Флунизолід

Протиалергічний, протизапальний, імунодепресивний, протишоковий

Взаємодія з внутрішньоклітинними глюкокортикоїдними рецепторами - утворення димерів комплексу глюкокортикоїд-глюкокортикоїдний рецептор.

Комплекс стероїдного гормону з рецептором транспортується в ядро клітини. В ядрі цей комплекс взаємодіє з ефекторними елементами, локалізованими на акцепторних ділянках хроматину (гени). В результаті взаємодії відбувається стимуляція або інгібування експресії генів; це призводить до зміни синтезу матричної РНК і білків.

Протизапальна дія флунизоліду обумовлена кількома факторами.

1. Препарат індукує синтез ліпокортину, що пригнічує активність фосфоліпази А2. Інгібування опосередкованого фосфоліпазою А2 гідролізу мембранних фосфоліпідів пошкоджених тканин перешкоджає утворенню арахідонової кислоти. Порушення утворення арахідонової кислоти фактично означає пригнічення синтезу простагландинів, оскільки арахідонова кислота - субстрат для подальшого метаболізму за циклооксигеназним шляхом, а також і за ліпоксигеназним шляхом з відповідним інгібуванням синтезу лейкотрієнів.

2. Протизапальна дія глюкокортикоїдів потенціюється їх здатністю гальмувати експресію генів ЦОГ-2, що також призводить до зниження синтезу простагландинів у вогнищі запалення, в тому числі провоспалювальних простагландинів Е2 і I2.

3. Флунизолід гальмує експресію молекул міжклітинної адгезії в ендотелії кровоносних судин, порушуючи проникнення нейтрофілів і моноцитів у вогнище запалення. Після введення глюкокортикоїду відзначають підвищення концентрації нейтрофілів у крові (за рахунок надходження їх з кісткового мозку і внаслідок обмеження міграції з кровоносних судин). Це викликає зниження числа нейтрофілів у місці запалення.

Препарат гальмує транскрипцію генів цитокінів, що стимулюють запальний та імунний відповідь (ІЛ-1, ІЛ-2, ІЛ-6, ІЛ-8), а також фактора некрозу пухлини (і деяких інших). Також відзначають зниження швидкості транскрипції і посилення деградації генів рецепторів до ІЛ-1 і ІЛ-2, інгібування транскрипції генів металопротеїназ (колагенази, еластази та інших), що беруть участь у підвищенні проникності судинної стінки, у процесах рубцювання і деструкції хрящової тканини при захворюваннях суглобів.

Імуносупресорна дія обумовлена інгібуванням транскрипції ДНК, що кодує головний комплекс гістосумісності, провоспалювальних цитокінів і пригніченням проліферації Т-лімфоцитів. Призводить до зменшення числа Т-лімфоцитів і їх впливу на В-лімфоцити, інгібує вироблення імуноглобулінів. Знижує утворення і підвищує розпад компонентів системи комплементу.

Протиалергічна дія пов'язана з пригніченням синтезу медіаторів алергії, дегрануляції тучних клітин і вивільнення медіаторів алергії, у зв'язку з чим він ефективний при алергічних реакціях негайного типу.

Відновлює чутливість адренорецепторів до катехоламінів. Прискорює розщеплення білків і знижує їх концентрацію в плазмі, інгібує утилізацію глюкози периферичними тканинами і стимулює глюконеогенез у печінці, потенціює утворення ферментних білків у печінці, еритропоетину, фібриногену, сурфактанту, липомодулина. Призводить до перерозподілу жиру, збільшує утворення тригліцеридів і вищих жирних кислот. Знижує всмоктування і потенціює виведення кальцію; затримує натрій і воду.

Механізм протишокового ефекту флунизоліду пов'язаний зі зменшенням синтезу фактора активації тромбоцитів (медіатора шоку), а також зі зниженням екстранейронального захоплення і підвищенням пресорної дії катехоламінів.

