Фромілід

Антибактеріальне.

Напівсинтетичний антибіотик групи макролідів. Пригнічує синтез білків у мікробній клітині, взаємодіючи з 50S рибосомальною субодиницею бактерій. Діє переважно бактеріостатично, а також бактерицидно.

Активний щодо грампозитивних аеробних мікроорганізмів - Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumonia, Listeria monocytogenes; аеробних грамнегативних мікроорганізмів - Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoea, Legionella pneumophila, Helicobacter pylori; переважно внутрішньоклітинних мікроорганізмів - Mycoplasma pneumonia, Chlamydia pneumonia (TWAR), Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansaii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortitum, Mycobacterium avium complex (MAC) - комплекс, що включає Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.

В умовах in vitro кларитроміцин проявляє активність щодо більшості штамів наступних мікроорганізмів: аеробних грампозитивних мікроорганізмів - Streptococcus agalactiae, Streptococci (групи C, F, G), Streptococcus viridans; аеробних грамнегативних мікроорганізмів - Bordetella pertussis, Pasteurella multocida, Campylobacter jejuni; анаеробних грампозитивних мікроорганізмів - Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes; анаеробних грамнегативних мікроорганізмів - Bacteroides melaninogenicus; спірохет - Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.

Більшість штамів стафілококів, резистентних до метициліну та оксациліну, мають стійкість і до кларитроміцину.

При прийомі внутрішньо кларитроміцин добре абсорбується з ШКТ. Прийом їжі уповільнює абсорбцію, але не впливає на біодоступність активної речовини.

Кларитроміцин добре проникає в біологічні рідини і тканини організму, де досягає концентрації в 10 разів більшої, ніж у плазмі.

Приблизно 20% кларитроміцину відразу ж метаболізується з утворенням основного метаболіту 14-гідрокларитроміцину.

При дозі 250 мг T1/2 становить 3-4 год, при дозі 500 мг - 5-7 год.

Виводиться з сечею в незміненому вигляді і у вигляді метаболітів.

Для дорослих:

- лікування інфекційно-запальних захворювань, викликаних чутливими до кларитроміцину збудниками: інфекції верхніх відділів дихальних шляхів і ЛОР-органів (тонзилофарингіт, середній отит, гострий синусит);
- інфекції нижніх відділів дихальних шляхів (гострий бронхіт, загострення хронічного бронхіту, позалікарняна бактеріальна та атипова пневмонія);
- одонтогенні інфекції;
- інфекції шкіри та м'яких тканин;
- мікобактеріальні інфекції (M.avium complex, M.kansasii, M.marinum, M.leprae) та їх профілактика у хворих на СНІД;
- ерадикація Helicobacter pylori у хворих з виразковою хворобою дванадцятипалої кишки або шлунка (тільки у складі комбінованої терапії).

- вказівка в анамнезі на подовження інтервалу QT, шлуночкову аритмію або шлуночкову тахікардію типу "пірует";
- гіпокаліємія (ризик подовження інтервалу QT);
- тяжка печінкова недостатність, що протікає одночасно з нирковою недостатністю;
- холестатична жовтяниця/гепатит в анамнезі, що розвинулися при застосуванні кларитроміцину;
- порфірія;
- I триместр вагітності;
- період лактації (грудного вигодовування);
- одночасний прийом кларитроміцину з астемізолом, цизапридом, пімозидом, терфенадином;
- з алкалоїдами ріжків, наприклад, ерготамін, дигідроерготамін;
- з мідазоламом для прийому внутрішньо;
- з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази (статинами), які значною мірою метаболізуються ізоферментом CYP3A4 (ловастатин, симвастатин), з колхіцином;
- з тикагрелором або ранолазином; підвищена чутливість до кларитроміцину та до інших макролідів.

