Фосфестрол
Fosfestrol
Аналоги (дженерики, синоніми)
Хонван, Цитонал, Дифостильбен, Фосфо-стибен, Стибостатин, Стилфострол, Хонвол, Синестрол
Діюча речовина
Фармакологічна група
Эстрогены, гестагены; их гомологи и антагонисты, Противоопухолевые гормональные средства и антагонисты гормонов
З тієї ж фармакологічної групи
Рецепт латинською
Rp.: Sol. "Fosfestrol" 6% - 5 ml
D.t.d. № 10 in amp.
S. По 1 ампулі в/в 1 раз на день
D.t.d. № 10 in amp.
S. По 1 ампулі в/в 1 раз на день
Фармакологічні властивості
Естрогенне.
Фармакодинаміка
Протипухлинний засіб з естрогенною активністю. Проникаючи в тканину пухлини, фосфестрол дефосфорилюється під дією кислої фосфатази з утворенням діетилстильбестролу, який пасивно дифундує в клітини-мішені, утворює комплекси з рецепторами естрогенів і проникає в клітинне ядро, де сприяє посиленню синтезу ДНК, РНК і білка, збільшенню маси гіпофіза, зниженню вироблення гонадотропін-рилізинг-гормону гіпоталамусом і ФСГ і лютропіну гіпофізом.
При раку простати інгібує синтез лютропіну гіпофізом, зв'язується з цитоплазматичними рецепторами статевих гормонів, пригнічує вбудовування тимідину в нуклеотиди, пригнічує аеробний гліколіз, мітоз, ріст і міграцію пухлинних клітин, синтез андрогенів, чинить цитостатичну дію при андрогенозалежних неопластичних захворюваннях. Можливе деяке пряме вплив на яєчка, що супроводжується зниженням концентрації тестостерону в плазмі крові.
При раку простати інгібує синтез лютропіну гіпофізом, зв'язується з цитоплазматичними рецепторами статевих гормонів, пригнічує вбудовування тимідину в нуклеотиди, пригнічує аеробний гліколіз, мітоз, ріст і міграцію пухлинних клітин, синтез андрогенів, чинить цитостатичну дію при андрогенозалежних неопластичних захворюваннях. Можливе деяке пряме вплив на яєчка, що супроводжується зниженням концентрації тестостерону в плазмі крові.
Фармакокінетика
Після внутрішньовенного введення визначається в крові в невеликій кількості протягом дуже короткого часу (близько 5 хв). При прийомі всередину швидко всмоктується. Незмінений фосфестрол в крові практично не визначається. Фармакологічно активним є метаболіт діетилстильбестрол, 30-40 % якого сорбується на еритроцитах. Має ефект першого проходження через печінку. Розподіляється в більшості тканин, особливо молочні залози, матку, піхву, гіпоталамус і гіпофіз. Характерна висока афінність до жирової тканини. Зв'язок з білками плазми помірний або високий (50-80 % з альбуміном і глобуліном, що зв'язує статеві гормони). Біотрансформація переважно в печінці (десульфування, ресульфування, окислення до менш активних метаболітів і нестероїдних сполук, які можуть взаємодіяти з катехоламіновими рецепторами ЦНС, і швидко елімінуючих кон'югатів з глюкуроновою кислотою), меншою мірою - в м'язах, нирках, гонадах, легенях, жировій тканині. Елімінація з фекаліями (90-95 % у вигляді діетилстильбестролу) протягом 24 год. Піддається вираженій кишково-печінковій рециркуляції. Елімінація сповільнюється при ожирінні.
Спосіб застосування
Для дорослих:
Фосфестрол застосовують внутрішньовенно у вигляді 6% розчину і всередину у вигляді таблеток.
Існують різні схеми застосування фосфестролу. Зазвичай лікування починають з щоденного внутрішньовенного введення по 1,2 г (4 ампули по 0,3 г). Вводять повільно або крапельно, розводячи в 5% розчині глюкози (при положенні хворого лежачи), протягом 10 днів, потім по 0,3 г (1 ампула в день) протягом 10-20 днів. В особливих випадках застосовують препарат щоденно тривало. Ослабленим хворим, людям з серцевою недостатністю, порушеннями функцій печінки і нирок препарат починають вводити в менших дозах - 0,6 г (2 ампули по 0,3 г) в день протягом 10 днів, потім по 0,3 г (1 ампула) в день. Зниження дози фосфестролу повинно проводитися під контролем клінічних і біохімічних показників; слід визначати рівень кислої фосфатази в сироватці крові.
