Флувастатин

 Гіпохолестеринемічне.

Гіполіпідемічний засіб з групи статинів, інгібітор ГМГ-КоА-редуктази. За принципом конкурентного антагонізму молекула статину зв'язується з тією частиною рецептора коензиму А, де прикріплюється цей фермент. Інша частина молекули статину інгібує процес перетворення гідроксиметилглутарату в мевалонат, проміжний продукт у синтезі молекули холестерину. Інгібування активності ГМГ-КоА-редуктази призводить до серії послідовних реакцій, в результаті яких знижується внутрішньоклітинний вміст холестерину і відбувається компенсаторне підвищення активності ЛПНЩ-рецепторів і відповідно прискорення катаболізму холестерину Хс-ЛПНЩ.

Гіполіпідемічний ефект статинів пов'язаний зі зниженням рівня загального Хс за рахунок Хс-ЛПНЩ. Зниження рівня ЛПНЩ є дозозалежним і має не лінійний, а експоненційний характер.

Статини не впливають на активність ліпопротеїнової та гепатичної ліпази, не мають суттєвого впливу на синтез і катаболізм вільних жирних кислот, тому їх вплив на рівень ТГ вторинний і опосередкований через їх основні ефекти по зниженню рівня Хс-ЛПНЩ. Помірне зниження рівня ТГ при лікуванні статинами, ймовірно, пов'язане з експресією ремнантних (апо Е) рецепторів на поверхні гепатоцитів, що беруть участь у катаболізмі ЛППП, у складі яких приблизно 30% ТГ.

Окрім гіполіпідемічної дії, статини мають позитивний вплив при дисфункції ендотелію (доклінічний ознака раннього атеросклерозу), на судинну стінку, стан атероми, покращують реологічні властивості крові, мають антиоксидантні, антипроліферативні властивості.

Cmax, AUC, T1/2 флувастатину залежать від прийнятої лікарської форми, часу прийому їжі, вмісту жирів у їжі, тривалості застосування та індивідуальних особливостей метаболізму.

Vd - 330 л. Зв'язування з білками плазми - понад 98%.

Піддається інтенсивному метаболізму при "першому проходженні" через печінку до надходження в системний кровотік. У хворих з печінковою недостатністю існує ймовірність кумуляції флувастатину.

Виводиться у вигляді метаболітів через жовчні шляхи (93%), з сечею (6%), у незміненому вигляді - 2%. Шляхи біотрансформації флувастатину не пов'язані з ізоферментами системи цитохрому Р450 і метаболізм практично не змінюється під дією препаратів, що впливають на цю ферментну систему. Основні компоненти, що циркулюють у крові, - флувастатин і фармакологічно неактивний метаболіт - N-дезізопропіл-пропіонова кислота. Гідроксильовані метаболіти мають фармакологічну активність, але в системний кровотік вони не надходять.

Для дорослих:

- Первинна гіперхолестеринемія (гіперхолестеринемія IIa-IIb) при відсутності або недостатній ефективності дієтотерапії.

- Активний патологічний процес у печінці
- Стійке підвищення рівня печінкових трансаміназ у крові
- Ниркова недостатність (КК менше 30 мл/хв або вміст сироваткового креатиніну більше 250 мкмоль/л)
- Порушення тонусу м'язів неясного генезу
- Підвищення активності КФК
- Вагітність, лактація
- Підвищена чутливість до флувастатину.

Перед початком лікування флувастатином пацієнта слід перевести на стандартну гіпохолестеринову дієту. Дієту необхідно дотримуватися і під час всього періоду лікування.

Рекомендують проводити оцінку функції печінки у всіх пацієнтів перед початком лікування флувастатином, через 12 тижнів після початку лікування або підвищення дози і періодично в процесі лікування. Якщо активність ACT або АЛТ в 3 рази перевищує ВГН і стійко зберігається на цьому рівні, лікування слід припинити. Існують повідомлення про рідкі випадки розвитку гепатиту (можливо, лікарського), який вирішувався після припинення терапії.

Пацієнтам необхідно рекомендувати негайно повідомляти про будь-які потенційні симптоми або ознаки печінкової недостатності (в т.ч. нудота, блювання, зниження апетиту, жовтяниця, погіршення функцій головного мозку, схильність до крововиливів, кровотечі) з подальшим розглядом питання про припинення терапії.

При появі у пацієнтів скарг на незрозумілі дифузні міалгії, м'язову слабкість або болючість і/або виявлення вираженого підвищення активності КФК слід запідозрити міопатію, міозит або рабдоміоліз. Пацієнтам необхідно рекомендувати негайно повідомляти про м'язові болі невідомої етіології, болючість або слабкість м'язів, особливо якщо вони супроводжуються загальним нездужанням або підвищенням температури тіла.