З обережністю слід застосовувати кларитроміцин у пацієнтів з нирковою недостатністю середньої та тяжкої ступені; печінковою недостатністю середньої та тяжкої ступені, з ІХС, тяжкою серцевою недостатністю, гіпомагніємією, вираженою брадикардією (менше 50 уд./хв); одночасно з бензодіазепінами, такими як алпразолам, триазолам, мідазолам для в/в введення; одночасно з іншими ототоксичними препаратами, особливо аміноглікозидами; одночасно з препаратами, які метаболізуються ізоферментами CYP3A (в т.ч. карбамазепін, цилостазол, циклоспорин, дизопірамід, метилпреднізолон, омепразол, непрямі антикоагулянти, хінідин, рифабутин, силденафіл, такролімус, вінбластин; одночасно з індукторами CYP3A4 (в т.ч. рифампіцин, фенітон, карбамазепін, фенобарбітал, звіробій продірявлений); одночасно зі статинами, метаболізм яких не залежить від ізоферменту CYP3A (в т.ч. флувастатин); одночасно з блокаторами повільних кальцієвих каналів, які метаболізуються ізоферментами CYP3A4 (в т.ч. верапаміл, амлодипін, дилтіазем); одночасно з антиаритмічними засобами I A класу (хінідин, прокаїнамід) та III класу (дофетилід, аміодарон, соталол).

Між антибіотиками з групи макролідів спостерігається перехресна резистентність.

Лікування антибіотиками змінює нормальну флору кишечника, тому можливий розвиток суперінфекції, викликаної резистентними мікроорганізмами.

Слід мати на увазі, що тяжка уперта діарея може бути обумовлена розвитком псевдомембранозного коліту.

Слід періодично контролювати протромбіновий час у пацієнтів, які отримують кларитроміцин одночасно з варфарином або іншими пероральними антикоагулянтами.

З боку травної системи: часто - діарея, блювання, диспепсія, нудота, біль в області живота; нечасто - езофагіт, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, гастрит, прокталгія, стоматит, глосит, здуття живота, запор, сухість у роті, відрижка, метеоризм, підвищення концентрації білірубіну в крові, підвищення активності АЛТ, ACT, ГГТ, ЩФ, ЛДГ, холестаз, гепатит, в т.ч. холестатичний і гепатоцелюлярний; частота невідома - гострий панкреатит, зміна кольору язика і зубів, печінкова недостатність, холестатична жовтяниця.

Алергічні реакції: часто - висип; нечасто - анафілактоїдна реакція, гіперчутливість, дерматит буллезний, свербіж, кропив'янка, макуло-папульозний висип; частота невідома - анафілактична реакція, ангіоневротичний набряк, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, лікарський висип з еозинофілією і системною симптоматикою (DRESS-синдром).

З боку нервової системи: часто - головний біль, безсоння; нечасто - втрата свідомості, дискінезія, запаморочення, сонливість, тремор, занепокоєння, підвищена збудливість; частота невідома - судоми, психотичні розлади, сплутаність свідомості, деперсоналізація, депресія, дезорієнтація, галюцинації, кошмарні сновидіння, парестезія, манія.

З боку шкірних покривів: часто - інтенсивне потовиділення; частота невідома - акне, геморагії.

З боку органів чуття: часто - дисгевзія; нечасто - вертиго, порушення слуху, дзвін у вухах; частота невідома - глухота, агевзія, паросмія, аносмія.

З боку серцево-судинної системи: часто - вазодилатація; нечасто - зупинка серця, фібриляція передсердь, подовження інтервалу QT на ЕКГ, екстрасистолія, тріпотіння передсердь; частота невідома - шлуночкова тахікардія, в т.ч. типу "пірует".

З боку сечовидільної системи: нечасто - підвищення концентрації креатиніну, зміна кольору сечі; частота невідома - ниркова недостатність, інтерстиціальний нефрит.

З боку обміну речовин і харчування: нечасто - анорексія, зниження апетиту, підвищення концентрації сечовини, зміна відношення альбумін-глобулін.

З боку кістково-м'язової системи: нечасто - м'язовий спазм, кістково-м'язова скованість, міалгія; частота невідома - рабдоміоліз, міопатія.

З боку дихальної системи: нечасто - астма, носова кровотеча, тромбоемболія легеневої артерії.

З боку системи кровотворення: нечасто - лейкопенія, нейтропенія, еозинофілія, тромбоцитемія; частота невідома - агранулоцитоз, тромбоцитопенія.

З боку системи згортання крові: нечасто - збільшення значення MHO, подовження протромбінового часу.

Інфекційні та паразитарні захворювання: нечасто - целюліт, кандидоз, гастроентерит, вторинні інфекції (в т.ч. вагінальні); частота невідома - псевдомембранозний коліт, рожа.

Місцеві реакції: дуже часто - флебіт у місці ін'єкції, часто - біль у місці ін'єкції, запалення у місці ін'єкції.

