Есмія

Уліпристал - активний при прийомі внутрішньо синтетичний селективний модулятор рецепторів прогестерону (СМПР), що характеризується тканинноспецифічним частковим антипрогестероновим ефектом.

Ендометрій

Ацетат уліпристалу чинить прямий вплив на ендометрій. При початку щоденного прийому препарату в дозі 5 мг протягом менструального циклу у більшості жінок (включаючи пацієнток з міомою) закінчується чергова менструація, а наступна не настає до припинення лікування. Коли прийом препарату припиняється, менструальний цикл зазвичай відновлюється протягом 4 тижнів. Прямий вплив на ендометрій призводить до специфічних для цього класу препаратів змін в ендометрії, пов'язаних з модулятором рецепторів прогестерону (Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes (PAEC)). Гістологічні зміни представлені неактивним і слабо проліферуючим епітелієм, що супроводжується асиметрією росту строми та епітелію, вираженим кістозним розширенням залоз зі змішаними естрогенними (мітотичними) і прогестагенними (секреторними) впливами на епітелій. Такі зміни відзначалися приблизно у 60 % пацієнток, які отримували ацетат уліпристалу протягом 3 місяців. Вони оборотні і зникають після припинення лікування, їх не слід приймати за гіперплазію ендометрія.

Приблизно у 5 % пацієнток дітородного віку з тяжкими формами менструальних кровотеч товщина ендометрія більше 16 мм. У 10-15 % пацієнток, які отримують ацетат уліпристалу, ендометрій може потовщуватися (> 16 мм) під час першого 3-місячного курсу лікування. У разі повторних курсів терапії потовщення ендометрія спостерігалося з меншою частотою (4,9% пацієнток після другого курсу терапії і 3,5% після четвертого). Це потовщення зникає після припинення прийому препарату і відновлення менструальних кровотеч. Якщо потовщення ендометрія зберігається після відновлення менструацій під час періодів переривання терапії або довше 3 місяців після закінчення курсів лікування, слід провести стандартне обстеження для виключення інших захворювань.

Лейоміома

Ацетат уліпристалу чинить прямий вплив на лейоміоми, пригнічуючи клітинну проліферацію та індукуючи апоптоз, що призводить до зменшення їх розмірів.

Гіпофіз

При щоденному прийомі ацетату уліпристалу в дозі 5 мг відбувається пригнічення овуляції у більшості пацієнток, про що свідчить підтримання концентрації прогестерону на рівні близько 0,3 нг/мл.


При щоденному прийомі ацетату уліпристалу в дозі 5 мг частково знижується концентрація фолікулостимулюючого гормону (ФСГ), однак концентрація естрадіолу в сироватці крові у більшості пацієнток підтримується на рівні середньої фолікулярної фази і відповідає такій у групі плацебо.

Ацетат уліпристалу не впливає на концентрацію тироксинзв'язуючого глобуліну (ТСГ), адренокортикотропного гормону (АКТГ) і пролактину в сироватці крові протягом 3 місяців лікування.

Всмоктування

Після одноразового прийому внутрішньо в дозі 5 мг або 10 мг уліпристал швидко всмоктується, досягаючи приблизно через 1 годину після прийому Cmax 23.5±14.2 нг/мл і 50.0±34.4 нг/мл відповідно. AUC0-∞ становить 61.3±31.7 і 134.0±83.8 нг×год/мл відповідно. Уліпристал швидко трансформується у фармакологічно активний метаболіт, при цьому через 1 годину після прийому Cmax становить 9.0±4.4 нг/мл і 20.6±10.9 нг/мл, AUC0-∞ 26.0±12.0 і 63.6 ± 30.1 нг×год/мл відповідно. Прийом уліпристалу разом із сніданком з високим вмістом жирів призводить до зниження середньої Cmax приблизно на 45%, подовження Tmax (від медіани 0.75 год до 3 год) і 25% збільшення AUC0-∞, порівняно з прийомом натщесерце. Такі ж результати отримані для активного моно-N-деметильованого метаболіту. Цей кінетичний ефект їжі не розцінюється як значущий для щоденного прийому таблеток уліпристалу.

Розподіл

Уліпристал у високій мірі (>98%) зв'язується з білками плазми, включаючи альбумін, α1-кислий глікопротеїн, ЛПВЩ і ЛПНЩ.

Уліпристал і його активний N-деметильований метаболіт проникають у грудне молоко; середнє співвідношення AUCt для молока/плазми становить 0.74±0.32 для уліпристалу.

