Етанерцепт

Імунодепресивне, протизапальне

Імунодепресант, інгібітор ФНОα. Представляє собою гібридну димерну білкову молекулу, що складається з ФНО рецептора з молекулярною масою 75 kD, з'єднану з Fc фрагментом (CH2 і CH3 області) людського IgG1. Продукується з використанням технології рекомбінантної ДНК на клітинах яєчників китайського хом'яка.

Етанерцепт є конкурентним інгібітором зв'язування ФНО з його рецепторами на поверхні клітини, і, таким чином, інгібує біологічну активність ФНО. ФНО і лімфотоксин відносяться до провоспалювальних цитокінів, які зв'язуються з двома чітко розрізнюваними ФНО-рецепторами на поверхні клітини: 55-кілодальтон (р55) і 75-кілодальтон (р75). Обидва ФНО-рецептори присутні в організмі в мембрано-зв'язаній і вільній формах. Розчинні ФНО-рецептори регулюють біологічну активність ФНО.

Димерна структура ФНО-рецептора в молекулі етанерцепта забезпечує його більш високу афінність до ФНОα, що в свою чергу визначає більш виражене конкурентне інгібування активності ФНОα, порівняно з мономерним розчинним ФНО-рецептором, присутнім у біологічних рідинах. Етанерцепт здатний також модулювати біологічні відповіді, контрольовані іншими біологічно активними речовинами (цитокіни, адгезивні молекули або протеїнази), які індукуються або регулюються під впливом ФНО.

Не викликає комплемент-опосередкованого цитолізу мишачих Т-клітин, експресованих ФНО на поверхні клітин. ФНО є ендогенним цитокіном, який бере участь у нормальних запальних та імунних відповідях. ФНО є домінантним цитокіном у процесі запалення при ревматоїдному артриті. Підвищення рівня ФНО також виявляється в синовіальній рідині та псоріатичних бляшках у пацієнтів з псоріатичним артритом, у сироватці та синовіальній тканині у пацієнтів з анкілозуючим спондилітом. При псоріазі інфільтрація запальними клітинами, включаючи Т-клітини, призводить до підвищення рівня ФНО в псоріатичних вогнищах, порівняно з інтактною шкірою.

Етанерцепт повільно абсорбується з місця п/к ін'єкції, досягаючи Cmax приблизно через 48 годин після одноразової дози. Абсолютна біодоступність становить 76%. При введенні дози етанерцепта 2 рази на тиждень досягається в 2 рази вища Css, ніж спостерігається після одноразової дози. Після одноразового п/к введення 25 мг середня Cmax етанерцепта в плазмі крові була (1,65 ± 0,66) мкг/мл, AUC — (235 ± 96,6) мкг·год/мл. Видимого насичення кліренсу в межах дози не спостерігалося.

Залежність концентрації етанерцепта від часу описується біекспоненційною кривою. Середнє значення Vd становить 7,6 л, тоді як Vss — 10,4 л.

З організму етанерцепт виводиться повільно. T1/2 становить близько 70 годин. У пацієнтів з ревматоїдним артритом кліренс дорівнює приблизно 0,066 л/год, що дещо нижче його значення 0,11 л/год у здорових добровольців. Фармакокінетичні характеристики етанерцепта у хворих на ревматоїдний артрит, анкілозуючий спондилоартрит і псоріаз схожі.

Доза етанерцепта 50 мг, введена одноразово, біоеквівалентна дозі, отриманій шляхом двох ін'єкцій по 25 мг, зроблених практично одночасно. Незважаючи на те, що у пацієнтів і здорових добровольців після введення міченого етанерцепта радіоактивна мітка елімінується через нирки, у хворих з гострою нирковою або печінковою недостатністю не спостерігається збільшення концентрації етанерцепта в плазмі крові. У пацієнтів з гострою нирковою або печінковою недостатністю зростання концентрації етанерцепта не спостерігається.

Явних відмінностей у фармакокінетиці етанерцепта у чоловіків і жінок немає.

Пацієнти похилого віку. Кліренс і видимий Vd етанерцепта в групі пацієнтів від 65 до 87 років були схожими з такими у пацієнтів молодше 65 років.

Діти

Ювенільний ідіопатичний поліартрит. Профіль концентрацій у сироватці крові аналогічний такому у дорослих пацієнтів з ревматоїдним артритом. Моделювання дозволяє припустити, що у дітей старшого віку (10–17 років) і дорослих пацієнтів концентрація етанерцепта в сироватці крові приблизно однакова, а у дітей молодшого віку вона буде суттєво нижчою.