З боку організму в цілому: нечасто - нездужання, гіпертермія, астенія, біль у грудній клітці, озноб, втомлюваність.

Симптоми: прийом внутрішньо великої дози кларитроміцину може викликати симптоми порушень з боку ШКТ.

У одного пацієнта з біполярним розладом в анамнезі після прийому 8 г кларитроміцину описані зміни психічного стану, параноїдальна поведінка, гіпокаліємія і гіпоксемія.

Лікування: видалити неабсорбований препарат з ШКТ (промивання шлунка, прийом активованого вугілля) і провести симптоматичну терапію. Гемодіаліз і перитонеальний діаліз не мають суттєвого впливу на концентрацію кларитроміцину в сироватці крові, що характерно і для інших лікарських препаратів групи макролідів.

Кларитроміцин пригнічує активність ізоферменту CYP3A4, що призводить до уповільнення швидкості метаболізму астемізолу при їх одночасному застосуванні. Внаслідок цього відбувається збільшення інтервалу QT і підвищення ризику розвитку шлуночкової аритмії типу "пірует".

Одночасний прийом кларитроміцину з ловастатином або симвастатином протипоказаний у зв'язку з тим, що ці статини значною мірою метаболізуються ізоферментом CYP3A4, і спільне застосування з кларитроміцином підвищує їх сироваткові концентрації, що призводить до підвищення ризику розвитку міопатії, включаючи рабдоміоліз. Повідомлялося про випадки рабдоміолізу у пацієнтів, які приймали кларитроміцин разом з цими препаратами. У разі необхідності застосування кларитроміцину слід припинити прийом ловастатину або симвастатину на час терапії.

Кларитроміцин слід застосовувати з обережністю при комбінованій терапії з іншими статинами. Рекомендується застосовувати статини, не залежні від метаболізму ізоферментів CYP3A (наприклад, флувастатин). У разі необхідності спільного прийому рекомендується приймати найменшу дозу статину. Слід контролювати розвиток ознак і симптомів міопатії. При одночасному застосуванні з аторвастатином помірно підвищується концентрація аторвастатину в плазмі крові, підвищується ризик розвитку міопатії.

Препарати, що є індукторами CYP3A (наприклад, рифампіцин, фенітон, карбамазепін, фенобарбітал, звіробій продірявлений), здатні індукувати метаболізм кларитроміцину, що може призвести до субтерапевтичної концентрації кларитроміцину і зниження його ефективності. Необхідно контролювати плазмову концентрацію індуктора CYP3A, яка може підвищитися через інгібування CYP3A кларитроміцином.

При спільному застосуванні з рифабутином підвищується концентрація рифабутину в плазмі крові, збільшується ризик розвитку увеїту, зменшується концентрація кларитроміцину в плазмі крові.

При спільному застосуванні з кларитроміцином можливо підвищення концентрацій у плазмі фенітону, карбамазепіну, вальпроєвої кислоти.

Сильні індуктори ізоферментів системи цитохрому Р450, такі як ефавіренз, невірапін, рифампіцин, рифабутин і рифапентин здатні прискорювати метаболізм кларитроміцину і, таким чином, знижувати концентрацію кларитроміцину в плазмі і послаблювати його терапевтичний ефект, і разом з тим підвищувати концентрацію 14-ОН-кларитроміцину - метаболіту, також є мікробіологічно активним. Оскільки мікробіологічна активність кларитроміцину і 14-ОН-кларитроміцину відрізняється щодо різних бактерій, терапевтичний ефект може знижуватися при спільному застосуванні кларитроміцину і індукторів ферментів.

Концентрація кларитроміцину в плазмі знижується при застосуванні етравірину, при цьому підвищується концентрація активного метаболіту 14-ОН-кларитроміцину. Оскільки 14-ОН-кларитроміцин має низьку активність щодо інфекцій MAC, може змінюватися загальна активність щодо їх збудників, тому для лікування MAC слід розглядати альтернативне лікування.

Фармакокінетичне дослідження показало, що спільний прийом ритонавіру в дозі 200 мг кожні 8 год і кларитроміцину в дозі 500 мг кожні 12 год призвів до помітного пригнічення метаболізму кларитроміцину. При спільному прийомі ритонавіру Cmax кларитроміцину збільшилася на 31%, Cmin збільшилася на 182% і AUC збільшилася на 77%, при цьому концентрація його метаболіту 14-ОН-кларитроміцину значно знижувалася. Ритонавір не слід спільно приймати з кларитроміцином у дозах, що перевищують 1 г/добу.