Метаболізм

Ацетат уліпристалу швидко перетворюється в моно-N-деметильований і потім в ді-N-деметильований метаболіти. Дані in vitro показують, що цей процес відбувається в системі цитохрому P450 за участю ізоферменту 3A4 (CYP3A4). Виходячи з того, що метаболізм ацетату уліпристалу опосередкований цитохромом P450, очікується вплив печінкової недостатності на виведення уліпристалу, що призведе до збільшення його впливу.

Виведення

Основний шлях виведення – через кишечник, менше 10% речовини виводиться нирками. Кінцевий T1/2 ацетату уліпристалу після одноразового прийому 5 мг або 10 мг становить приблизно 38 годин, середній кліренс близько 100 л/год. Дані in vitro показують, що в клінічно значущих концентраціях ацетат уліпристалу і його активний метаболіт не інгібують ізоферменти CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 і 3A4 і не індукують ізофермент CYP1A2. Таким чином, застосування ацетату уліпристалу не повинно впливати на кліренс лікарських препаратів, які метаболізуються за участю цих ізоферментів.

Дані in vitro показують, що ацетат уліпристалу і його активний метаболіт не є субстратами P-глікопротеїну (ABCB1).

Для дорослих:

— один курс передопераційної терапії симптомів міоми матки середньої тяжкості та тяжкої ступені у жінок репродуктивного віку старше 18 років;

— курсова терапія симптомів міоми матки середньої тяжкості та тяжкої ступені у жінок репродуктивного віку старше 18 років, у яких не планується проведення хірургічного лікування міоми матки (тривалість терапії не більше 4 курсів).

- гіперчутливість до уліпристалу або будь-якої з допоміжних речовин;
- вагітність і період грудного вигодовування;
- кровотеча з піхви неясної етіології або з причин, не пов'язаних з міомою матки;
- рак матки, шийки матки, яєчників або молочної залози;
- тривалість терапії більше 2 курсів;
- бронхіальна астма (тяжка форма, не піддається корекції пероральними ГКС);
- вік молодше 18 років.

З обережністю: ниркова та/або печінкова недостатність; бронхіальна астма.

Уліпристал призначається тільки після ретельного обстеження. До початку лікування слід виключити вагітність. Якщо до початку нового курсу терапії є підозра на вагітність, необхідно виконати відповідний тест.

Контрацепція

У зв'язку з можливістю небажаної взаємодії супутнє застосування тільки гестагенвмісних препаратів, гестаген-вивільняючих систем або комбінованих пероральних контрацептивів не рекомендується. У більшості жінок при застосуванні уліпристалу спостерігається ановуляція, рекомендовано додаткове використання негормонального методу контрацепції під час лікування.

Зміни ендометрія

Уліпристал чинить специфічну фармакодинамічну дію на ендометрій, що призводить до характерних для цього класу гістологічних змін в ендометрії, які позначаються як РАЕС. Ці зміни зникають після припинення лікування і не повинні бути помилково оцінені як гіперплазія ендометрія. Крім того, в період лікування може відзначатися оборотне потовщення ендометрія.

При проведенні повторних курсів лікування рекомендується періодичний контроль стану ендометрія, включаючи щорічне ультразвукове дослідження, проведене після відновлення менструальних кровотеч під час періодів переривання терапії.

При стійкому потовщенні ендометрія після відновлення менструальних кровотеч під час періодів переривання терапії або через 3 місяці після закінчення курсів терапії і/або зміні характеру кровотеч для виключення інших захворювань, наприклад, злоякісного новоутворення, слід провести відповідне обстеження, включаючи біопсію ендометрія.

При виявленні гіперплазії (без атипії) рекомендується проведення контролю відповідно до стандартної клінічної практики (наприклад, контрольне спостереження через 3 місяці). У разі атипової гіперплазії обстеження і ведення пацієнта слід проводити відповідно до принципів стандартної клінічної практики.

Тривалість кожного курсу лікування не повинна перевищувати 3 місяців, оскільки невідомий ризик небажаного впливу на ендометрій, якщо терапія здійснюється без перерв.

Характер кровотеч

Пацієнтки повинні бути проінформовані про те, що лікування уліпристалом зазвичай призводить до значного зменшення менструальної крововтрати або аменореї протягом перших 10 днів лікування. При збереженні надмірних кровотеч пацієнтці слід звернутися до лікаря. Як правило, менструальний цикл відновлюється протягом 4 тижнів після закінчення курсу лікування.

Слід провести відповідне обстеження, включаючи біопсію ендометрія, для виключення інших захворювань (наприклад, злоякісного новоутворення ендометрія), якщо після початкового зниження інтенсивності кровотеч або настання аменореї під час повторних курсів лікування виявляється стійка зміна або непередбачений характер кровотеч (наприклад, міжменструальні кровотечі).