Псоріаз. Css етанерцепта в сироватці крові у дітей у віці від 4 до 17 років з псоріазом і дітей з ювенільним ідіопатичним поліартритом, які отримували етанерцепт відповідно в дозі 0,8 мг/кг 1 раз на тиждень і 0,4 мг/кг 2 рази на тиждень (максимальна доза 50 мг/тиждень) протягом 48 і 12 тижнів, були схожими (1,6–2,1 мкг/мл). Значення цього показника збігалося з таким у дорослих пацієнтів з псоріазом, яким етанерцепт вводили в дозі 25 мг 2 рази на тиждень.

Для дорослих:

- Лікування помірного або тяжкого активного ревматоїдного артриту (в комбінації з метотрексатом або як монотерапія).
- Лікування помірного і тяжкого активного ювенільного ідіопатичного поліартриту у дітей і підлітків у віці 2-17 років (при недостатній ефективності або непереносимості метотрексату).
- Лікування активного і прогресуючого псоріатичного артриту у дорослих (при неефективності БПВП).
- Для зменшення симптомів у пацієнтів з активним анкілозуючим спондилітом (при неефективності стандартної терапії).
- Лікування помірно вираженого або тяжкого псоріазу у дорослих (при наявності протипоказань або непереносимості іншої системної терапії, що включає циклоспорин, метотрексат або PUVA-терапію).
- Лікування дітей у віці 6 років і старше з хронічним тяжким псоріазом (при непереносимості або недостатній ефективності іншої системної терапії або фототерапії).

- сепсис або стани з підвищеним ризиком його розвитку;
- тяжкі активні інфекції, включаючи хронічні або локалізовані інфекції;
- вагітність, період лактації (грудного вигодовування);
- підвищена чутливість до етанерцепту.

Слід ретельно зважити очікувану користь терапії і наявний ризик при необхідності застосування етанерцепта у таких категорій пацієнтів: з хронічними або рецидивуючими інфекціями; піддавалися впливу туберкульозної інфекції; проживають або тимчасово перебували в зонах ендемічних по туберкульозу, мікозу; при гістоплазмозі, кокцидіоїдомікозі або бластомікозі; при захворюваннях і станах, що передбачають розвиток інфекцій, наприклад, прогресуючий або стійкий до терапії цукровий діабет, обширне хірургічне втручання; при алкогольному гепатиті середньотяжкого і тяжкого перебігу, гепатиті С; при застійній серцевій недостатності; станах імунодефіциту; порушеннях гематологічних показників, при розсіяному склерозі, невриті зорового нерва, поперечному мієліті.

Перед початком, під час і після закінчення лікування етанерцептом слід провести обстеження пацієнта для оцінки ризику виникнення і наявності інфекцій, в т.ч. опортуністичних. Етанерцепт слід відмінити при розвитку тяжких інфекцій (в т.ч. туберкульозу, мікобактеріальної інфекції) або сепсису.

При розвитку гематологічних порушень під час лікування етанерцепт слід відмінити.

У пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю, оскільки під час лікування можливе погіршення перебігу цього захворювання.

У пацієнтів, які є носіями вірусу гепатиту B, можлива реактивація інфекції під час лікування етанерцептом; у таких випадках його слід негайно відмінити.

При застосуванні етанерцепта у пацієнтів з цукровим діабетом може знадобитися корекція дози гіпоглікемічних препаратів.

Частота розвитку різного типу злоякісних пухлин позашкірної локалізації була значно вищою у пацієнтів з гранулематозом Вегенера, які отримували етанерцепт, ніж у контрольній групі. Тому етанерцепт не рекомендується застосовувати у пацієнтів з гранулематозом Вегенера.

Не слід застосовувати етанерцепт у пацієнтів з псоріазом одночасно з імунодепресантами або фототерапією, оскільки можливе посилення імунодепресивної дії.

На фоні лікування етанерцептом не слід проводити вакцинацію живими вакцинами.