Кларитроміцин, атазанавір, саквінавір є субстратами і інгібіторами CYP3A, що визначає їх двонаправлену взаємодію. При прийомі саквінавіру спільно з ритонавіром слід враховувати потенційний вплив ритонавіру на кларитроміцин.

При одночасному застосуванні з зидовудином дещо зменшується біодоступність зидовудину.

Колхіцин є субстратом як CYP3A, так і Р-глікопротеїну. Відомо, що кларитроміцин та інші макроліди є інгібіторами CYP3A і Р-глікопротеїну. При спільному прийомі кларитроміцину і колхіцину інгібування P-глікопротеїну і/або CYP3A може призвести до посилення дії колхіцину. Слід контролювати розвиток клінічних симптомів отруєння колхіцином. Зареєстровані постмаркетингові повідомлення про випадки отруєння колхіцином при його одночасному прийомі з кларитроміцином, частіше у літніх пацієнтів. Деякі з описаних випадків відбувалися у пацієнтів з нирковою недостатністю. Як повідомлялося, деякі випадки закінчувалися летальним результатом. Одночасне застосування кларитроміцину і колхіцину протипоказане.

При спільному застосуванні мідазоламу і кларитроміцину (внутрішньо по 500 мг 2 рази/добу), відзначалося збільшення AUC мідазоламу: в 2.7 рази після в/в введення мідазоламу і в 7 разів після перорального прийому. Одночасний прийом кларитроміцину з мідазоламом для перорального застосування протипоказаний. Якщо разом з кларитроміцином застосовується в/в форма мідазоламу, слід ретельно контролювати стан пацієнта для можливої корекції дози. Такі ж заходи обережності слід застосовувати і до інших бензодіазепінів, які метаболізуються CYP3A, включаючи триазолам і алпразолам. Для бензодіазепінів, виведення яких не залежить від CYP3A (темазепам, нітразепам, лоразепам), малоймовірна клінічно значуща взаємодія з кларитроміцином.

При спільному застосуванні кларитроміцину і триазоламу можливо вплив на ЦНС, наприклад сонливість і сплутаність свідомості. При цій комбінації рекомендується контролювати слідкувати за симптомами порушення ЦНС.

При одночасному застосуванні з варфарином можливо посилення антикоагулянтної дії варфарину і підвищення ризику розвитку кровотеч.

Припускається, що дигоксин є субстратом для P-глікопротеїну. Відомо, що кларитроміцин інгібує P-глікопротеїн. При одночасному застосуванні з дигоксином можливо значне підвищення концентрації дигоксину в плазмі крові і ризик розвитку глікозидної інтоксикації.

Можливе виникнення шлуночкової тахікардії типу "пірует" при спільному застосуванні кларитроміцину і хінідину або дизопіраміду. При одночасному прийомі кларитроміцину з цими препаратами слід регулярно проводити контроль ЕКГ на предмет збільшення інтервалу QT, а також слід контролювати сироваткові концентрації цих препаратів. При постмаркетинговому застосуванні повідомлялося про випадки розвитку гіпоглікемії при спільному прийомі кларитроміцину і дизопіраміду. Необхідно контролювати концентрацію глюкози в крові при одночасному застосуванні кларитроміцину і дизопіраміду. Вважають, що можливо підвищення концентрації дизопіраміду в плазмі крові внаслідок інгібування його метаболізму в печінці під впливом кларитроміцину.

Спільний прийом флуконазолу в дозі 200 мг щодня і кларитроміцину в дозі 500 мг 2 рази/добу викликав збільшення середнього значення мінімальної рівноважної концентрації кларитроміцину (Cmin) і AUC на 33% і 18% відповідно. При цьому спільний прийом значно не впливав на середню рівноважну концентрацію активного метаболіту 14-ОН-кларитроміцину. Корекція дози кларитроміцину у разі супутнього прийому флуконазолу не потрібна.

Кларитроміцин і ітраконазол є субстратами і інгібіторами CYP3A, що визначає їх двонаправлену взаємодію. Кларитроміцин може підвищувати концентрацію ітраконазолу в плазмі, в той час як ітраконазол здатний підвищувати плазмову концентрацію кларитроміцину.

При одночасному застосуванні з метилпреднізолоном - зменшується кліренс метилпреднізолону; з преднізоном - описані випадки розвитку гострої манії і психозу.