При неможливості внутрішньовенного введення призначають фосфестрол всередину у вигляді таблеток (до їжі з невеликою кількістю рідини). Приймають по 3-4 таблетки (по 0,1 г в таблетці) 3 рази на день. У разі розвитку диспепсичних явищ (розладів травлення) рекомендується затримувати таблетки за щокою або під язиком до повного розсмоктування. Для підтримуючої терапії призначають по 1-2 таблетки 3 рази на день, потім по 1 таблетці 2 рази на день (не менше). Можна проводити підтримуючу терапію ін'єкціями фосфестролу по 0,3 г 4-3-2-1 раз на тиждень (під контролем клінічних і біохімічних показників). Можна також здійснювати підтримуючу терапію призначенням пролонгованих (тривалої дії) естрогенних препаратів (ін'єкції поліестрадіол-фосфату) або пероральним (через рот) прийомом антиандрогенів (див. Флутамід).
Розчини фосфестролу не можна змішувати з інфузійними розчинами, що містять солі кальцію або магнію.
Існують різні схеми застосування фосфестролу. Зазвичай лікування починають з щоденного внутрішньовенного введення по 1,2 г (4 ампули по 0,3 г). Вводять повільно або крапельно, розводячи в 5% розчині глюкози (при положенні хворого лежачи), протягом 10 днів, потім по 0,3 г (1 ампула в день) протягом 10-20 днів. В особливих випадках застосовують препарат щоденно тривало. Ослабленим хворим, людям з серцевою недостатністю, порушеннями функцій печінки і нирок препарат починають вводити в менших дозах - 0,6 г (2 ампули по 0,3 г) в день протягом 10 днів, потім по 0,3 г (1 ампула) в день. Зниження дози фосфестролу повинно проводитися під контролем клінічних і біохімічних показників; слід визначати рівень кислої фосфатази в сироватці крові.
При неможливості внутрішньовенного введення призначають фосфестрол всередину у вигляді таблеток (до їжі з невеликою кількістю рідини). Приймають по 3-4 таблетки (по 0,1 г в таблетці) 3 рази на день. У разі розвитку диспепсичних явищ (розладів травлення) рекомендується затримувати таблетки за щокою або під язиком до повного розсмоктування. Для підтримуючої терапії призначають по 1-2 таблетки 3 рази на день, потім по 1 таблетці 2 рази на день (не менше). Можна проводити підтримуючу терапію ін'єкціями фосфестролу по 0,3 г 4-3-2-1 раз на тиждень (під контролем клінічних і біохімічних показників). Можна також здійснювати підтримуючу терапію призначенням пролонгованих (тривалої дії) естрогенних препаратів (ін'єкції поліестрадіол-фосфату) або пероральним (через рот) прийомом антиандрогенів (див. Флутамід).
Розчини фосфестролу не можна змішувати з інфузійними розчинами, що містять солі кальцію або магнію.
Показання
Аденокарцинома (в тому числі метастазуюча) передміхурової залози (паліативне лікування), метастатичний рак молочної залози, недостатність естрогенної функції.
Протипоказання
- Геморагічний синдром, нещодавно перенесений інфаркт міокарда, хронічна недостатність кровообігу.
- Порушення функцій або захворювання печінки (особливо обструктивного типу).
- Гіперчутливість до естрогенів або будь-якого з компонентів лікарської форми.
- Естрогенозалежні злоякісні пухлини (відомі або передбачувані): застосування естрогенів протипоказано у зв'язку з підвищенням ризику прогресування процесу (особливо при тривалому застосуванні). Пухлини грудей.
- Порфірія.
- Порушення зору (включаючи раптову диплопію, проптоз, часткову або повну втрату зору), мігрень - необхідно відмінити препарат і провести ретельне обстеження при виникненні будь-якого з зазначених станів. При виявленні набряку соска зорового нерва або ураження судин сітківки лікування естрогенами припиняють.
- Тромбофлебіти і тромбоемболії.
- Порушення функцій або захворювання печінки (особливо обструктивного типу).
