підозри на розвиток синдрому Стівенса-Джонсона (токсичного епідермального некролізу) в деяких випадках з летальним результатом.
З боку нервової системи: дуже часто – головний біль, невропатія.
З боку психіки: дуже часто - депресія.
Інші: дуже часто - підвищена втомлюваність, важкі інфекції (з або без нейтропенії, пневмонія, сепсис, флегмона), лихоманка, озноб, зниження маси тіла.

Одноразовий прийом ерлотинібу внутрішньо в дозі до 1000 мг здоровими добровольцями і до 1600 мг 1 раз на тиждень пацієнтами з онкологічними захворюваннями переносилися добре. Однак повторний прийом ерлотинібу в дозі 200 мг 2 рази на день здоровими добровольцями вже через кілька днів переносився погано. При прийомі ерлотинібу в дозі вище рекомендованої можуть спостерігатися важкі небажані явища, такі як діарея, шкірні висипання і, можливо, підвищення активності «печінкових» трансаміназ.

У разі підозри на передозування лікування призупиняють і проводять симптоматичну терапію. Антидот до ерлотинібу невідомий.

Ерлотиніб в організмі людини метаболізується ізоферментами цитохрому P450, головним чином, за участю ізоферменту CYP3А4 і в меншій мірі – CYP1А2 і легеневим ізоферментом CYP1A1. Можлива взаємодія при застосуванні ерлотинібу в комбінації з інгібіторами або індукторами ферментів, а також з препаратами, які метаболізуються за допомогою цих ізоферментів.

Потужні інгібітори ізоферменту CYP3А4 знижують метаболізм ерлотинібу і збільшують його концентрацію в плазмі. Інгібування метаболізму ізоферменту CYP3А4 під дією кетоконазолу (200 мг внутрішньо 2 рази /добу протягом 5 днів) призводить до збільшення AUC ерлотинібу на 86% і Cmax на 69%.

Ципрофлоксацин (інгібітор CYP3A4 і CYP1A2) збільшує AUC і Cmax ерлотинібу на 39% і 17% відповідно. Необхідна обережність при застосуванні ерлотинібу в поєднанні з інгібіторами CYP3A4 або CYP3A4/CYP1A2. У разі розвитку токсичності необхідно знизити дозу ерлотинібу.

Потужні індуктори ізоферменту CYP3А4 збільшують метаболізм ерлотинібу і значно знижують його концентрацію в плазмі. Індукція метаболізму за участю ізоферменту CYP3А4 при одночасному прийомі рифампіцину (600 мг внутрішньо 4 рази/добу протягом 7 днів) призводить до зниження AUC ерлотинібу (при прийомі в дозі 150 мг) на 69%. Після попереднього лікування рифампіцином, а також при одночасному прийомі рифампіцину і ерлотинібу AUC ерлотинібу (при прийомі в дозі 450 мг) становить 57.5% від AUC ерлотинібу в дозі 150 мг без попередньої терапії рифампіцином. По можливості необхідно передбачити альтернативний метод лікування без індукції активності CYP3A4.

У разі необхідності одночасного прийому потенційних індукторів CYP3A4, таких як рифампіцин, необхідно збільшити дозу ерлотинібу до 300 мг під ретельним контролем профілю безпеки. При хорошій переносимості через 2 тижні можна розглянути питання про збільшення дози препарату до 450 мг, продовжуючи ретельно контролювати профіль безпеки. Більш високі дози в подібних ситуаціях не вивчалися.

Біодоступність мідазоламу при пероральному прийомі знижується на 24%, що не пов'язано з впливом на активність CYP3A4.

Розчинність ерлотинібу залежить від рН. При підвищенні рН розчинність ерлотинібу знижується. При одночасному прийомі ерлотинібу і омепразолу, інгібітора протонної помпи, AUC і Cmax ерлотинібу знижуються на 46% і 61% відповідно. Tmax і T1/2 не змінюються. При одночасному прийомі ерлотиніб і ранітидину (300 мг), блокатора гістамінових H2-рецепторів, АUC і Cmax ерлотинібу зменшувалися на 33% і 54% відповідно.

У пацієнтів, які отримували ерлотиніб в комбінації з похідними кумарину, включаючи варфарин, зареєстровані підвищення МНО і кровотечі, в окремих випадках з летальним результатом. У пацієнтів, які приймають похідні кумарину, необхідно регулярно контролювати протромбіновий час або МНО.

Ерлотиніб в комбінації зі статинами може посилювати міопатію, викликану статинами, включаючи рабдоміоліз, що спостерігався рідко.

Слід рекомендувати відмову від куріння при застосуванні препарату, оскільки куріння, індукуючи ферменти CYP1A1 і CYP1A2, знижує експозицію ерлотинібу на 50-60%.

Не виявлено значного впливу гемцитабіну на фармакокінетику ерлотинібу і навпаки.

Ерлотиніб збільшує концентрацію платини в плазмі крові. Одночасний прийом ерлотинібу з карбоплатином і паклітакселом призводить до статистично значущого, але не значущого клінічно збільшення AUC загальної платини на 10.6%. Підвищення експозиції карбоплатину може бути пов'язане з іншими факторами, наприклад, з порушенням функції нирок. Не виявлено значного впливу карбоплатину або паклітакселу на фармакокінетику ерлотинібу.

Капецитабін збільшує концентрацію ерлотинібу в плазмі крові. Застосування ерлотинібу в комбінації з капецитабіном у порівнянні з монотерапією ерлотинібом призводить до статистично значущого збільшення AUC ерлотинібу і незначного підвищення Cmax ерлотинібу. Не виявлено значного впливу ерлотинібу на фармакокінетику капецитабіну.

Оскільки ерлотиніб є інгібітором УДФ-глюкуронілтрансферази UGT1A1, можлива взаємодія з препаратами, які є субстратами UGT1A1 і для яких реакція кон'югації з глюкуроновою кислотою є основним шляхом метаболізму. Необхідна обережність при застосуванні ерлотинібу у пацієнтів з низьким рівнем експресії UGT1A1 або генетичними порушеннями, що викликають зниження швидкості реакції глюкуронізації (наприклад, синдромом Жильбера), оскільки можливо підвищення концентрації білірубіну в плазмі крові.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 100 мг, 150 мг.

По 10 таблеток у блістер з алюмінієвої фольги і плівки полівінілхлоридної.
3 блістери разом з інструкцією по застосуванню поміщають в пачку картонну.