При одночасному застосуванні з омепразолом значно підвищується концентрація омепразолу і незначно підвищується концентрація кларитроміцину в плазмі крові; з лансопразолом - можливі глосит, стоматит і/або поява темного забарвлення язика.

При одночасному застосуванні з сертраліном - теоретично не можна виключити розвиток серотонінового синдрому; з теофіліном - можливо підвищення концентрації теофіліну в плазмі крові.

При одночасному застосуванні з терфенадином можливо уповільнення швидкості метаболізму терфенадину і підвищення його концентрації в плазмі крові, що може призвести до збільшення інтервалу QT і підвищення ризику розвитку шлуночкової аритмії типу "пірует".

Пригнічення активності ізоферменту CYP3A4 під впливом кларитроміцину призводить до уповільнення швидкості метаболізму цизаприду при їх одночасному застосуванні. Внаслідок цього збільшується концентрація цизаприду в плазмі крові і підвищується ризик розвитку загрозливих для життя порушень серцевого ритму, включаючи шлуночкові аритмії типу "пірует".

Первинний метаболізм толтеродину здійснюється за участю CYP2D6. Однак у частини популяції, позбавленої CYP2D6, метаболізм відбувається за участю CYP3A. У цій групі населення пригнічення CYP3A призводить до значно вищих концентрацій толтеродину в сироватці. Тому у пацієнтів з низьким рівнем CYP2D6-опосередкованого метаболізму може знадобитися зниження дози толтеродину в присутності інгібіторів CYP3A, таких як кларитроміцин.

При спільному застосуванні кларитроміцину і пероральних гіпоглікемічних засобів (наприклад, похідні сульфонілсечовини) і/або інсуліну може спостерігатися виражена гіпоглікемія. Одночасне застосування кларитроміцину з деякими гіпоглікемічними препаратами (наприклад, натеглінід, піоглітазон, репаглінід і розиглітазон) може призвести до інгібування ізоферментів CYP3A кларитроміцином, що може призводити до розвитку гіпоглікемії. Вважають, що при одночасному застосуванні з толбутамідом існує ймовірність розвитку гіпоглікемії.

При одночасному застосуванні з флуоксетином описаний випадок розвитку токсичних ефектів, обумовлених дією флуоксетину.

При одночасному прийомі кларитроміцину з іншими ототоксичними препаратами, особливо аміноглікозидами, необхідно дотримуватися обережності і контролювати функції вестибулярного і слухового апаратів як під час терапії, так і після її закінчення.

При одночасному застосуванні з циклоспорином підвищується концентрація циклоспорину в плазмі крові, виникає ризик посилення побічної дії.

При одночасному застосуванні з ерготаміном, дигідроерготаміном описані випадки посилення побічної дії ерготаміну і дигідроерготаміну. Постмаркетингові дослідження показують, що при спільному застосуванні кларитроміцину з ерготаміном або дигідроерготаміном можливі наступні ефекти, пов'язані з гострим отруєнням препаратами групи ерготамінів: судинний спазм, ішемія кінцівок та інших тканин, включаючи ЦНС. Одночасне застосування кларитроміцину і алкалоїдів ріжків протипоказане.

Кожен з цих інгібіторів ФДЕ метаболізується, принаймні, частково, за участю CYP3A. У той же час кларитроміцин здатний інгібувати CYP3A. Спільне застосування кларитроміцину з силденафілом, тадалафілом або варденафілом може призвести до збільшення інгібуючого впливу на ФДЕ. При цих комбінаціях слід розглянути можливість зменшення дози силденафілу, тадалафілу і варденафілу.

При одночасному застосуванні кларитроміцину і блокаторів кальцієвих каналів, які метаболізуються ізоферментом CYP3A4 (наприклад, верапаміл, амлодипін, дилтіазем), слід дотримуватися обережності, оскільки існує ризик виникнення артеріальної гіпотензії. Плазмові концентрації кларитроміцину, так само як і блокаторів кальцієвих каналів, можуть підвищуватися при одночасному застосуванні. Артеріальна гіпотензія, брадіаритмія і лактацидоз можливі при одночасному прийомі кларитроміцину і верапамілу.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 250 мг і 500 мг.
По 7 табл. в блістері з ПВХ/ПВДХ — алюмінієвої фольги;
2 бл. упаковані в картонну пачку.