- Гіперчутливість до естрогенів або будь-якого з компонентів лікарської форми.
- Естрогенозалежні злоякісні пухлини (відомі або передбачувані): застосування естрогенів протипоказано у зв'язку з підвищенням ризику прогресування процесу (особливо при тривалому застосуванні). Пухлини грудей.
- Порфірія.
- Порушення зору (включаючи раптову диплопію, проптоз, часткову або повну втрату зору), мігрень - необхідно відмінити препарат і провести ретельне обстеження при виникненні будь-якого з зазначених станів. При виявленні набряку соска зорового нерва або ураження судин сітківки лікування естрогенами припиняють.
- Тромбофлебіти і тромбоемболії.
Особливі вказівки
Ослабленим хворим, а також пацієнтам з порушеннями функції печінки і/або нирок, з серцевою недостатністю необхідна корекція режиму дозування.
З метою зменшення частоти і вираженості побічних ефектів показано в/в введення антигістамінних препаратів.
В процесі лікування слід проводити контроль концентрації ЩФ в сироватці і дослідження осаду сечі.
З метою зменшення частоти і вираженості побічних ефектів показано в/в введення антигістамінних препаратів.
В процесі лікування слід проводити контроль концентрації ЩФ в сироватці і дослідження осаду сечі.
Побічні ефекти
На початку лікування - нудота, блювання, погіршення загального стану. Свербіж і біль в анальній і генітальній областях, рідше в області обличчя і шиї, метастатичних вузлів. Можливі геморагії, гінекомастія.
Індукування розвитку неопластичних процесів у статевих органах (у жінок), печінці, загострення жовчнокам'яної хвороби, тромбоемболія, зниження толерантності до глюкози, гіперкальціємія, збільшення і ущільнення молочних залоз, диспепсичні явища, холестатичний гепатит, головний біль, запаморочення, депресія, набряки, зміни маси тіла, алергічні шкірні висипання.
З боку серцево-судинної системи: естрогени підвищують ризик виникнення інфаркту міокарда, інсульту, венозних тромбозів, гіпертензії, тромбоемболії легеневої артерії.
Індукування розвитку неопластичних процесів у статевих органах (у жінок), печінці, загострення жовчнокам'яної хвороби, тромбоемболія, зниження толерантності до глюкози, гіперкальціємія, збільшення і ущільнення молочних залоз, диспепсичні явища, холестатичний гепатит, головний біль, запаморочення, депресія, набряки, зміни маси тіла, алергічні шкірні висипання.
З боку серцево-судинної системи: естрогени підвищують ризик виникнення інфаркту міокарда, інсульту, венозних тромбозів, гіпертензії, тромбоемболії легеневої артерії.
Передозування
Немає даних
Лікарняна взаємодія
Барбітурати, анксіолітичні засоби (транквілізатори), наркотичні анальгетики, препарати для загальної анестезії - прискорення метаболізму фосфестролу.
Бромокриптин - необхідна корекція його дози.
Гепатотоксичні засоби [абакавир, алдеслейкін, аміодарон, анаболічні стероїди, андрогени, аспарагіназа, парацетамол (при тривалій високодозній терапії або гострій передозуванні), ацитретин, вальпроєва кислота, ретинол (при хронічній передозуванні), галотан, дапсон, даунорубіцин, дисульфірам, жирові емульсії (при внутрішньовенному тривалому використанні), препарати заліза (при передозуванні), зидовудин, сполуки золота, інгібітори АПФ, інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, іматиніб, ітраконазол, карбамазепін, кармустин, кетоконазол (при прийомі всередину), ко-тримоксазол, ламивудин, меркаптопурин, метотрексат, метилдопа, налтрексон (при тривалому використанні у високих дозах), невірапін, нікотинова кислота (при застосуванні у високих дозах як гіполіпідемічний засіб у лікарській формі уповільненого вивільнення), нілутамід, нітрофурани, НПЗЗ, плікаміцинρ, рифампіцин, росиглітазон, сульфаніламіди (при системному застосуванні), тизанідин, толкапон, тореміфен, третиноїн, фенотіазини, фенітоїн, флуконазол, флутамід, цитарабін, епірубіцин, еритроміцин, етанол, етіонамід, етретинат], особливо дантролен і ізоніазид - підвищення ризику розвитку гепатотоксичності і фатального гепатиту при паралельному застосуванні; ризик при тривалому лікуванні і захворюваннях печінки в анамнезі.