Перед початком лікування рекомендується провести визначення активності КФК у таких випадках: порушення функції нирок, гіпотиреоз, спадкові захворювання м'язів (власний або сімейний анамнез), прояви м'язової токсичності при застосуванні статинів і фібратів в анамнезі, зловживання алкоголем, сепсис, артеріальна гіпотензія, травма, обширне оперативне втручання, важкі метаболічні, ендокринні або водно-електролітні порушення, неконтрольована епілепсія. У літніх пацієнтів (старше 65 років) слід оцінити необхідність визначення активності КФК при наявності інших факторів схильності до рабдоміолізу. У перелічених випадках слід оцінити співвідношення очікуваної користі терапії і ризику виникнення небажаних явищ і ретельно спостерігати за пацієнтами. При вираженому підвищенні активності КФК в 5 разів і більше перед початком терапії флувастатином порівняно з ВГН, слід провести повторне вимірювання через 5-7 днів для підтвердження результату. При стійкому вираженому підвищенні активності КФК (> 5 ВГН) лікування флувастатином починати не слід.

У процесі лікування флувастатином при виникненні м'язових симптомів (біль, слабкість, судоми), слід визначити активність КФК. Лікування повинно бути припинено при вираженому підвищенні активності КФК (> 5 ВГН). При виражених м'язових симптомах, що викликають постійний дискомфорт, навіть якщо підвищення активності КФК ≤ 5 ВГН, слід розглянути питання про припинення терапії.

При припиненні м'язових болів, слабкості, судом і нормалізації активності КФК відновлення лікування флувастатином або будь-яким іншим інгібітором ГМГ-КоА-редуктази слід починати з мінімальної дози і під ретельним медичним наглядом.

З боку системи кровотворення: дуже рідко - тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: рідко - реакції гіперчутливості (шкірний висип, кропив'янка); дуже рідко - анафілактичні реакції.

З боку нервової системи: часто - головний біль, безсоння; дуже рідко - парестезії, дизестезія, гіпестезія, можливо пов'язані з основним захворюванням.

З боку судин: дуже рідко - васкуліт.

З боку травної системи: часто - нудота, біль у животі, диспепсія; дуже рідко - панкреатит.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів: дуже рідко - гепатит.

З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже рідко - ангіоневротичний набряк, набряклість обличчя, екзема, дерматит, бульозна екзантема.

З боку кістково-м'язової системи: рідко - міалгія, м'язова слабкість, міопатія; дуже рідко - рабдоміоліз, вовчакоподібний синдром, міозит.

З боку лабораторних показників: підвищення активності печінкових трансаміназ, КФК, ЩФ.

ЛД50 при пероральному прийомі становила понад 2 г/кг у мишей і понад 0,7 г/кг у щурів.

Флувастатин призначали здоровим волонтерам у максимальній разовій дозі 80 мг (у формі капсул), при цьому не спостерігалося клінічно значущих побічних ефектів. При призначенні флувастатину в пролонгованій формі максимальна доза становила 640 мг за 2 тижні. У цьому випадку переносимість препарату була не дуже хорошою, спостерігалися різні скарги на ШКТ і підвищення в плазмі рівнів трансаміназ (АСТ, АЛТ).

Лікування: симптоматичне, проведення необхідних підтримуючих заходів. На даний момент невідомо, чи піддається флувастатин і його метаболіти діалізу.

При одночасному застосуванні флувастатину з варфарином посилюється антикоагулянтна дія останнього.

При одночасному застосуванні з колестираміном зменшується біодоступність флувастатину, при цьому загальний гіполіпідемічний ефект посилюється.

При одночасному застосуванні з рифампіцином зменшується концентрація флувастатину в плазмі крові, ймовірно, внаслідок посилення його метаболізму в печінці під впливом рифампіцину, який є індуктором мікросомальних ферментів печінки.

При одночасному застосуванні з циклоспорином повідомлялося про випадки розвитку міалгії і підвищення активності КФК.

При одночасному застосуванні з циметидином, ранітидином, омепразолом можливе збільшення абсорбції флувастатину.

При застосуванні флувастатину одночасно з колхіцином повідомлялося про випадки розвитку міопатії (біль у м'язах, м'язова слабкість і рабдоміоліз).

При одночасному застосуванні флувастатину з безафібратом, гемфіброзилом, ципрофібратом або нікотиновою кислотою в ліпідзнижуючих дозах (≥1 г/добу) якихось клінічно значущих змін біодоступності флувастатину або інших гіполіпідемічних засобів не відзначено. Однак, оскільки при одночасному застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази з будь-яким з вищезазначених лікарських засобів відзначалося підвищення ризику розвитку міопатії, застосовувати такі комбінації слід з обережністю.

Флувастатин слід застосовувати не раніше ніж через 4 год після прийому смол (наприклад, колестираміну), щоб уникнути зв'язування флувастатину.

Не було відзначено клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій при одночасному застосуванні флувастатину з пропранололом, дигоксином, лозартаном, клопідогрелем або амлодипіном, тому при застосуванні подібних комбінацій не потрібен контроль концентрації цих препаратів у плазмі крові і корекції їх доз.

Капсули, що містять 21,06 мг натрієвої солі флувастатину.