Максимальна досліджена тривалість застосування препарату становить 4 курси.

Ниркова недостатність

Немає підстав припускати, що ниркова недостатність може значно впливати на виведення уліпристалу. У зв'язку з відсутністю спеціальних досліджень застосування препарату Есмія не рекомендується у пацієнток з нирковою недостатністю тяжкої ступені при відсутності можливості ретельного контролю їх стану.

Ураження печінки

За період постреєстраційного застосування препарату були зареєстровані випадки ураження печінки і печінкової недостатності.

До початку лікування необхідно перевірити показники функції печінки. Не можна починати прийом препарату, якщо активність трансаміназ (АЛТ або ACT) перевищує ВГН більше ніж в 2 рази (ізольовано або в поєднанні з підвищенням концентрації білірубіну >2×ВГН).

При курсовій терапії показники функції печінки необхідно контролювати щомісячно протягом перших двох курсів лікування. Надалі функціональні печінкові тести слід проводити перед кожним новим курсом лікування і за клінічними показаннями.

Якщо під час лікування у пацієнтки з'являться ознаки і симптоми, що вказують на ураження печінки (втомлюваність, астенія, нудота, блювання, біль у правому підребер'ї, анорексія, жовтяниця), прийом препарату слід припинити, а пацієнтку негайно обстежити, включаючи показники функції печінки.

Пацієнтки, у яких на тлі лікування активність трансаміназ (АЛТ або ACT) перевищить ВГН більше ніж в 3 рази, повинні припинити прийом препарату і знаходитися під ретельним наглядом.

Додатковий контроль функціональних проб печінки необхідно провести через 2-4 тижні після припинення прийому препарату.

Супутня терапія

Не рекомендується супутнє застосування уліпристалу та інгібіторів CYP3A4 середньої потужності (наприклад, еритроміцину, грейпфрутового соку, верапамілу) або потужних інгібіторів (наприклад, кетоконазолу, ритонавіру, нефазодону, ітраконазолу, телітроміцину, кларитроміцину).

Не рекомендується спільне застосування уліпристалу та потужних індукторів CYP3A4 (наприклад, рифампіцину, рифабутину, карбамазепіну, окскарбазепіну, фентоїну, фосфентоїну, фенобарбіталу, примідону, звіробою продірявленого, ефавірензу, невірапіну, при довгостроковому застосуванні ритонавіру).

Фертильність

У більшості жінок при застосуванні уліпристалу спостерігається ановуляція, однак фертильність при тривалому застосуванні уліпристалу не вивчалася.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами

Уліпристал може чинити мінімальний вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами, оскільки після прийому уліпристалу може спостерігатися легке запаморочення.

Порушення психіки: часто — занепокоєння, емоційні розлади.

З боку нервової системи: часто — головний біль; нечасто — запаморочення.

З боку обміну речовин і харчування: нечасто — збільшення маси тіла.

З боку органу слуху та лабіринтні порушення: часто — вертиго.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: нечасто — носова кровотеча.

З боку ШКТ: часто — болі в животі, нудота; нечасто — диспепсія, сухість у роті, метеоризм, запор.

З боку шкіри та підшкірних тканин: часто — акне, підвищена пітливість; нечасто — алопеція, сухість шкіри.

З боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини: часто — болі в кістках і м'язах; нечасто — болі в спині.

З боку нирок і сечовивідних шляхів: нечасто — нетримання сечі.

З боку статевих органів і молочної залози: дуже часто — аменорея, потовщення ендометрія; часто — припливи, тазовий біль, кіста яєчника, напруженість/болісність молочних залоз; нечасто — метроррагія, розрив кісти яєчника, виділення з піхви, збільшення і неприємні відчуття в області молочних залоз.

Загальні розлади та порушення в місці введення: часто — набряки, підвищена втомлюваність; нечасто — астенія.

Зміни лабораторних та інструментальних досліджень: часто — підвищення концентрації холестерину в крові; нечасто — підвищення концентрації тригліцеридів в крові.

Досвід передозування ацетату уліпристалу обмежений.

Невелика кількість пацієнток застосовувала препарат одноразово в дозах до 200 мг або в дозі 50 мг протягом 10 днів поспіль, при цьому серйозних побічних реакцій зареєстровано не було.

Можливий вплив інших лікарських препаратів на дію уліпристалу

Гормональні контрацептиви

Уліпристал має стероїдну структуру і діє як СМПР з переважним інгібуючим впливом на ці рецептори. Таким чином, гормональні контрацептиви і гестагени можуть знижувати ефективність уліпристалу шляхом конкурентного впливу на рецептор прогестерону. Тому не рекомендується одночасне застосування препаратів, що містять гестагени.