Глюкокортикоїди - зміна їх метаболізму і ступеня зв'язування з білками, що супроводжується зниженням кліренсу, підвищенням періоду напіввиведення і посиленням терапевтичних і побічних ефектів; може знадобитися корекція дози глюкокортикоїдів.
Добавки і засоби, що містять кальцій - підвищення абсорбції кальцію і рецидив нефролітіазу у схильних пацієнтів; можна використовувати в терапевтичних цілях для підвищення маси кісткової тканини.
Інгібітори цитохрому CYP34 (грейпфрутовий сік, ітраконазол, кетоконазол, кларитроміцин, ритонавір, циметидин, еритроміцин) - підвищення концентрації естрогенів в плазмі крові при паралельному застосуванні з посиленням їх побічних ефектів.
Індуктори цитохрому CYP34 (дексаметазон, препарати звіробою продірявленого, карбамазепін, мепробамат, рифампіцин, фенілбутазон, фенітоїн, фенобарбітал) - зниження концентрації естрогенів в плазмі крові при одночасному застосуванні, що може знизити їх терапевтичну ефективність або викликати рецидиви маткових кровотеч; взаємодія з трансдермальними системами естрогенів не вивчена.
Кортикотропін (при тривалому лікуванні) - посилення протизапального ефекту ендогенного кортизолу, індукованого кортикотропіном, при одночасному застосуванні.
Куріння - підвищення ризику виникнення серйозних серцево-судинних ускладнень (інсульту, транзиторних ішемічних атак, тромбофлебіту, тромбоемболії легеневої артерії) у пацієнтів, які отримують високі дози естрогенів у вигляді контрацептивів; ризик збільшується з підвищенням тривалості куріння, віком; можливі прискорення метаболізму естрогенів і зниження їх естрогенного ефекту.
Прогестини - підвищення ризику розвитку раку молочної залози, порушення метаболізму ліпопротеїнів і толерантності до глюкози при одночасному застосуванні в порівнянні з монотерапією естрогенами.
Соматропін - передчасне закриття зон росту кісток при одночасному застосуванні в предпубертатному періоді.
Засоби, що викликають панкреатит, особливо диданозин, ламивудин, залцитабін - підвищення ризику виникнення панкреатиту при одночасному застосуванні, особливо при наявності у пацієнта факторів ризику (висока концентрація тригліцеридів в плазмі крові); випадки розвитку панкреатиту при застосуванні фізіологічних доз естрогенів не описано.
Тамоксифен - вплив на його ефективність при одночасному застосуванні.
Фолієва кислота і препарати щитовидної залози - посилення дії фосфестролу.
Циклоспорин - естрогени інгібують метаболізм циклоспорину, підвищуючи його концентрацію в плазмі крові, що може збільшити ризик гепато- і нефротоксичності; слід комбінувати з великою обережністю під постійним контролем концентрації циклоспорину в плазмі крові, функції печінки і нирок.
Фосфестрол підвищує ефективність гіполіпідемічних лікарських засобів.
Фосфестрол послаблює ефекти чоловічих статевих гормонів, гіпоглікемічних, діуретичних, гіпотензивних препаратів і антикоагулянтів.
Концентрація в плазмі зменшується при одночасному використанні фенілбутазону і деяких антибіотиків (ампіциліну, рифампіцину), що пов'язано зі зміною мікрофлори в кишечнику.
Бромокриптин - необхідна корекція його дози.
Гепатотоксичні засоби [абакавир, алдеслейкін, аміодарон, анаболічні стероїди, андрогени, аспарагіназа, парацетамол (при тривалій високодозній терапії або гострій передозуванні), ацитретин, вальпроєва кислота, ретинол (при хронічній передозуванні), галотан, дапсон, даунорубіцин, дисульфірам, жирові емульсії (при внутрішньовенному тривалому використанні), препарати заліза (при передозуванні), зидовудин, сполуки золота, інгібітори АПФ, інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, іматиніб, ітраконазол, карбамазепін, кармустин, кетоконазол (при прийомі всередину), ко-тримоксазол, ламивудин, меркаптопурин, метотрексат, метилдопа, налтрексон (при тривалому використанні у високих дозах), невірапін, нікотинова кислота (при застосуванні у високих дозах як гіполіпідемічний засіб у лікарській формі уповільненого вивільнення), нілутамід, нітрофурани, НПЗЗ, плікаміцинρ, рифампіцин, росиглітазон, сульфаніламіди (при системному застосуванні), тизанідин, толкапон, тореміфен, третиноїн, фенотіазини, фенітоїн, флуконазол, флутамід, цитарабін, епірубіцин, еритроміцин, етанол, етіонамід, етретинат], особливо дантролен і ізоніазид - підвищення ризику розвитку гепатотоксичності і фатального гепатиту при паралельному застосуванні; ризик при тривалому лікуванні і захворюваннях печінки в анамнезі.