- Інфекції: інфекції верхніх дихальних шляхів, цистит, інфекції шкіри, пневмонія, флегмона, септичний артрит, сепсис, туберкульоз, опортуністичні інфекції (включаючи інвазивні грибкові, протозойні, бактеріальні та атипічні мікобактеріальні інфекції, інфекції м'яких тканин і післяопераційних ран; у дітей - вітряна віспа з симптомами асептичного менінгіту, апендицит, гастроентерит, асептичний шок, викликаний стрептококами групи А.
- Імунологічні реакції: утворення аутоімунних антитіл, аутоімунний гепатит, шкірні прояви підгострої червоної вовчанки, дискоїдна червона вовчанка, вовчанкоподібний синдром, синдром активації макрофагів, антинейтрофільний цитоплазматичний серопозитивний васкуліт.
- Алергічні реакції: кропив'янка, анафілактичні реакції, включаючи ангіоневротичний набряк і бронхоспазм.
- З боку нервової системи: головний біль, запаморочення, ішемія мозку, депресія, судоми, явища демієлінізації в ЦНС, схожі з спостережуваними при розсіяному склерозі або станом локальної демієлінізації, такі як неврит зорового нерва і поперечний мієліт; у дітей - депресія/розлади особистості.
- З боку системи кровотворення: тромбоцитопенія, анемія, лейкопенія, нейтропенія, панцитопенія, апластична анемія.
- З боку травної системи: болі в животі, диспепсія, блювота, холецистит, панкреатит, кровотеча з ЖКТ, апендицит, аутоімунний гепатит; у дітей езофагіт, гастрит.
- З боку кістково-м'язової системи: бурсит, міозит.
- Дерматологічні реакції: свербіж, висип, погіршення перебігу псоріазу, шкірні форми васкуліту (включаючи лейкоцитокластичний васкуліт), синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз багатоформна еритема; у дітей - виразкові ураження шкіри.
- З боку серцево-судинної системи: серцева недостатність, інфаркт міокарда, ішемія міокарда, артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія, тромбоз глибоких вен, тромбофлебіт, погіршення перебігу застійної серцевої недостатності.
- З боку сечовидільної системи: мембранозна гломерулонефропатія, камені в нирках.
- Загальні реакції: лихоманка, астенія, периферичні набряки, лімфоаденопатія; у дітей - цукровий діабет 1 типу.
- Місцеві реакції: біль, набряк, почервоніння.
- Малігнізація: описані випадки розвитку лімфоми, раку товстої кишки, молочної залози, легень, передміхурової залози, позашкірний солідний рак, рак шкіри (не відноситься до меланоми), меланома, карцинома з клітин Меркеля.

При передозуванні препарату Етанерцепт негайно повідомте лікаря чи фармацевта.

Збережіть картонну упаковку препарату Етанерцепт, навіть якщо вона порожня. Максимальна доза препарату не встановлена. В рамках клінічного дослідження здоровим добровольцям вводилася доза 60 мг/м2, одноразово, що не призвело до розвитку лімітуючої дозу токсичності.

При лікуванні пацієнтів з ревматоїдним артритом не було зареєстровано випадків перевищення граничної токсичної дози. Найвища доза, введена внутрішньовенно, становила 32 мг/м2 з подальшим підшкірним введенням 16 мг/м2 двічі на тиждень.

Специфічний антидот для препарату Етанерцепт невідомий.

Етанерцепт можна застосовувати в комбінації з метотрексатом для лікування ревматоїдного артриту. У клінічних дослідженнях при вивченні безпеки та ефективності показано, що метотрексат не впливає на фармакокінетику етанерцепта. Вплив етанерцепта на фармакокінетику метотрексату у людини не вивчено. Безпека та ефективність комбінації з метотрексатом для лікування псоріазу не вивчена. Етанерцепт слід з обережністю застосовувати в комбінації з метотрексатом для лікування псоріазу.

При одночасному застосуванні етанерцепта і анакінри підвищується частота розвитку тяжких інфекцій, при цьому терапевтичний ефект не посилюється (ця комбінація недоцільна).

Одночасне застосування з абатацептом супроводжувалося підвищенням частоти серйозних побічних реакцій. Клінічних переваг цієї комбінації не відзначено, тому спільне застосування не рекомендується.

При одночасному застосуванні з сульфасалазином спостерігається більш виражене зменшення кількості лейкоцитів, порівняно з застосуванням кожного з цих активних речовин окремо.

Етанерцепт не чинить суттєвого впливу на біодоступність дигоксину. Однак у присутності дигоксину спостерігалося зменшення біодоступності етанерцепта, яке характеризувалося значною індивідуальною варіабельністю.

По 0,5 мл або 1,0 мл у стерильні шприци безбарвного нейтрального скла I гідролітичного класу місткістю 1 мл зі сталевою голкою і бромбутиловим стопером з покриттям FluorTec, з системою захисту голки або без неї. На кожен шприц наклеюють самоклеючу етикетку.

По 1,0 мл у стерильні шприци безбарвного нейтрального скла I гідролітичного класу місткістю 1 мл зі сталевою голкою і бромбутиловим стопером з покриттям FluorTec. Кожен шприц поміщають в автоінжектор. На кожен автоінжектор наклеюють самоклеючу етикетку.

По 1 шприцу або 1 автоінжектору в контурну чарункову упаковку з плівки ПВХ з покриттям папером або без покриття.

По 4, 8 або 24 контурні чарункові упаковки разом з інструкцією з медичного застосування і відповідною кількістю спиртових серветок поміщають в картонну пачку.

На пачку може бути нанесена етикетка контрольного розкриття.