Після інгаляції 1 мг біодоступність становить близько 40%, оскільки піддається швидкому перетворенню в легеневих шляхах з утворенням сигма-бета-гідроксиметаболітів і метаболізму першого проходження через печінку. Через високий пресистемний метаболізм при прийомі всередину біодоступність ще нижча. Не накопичується в організмі навіть при прийомі максимальних доз. Період напіввиведення - 1,8 год.

Зв'язок з білками плазми помірний (альбумін і транскортин). Біотрансформація в печінці до менш активних метаболітів (CYP3A4). Період напіввиведення становить 90-120 хв. Елімінація нирками (50%), з фекаліями (50%).

Для дорослих:

Для дітей:

- Бронхіальна астма
- Хронічний обструктивний бронхіт
- Алергічні риніти

- Гіперчутливість
- Вірусні, бактеріальні та грибкові інфекції ротової порожнини і бронхів
- Активний туберкульоз
- Вагітність (I триместр)
- Дитячий вік (до 5 років).

З обережністю:
При інтраназальному застосуванні: недавні хірургічні втручання в порожнині носа, недавня травма носа, наявність виразок носової перегородки, рецидивуючих носових кровотеч.

Не купірує бронхоспазм.
Використовувати мінімально ефективні дози для попередження системних ефектів. З підвищенням дози збільшується здатність бронхів до розслаблення.
Полоскання рота і горла після кожної інгаляції - профілактика розвитку кандидозу ротової порожнини, охриплості і подразнення горла. Воду після полоскання не ковтати.

 Використання спейсера зменшує ймовірність розвитку кандидозу, дисфонії, збільшує доставку ліків у нижні дихальні шляхи і місцеву активність глюкокортикоїду.

При інгаляційному застосуванні: сухість або подразнення в ротовій порожнині, сухість або подразнення горла, грипоподібні симптоми, фарингіт, ларингіт, дисфонія (дозозалежний ефект), кашель, головний біль; орофарингеальний кандидоз, утворення крововиливів (високі дози), підвищена втомлюваність, слабкість, нездужання, безсоння, запаморочення, збільшення ваги, біль у животі, нудота або блювання, запор або діарея, біль у грудній клітці, серцебиття, тахікардія, аритмії, цистит, алергічні реакції, набряк обличчя, пальців, щиколоток, ступнів, нижніх кінцівок, неприємні смакові відчуття; езофагеальний кандидоз, гастроентерит, уповільнення темпів росту у дітей, остеопороз (більше 1500 мкг/добу - значне зниження мінеральної щільності кістки), катаракта (збільшення ризику розвитку задньої субкапсулярної катаракти при тривалому лікуванні високими дозами), гіпертензія, гіперкортицизм, гіперглікемія, порушення менструального циклу, лихоманка, порушення психіки (тривога, агресивні реакції, депресії, психози), кровотеча з прямої кишки, носові кровотечі, геморагічний висип і витончення шкіри (400-2000 мкг на добу), непритомність, надниркова недостатність (пригнічення функції надниркових залоз при терапії в дозі більше 1500 мкг на добу, однак чутливість у індивідуумів значно різниться), пневмонія, бронхоспазм, алергічні реакції, зниження нюху і смакових відчуттів, збільшення ризику розвитку глаукоми або підвищення внутрішньоочного тиску при тривалому лікуванні високими дозами, пригнічення гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи [мінімальний при дозі ‹1500 мкг на добу у дорослих, 400 мкг на добу у дітей].

Інтраназальне введення: слабке і минуще печіння, сухість або інше подразнення в порожнині носа і глотки, напади чхання, головний біль, утворення струпів у порожнині носа, носова кровотеча, що зберігаються ринорея і закладеність носа, сльозотеча, біль у горлі, охриплість, кашель, млявість, запаморочення, нудота або блювання, біль у шлунку, втрата відчуття смаку або запаху, кандидоз порожнини носа і глотки, атрофічний риніт, виразка слизової носа, перфорація носової перегородки, кон'юнктивіт, підвищення внутрішньоочного тиску, глаукома, катаракта, м'язові болі, задишка, алергічні реакції, шум у вухах.