Глюкокортикоїди - зміна їх метаболізму і ступеня зв'язування з білками, що супроводжується зниженням кліренсу, підвищенням періоду напіввиведення і посиленням терапевтичних і побічних ефектів; може знадобитися корекція дози глюкокортикоїдів.
Добавки і засоби, що містять кальцій - підвищення абсорбції кальцію і рецидив нефролітіазу у схильних пацієнтів; можна використовувати в терапевтичних цілях для підвищення маси кісткової тканини.
Інгібітори цитохрому CYP34 (грейпфрутовий сік, ітраконазол, кетоконазол, кларитроміцин, ритонавір, циметидин, еритроміцин) - підвищення концентрації естрогенів в плазмі крові при паралельному застосуванні з посиленням їх побічних ефектів.
Індуктори цитохрому CYP34 (дексаметазон, препарати звіробою продірявленого, карбамазепін, мепробамат, рифампіцин, фенілбутазон, фенітоїн, фенобарбітал) - зниження концентрації естрогенів в плазмі крові при одночасному застосуванні, що може знизити їх терапевтичну ефективність або викликати рецидиви маткових кровотеч; взаємодія з трансдермальними системами естрогенів не вивчена.
Кортикотропін (при тривалому лікуванні) - посилення протизапального ефекту ендогенного кортизолу, індукованого кортикотропіном, при одночасному застосуванні.
Куріння - підвищення ризику виникнення серйозних серцево-судинних ускладнень (інсульту, транзиторних ішемічних атак, тромбофлебіту, тромбоемболії легеневої артерії) у пацієнтів, які отримують високі дози естрогенів у вигляді контрацептивів; ризик збільшується з підвищенням тривалості куріння, віком; можливі прискорення метаболізму естрогенів і зниження їх естрогенного ефекту.
Прогестини - підвищення ризику розвитку раку молочної залози, порушення метаболізму ліпопротеїнів і толерантності до глюкози при одночасному застосуванні в порівнянні з монотерапією естрогенами.
Соматропін - передчасне закриття зон росту кісток при одночасному застосуванні в предпубертатному періоді.
Засоби, що викликають панкреатит, особливо диданозин, ламивудин, залцитабін - підвищення ризику виникнення панкреатиту при одночасному застосуванні, особливо при наявності у пацієнта факторів ризику (висока концентрація тригліцеридів в плазмі крові); випадки розвитку панкреатиту при застосуванні фізіологічних доз естрогенів не описано.
Тамоксифен - вплив на його ефективність при одночасному застосуванні.
Фолієва кислота і препарати щитовидної залози - посилення дії фосфестролу.
Циклоспорин - естрогени інгібують метаболізм циклоспорину, підвищуючи його концентрацію в плазмі крові, що може збільшити ризик гепато- і нефротоксичності; слід комбінувати з великою обережністю під постійним контролем концентрації циклоспорину в плазмі крові, функції печінки і нирок.
Фосфестрол підвищує ефективність гіполіпідемічних лікарських засобів.
Фосфестрол послаблює ефекти чоловічих статевих гормонів, гіпоглікемічних, діуретичних, гіпотензивних препаратів і антикоагулянтів.
Концентрація в плазмі зменшується при одночасному використанні фенілбутазону і деяких антибіотиків (ампіциліну, рифампіцину), що пов'язано зі зміною мікрофлори в кишечнику.
Лікарська форма
6% розчин в ампулах по 5 мл;
таблетки по 0,1 г в упаковці по 30 штук.
таблетки по 0,1 г в упаковці по 30 штук.