Інгібітори ізоферменту CYP3A4

Після застосування інгібітору ізоферменту CYP3A4 середньої потужності еритроміцину пропіонату (500 мг 2 рази/добу протягом 9 днів) у здорових жінок-добровольців значення Cmax і AUC уліпристалу підвищувалися в 1.2 і 2.9 рази відповідно; величина AUC активного метаболіту уліпристалу підвищувалася в 1.5 рази, тоді як Cmax активного метаболіту знижувалася (в 0.52 рази). На тлі застосування кетоконазолу (400 мг 1 раз/добу, 7 днів), потужного інгібітору CYP3A4, у здорових жінок-добровольців, які брали участь у дослідженні, відзначалося збільшення показників Cmax і AUC уліпристалу в 2 і 5.9 рази відповідно. Відзначалося збільшення показників AUC для активного метаболіту уліпристалу в 2.4 рази при зниженні його Cmax (зміна в 0.53 рази). Корекції дози при застосуванні уліпристалу у пацієнток, які отримують слабкі інгібітори ізоферменту CYP3A4, не потрібно. Спільне застосування інгібіторів середньої потужності або потужних інгібіторів ізоферменту CYP3A4 з уліпристалом не рекомендується.

Індуктори ізоферменту CYP3A4

На тлі застосування потужного індуктора CYP3A4 рифампіцину (300 мг 2 рази/добу, 9 днів) у здорових жінок-добровольців відзначалося виражене зниження показників Cmax і AUC уліпристалу і його активного метаболіту більше ніж на 90%. Також відзначено зниження T1/2 уліпристалу в 2.2 рази, що відповідає зменшенню його експозиції приблизно в 10 разів. Супутнє застосування уліпристалу і потужних індукторів CYP3A4 (наприклад, рифампіцину, рифабутину, карбамазепіну, окскарбазепіну, фентоїну, фосфентоїну, фенобарбіталу, примідону, звіробою продірявленого, ефавірензу, невірапіну, при довгостроковому застосуванні ритонавіру) не рекомендується.

Препарати, що впливають на рН шлункового соку

Застосування уліпристалу (таблетка 10 мг) разом з інгібітором протонної помпи езомепразолом (20 мг 1 раз/добу протягом 6 днів) призводить до зниження середньої Cmax на 65%, подовження Tmax (від медіани 0.75 год до 1.0 год) і підвищення середньої AUC на 13%. Така дія лікарських препаратів, що підвищують рН шлункового соку, не вважається клінічно значущою для щоденного прийому таблеток уліпристалу.

Можливий вплив уліпристалу на дію інших лікарських препаратів

Гормональні контрацептиви

Уліпристал знижує ефективність гормональних контрацептивів (пероральних контрацептивів, що містять тільки гестаген; вивільняючих гестаген внутрішньоматкових терапевтичних систем або комбінованих пероральних контрацептивів) і препаратів гестагену, що застосовуються за іншими показаннями. Тому супутнє застосування лікарських препаратів, що містять гестаген, не рекомендовано. Гестагенвмісні препарати не слід застосовувати протягом 12 днів після припинення лікування уліпристалом.

Субстрати Р-глікопротеїну

Дані in vitro показують, що в клінічно значущих концентраціях уліпристалу в процесі всмоктування в стінці ШКТ може бути інгібітором Р-глікопротеїну (P-gp). Одночасне застосування уліпристалу і субстрату P-gp не досліджувалося, тому не можна виключити ймовірність взаємодії. Дані in vivo свідчать про те, що прийом уліпристалу (таблетка 10 мг) за 1.5 год до прийому субстрату P-gp фексофенадину (60 мг) не чинить клінічно значущого впливу на фармакокінетику фексофенадину. Таким чином, рекомендується дотримуватися інтервалу не менше 1.5 год між прийомом уліпристалу і субстратів P-gp (наприклад, дабігатрану етексилату, дигоксину, фексофенадину). Пацієнтка повинна повідомити лікаря про всі лікарські препарати, які вона приймає, навіть якщо вони відпускаються без рецепта.

Таблетки білого або майже білого кольору, круглі, двоопуклі, з гравіюванням "ES5" на одній стороні. (5 мг)
По 14 таблеток у контурній чарунковій упаковці з плівки ПВХ/ПЕ/ПВДХ і фольги алюмінієвої.

По 2 або 6 контурних упаковок разом з інструкцією з медичного застосування державною та російською мовами вкладають у картонну пачку.