Симптоми: нудота, блювання, розлади сну, ейфорія, збудження, депресія. При тривалому застосуванні у високих дозах - остеопороз, затримка рідини в організмі, підвищення АТ та інші ознаки гіперкортицизму, включаючи синдром Іценко-Кушинга, вторинна надниркова недостатність.

Лікування: на тлі поступового скасування препарату підтримання життєво важливих функцій, корекція електролітного балансу, антациди, фенотіазини, препарати Li+; при синдромі Іценко-Кушинга - аміноглутетимід.

Алкоголь, НПЗЗ - підвищення ризику кровотеч (в тому числі геморагічного інсульту) і виразки слизової шлунка.

Аміноглутетимід - пригнічення функції надниркових залоз (потрібне додаткове введення глюкокортикоїдів).

Амфотерицин В (парентерально), інгібітори карбоангідрази - ризик важкої гіпокаліємії.

Антиглаукомні засоби - корекція дози внаслідок проглаукомної дії глюкокортикоїдів.

Антихолінергічні засоби, особливо атропін - ризик внутрішньоочної гіпертензії.

Ацетазоламід - ризик гіпернатріємії, набряків, гіпокальціємії (остеопорозу).

Анаболічні стероїди, андрогени - ризик виникнення набряків, важкого акне.

Антидепресанти трициклічні - погіршення стероидзалежних порушень психіки. Не застосовувати!

Антикоагулянти непрямі (похідні кумарину і індандіону), антикоагулянти прямі, тромболітики - ризик геморагічного інсульту.

Антитиреоїдні засоби, тиреоїдні гормони - корекція дози глюкокортикоїдів внаслідок зниженого кліренсу при гіпотиреозі і підвищеного - при гіпертиреоїдному стані.

Аспарагіназа - підвищення її токсичних ефектів.

Вакцини, живі віруси або інша імунізація - фармакологічні (імунодепресивні) дози глюкокортикоїдів призводять до стимуляції реплікації живих вірусів, збільшення ризику розвитку вірусних захворювань, зменшення утворення антитіл на вакцину.

Діуретики - зниження їх натрійуретичного і діуретичного ефектів, гіпокаліємія.

Інгібітори ацетилхолінестерази - ризик різкої слабкості при міастенії (скасовують за 24 год до початку терапії глюкокортикоїдами).

Ізоніазид, мексилетин - збільшення кліренсу ізоніазиду, мексилетину, зниження концентрації в плазмі (корекція дози).

Імунодепресанти - ризик виникнення інфекцій.

Карбамазепін, ефедрин, фенобарбітал, фенітоїн, рифампіцин - підвищення кліренсу глюкокортикоїдів.

Кетоконазол - зниження кліренсу глюкокортикоїдів (збільшення ризику побічних дій).

Контактні лінзи - збільшення ризику інфікування.

Макроліди - зниження кліренсу глюкокортикоїдів.

Мітотан - збільшення дози глюкокортикоїдів.

Недеполяризуючі міорелаксанти - ризик пригнічення дихання (внаслідок гіпокаліємії, індукованої глюкокортикоїдами).

Пероральні антидіабетичні засоби і інсулін - корекція дози одного або обох препаратів в комбінації. Корекція антидіабетичного засобу після припинення терапії глюкокортикоїдами.

Серцеві глікозиди - ризик їх передозування і аритмії у зв'язку з гіпокаліємією.

Соматотропін - пригнічення ростстимулюючої відповіді на соматотропін.

Засоби або продукти, які містять велику кількість натрію - ризик набряків і артеріальної гіпертензії.

Засоби, що індукують ферменти печінки - збільшення кліренсу глюкокортикоїдів.

Засоби, що стимулюють активність ферментів печінки - зменшення ефектів глюкокортикоїдів за рахунок збільшення їх метаболізму.

Фолієва кислота - підвищення потреби в фолаті при тривалій терапії глюкокортикоїдами.

Естрогенвмісні оральні контрацептиви - підвищення кліренсу і зниження періоду напіввиведення глюкокортикоїдів (корекція дози).

Дозований аерозоль 250 мкг/доза у флаконах 6 мл (120 доз).