Гепарин натрію

Антикоагулянтне.

Механізм дії гепарину заснований, перш за все, на зв'язуванні його з антитромбіном III - інгібітором активованих факторів згортання крові: IIа (тромбіну), IXa, Ха, ХIа, ХIIа (особливо важливою є здатність інгібувати тромбін і активований фактор X). Гепарин натрію зв'язується антитромбіном III і викликає конформаційні зміни в його молекулі. В результаті прискорюється зв'язування антитромбіну III з факторами згортання крові IIа (тромбіном), IXa, Ха, ХIа і ХIIа і блокується їх ферментативна активність.

Зв'язування гепарину натрію з антитромбіном III має електростатичну природу і значною мірою залежить від довжини і складу молекули (для зв'язування гепарину натрію з антитромбіном III необхідна пентасахаридна послідовність, що містить 3-О-сульфатований глюкозамін).

Антикоагулянт прямої дії; гепарин належить до групи середньомолекулярних гепаринів, уповільнює утворення фібрину. Антикоагулянтний ефект виявляється in vitro і in vivo, настає безпосередньо після внутрішньовенного застосування.

Найбільше значення має здатність гепарину в комплексі з антитромбіном III інгібувати фактори згортання IIа (тромбін) і Ха. Співвідношення активності гепарину натрію щодо фактора Ха до його активності щодо фактора IIа становить 0,9-1,1.

Гепарин знижує в'язкість крові, зменшує проникність судин, стимульовану брадикинином, гістаміном та іншими ендогенними факторами, і перешкоджає таким чином розвитку стазу. Гепарин натрію здатний сорбуватися на поверхні мембран ендотелію і формених елементів крові, збільшуючи їх негативний заряд, що перешкоджає адгезії та агрегації тромбоцитів. Гепарин натрію уповільнює гіперплазію гладких м'язів, активує ліпопротеїнліпазу і, таким чином, має гіполіпідемічну дію і перешкоджає розвитку атеросклерозу.

Гепарин натрію зв'язує деякі компоненти системи комплементу, знижуючи її активність, перешкоджає кооперації лімфоцитів і утворенню імуноглобулінів, зв'язує гістамін, серотонін (тобто має антиалергічний ефект). Гепарин натрію збільшує нирковий кровотік, підвищує опір судин мозку, зменшує активність мозкової гіалуронідази, знижує активність сурфактанта в легенях, пригнічує надмірний синтез альдостерону в корі надниркових залоз, зв'язує адреналін, модулює реакцію яєчників на гормональні стимули, підсилює активність паратгормону. В результаті взаємодії з ферментами гепарин натрію може збільшувати активність тирозингідроксилази мозку, пепсиногену, ДНК-полімерази і знижувати активність міозинової АТФази, піруваткінази, РНК-полімерази, пепсину. Клінічне значення цих ефектів гепарину залишається невизначеним і недостатньо вивченим.

При гострому коронарному синдромі без стійкого підйому сегмента ST на ЕКГ (нестабільна стенокардія, інфаркт міокарда без підйому сегмента ST) гепарин натрію в комбінації з ацетилсаліциловою кислотою зменшує ризик розвитку інфаркту міокарда і знижує смертність. При інфаркті міокарда з підйомом сегмента ST на ЕКГ гепарин натрію ефективний при первинній черезшкірній коронарній реваскуляризації в поєднанні з інгібіторами глікопротеїнових IIb/IIIa рецепторів і при тромболітичній терапії стрептокіназою (збільшення частоти реваскуляризації).

У високих дозах гепарин натрію ефективний при тромбоемболії легеневої артерії і венозному тромбозі. У малих дозах гепарин натрію ефективний для профілактики венозних тромбоемболій, в т.ч. після хірургічних операцій.

Після внутрішньовенного введення дія препарату настає практично відразу, не пізніше 10-15 хвилин і триває недовго - 3-6 год. Після підшкірного введення дія гепарину натрію починається повільно - через 40-60 хв, але триває 8 год.

Дефіцит антитромбіну III в плазмі або в місці тромбозу може знизити антитромботичний ефект гепарину натрію.

Після внутрішньовенного введення максимальна концентрація (Сmах) досягається практично відразу, після підшкірного введення - через 2-4 години.

Зв'язок з білками плазми - до 95 %, об'єм розподілу дуже малий - 0,06 л/кг (не покидає судинне русло через сильне зв'язування з білками плазми крові).

Не проникає через плацентарний бар'єр і в грудне молоко.

Інтенсивно захоплюється ендотеліальними клітинами і клітинами мононуклеарно-макрофагальної системи (клітинами ретикулоендотеліальної системи), концентрується в печінці і селезінці. Метаболізується в печінці за участю N-десульфамідази і гепаринази тромбоцитів, що включається в метаболізм гепарину на більш пізніх етапах. Участь у метаболізмі тромбоцитарного фактора IV (антигепаринового фактора), а також зв'язування гепарину натрію з системою макрофагів пояснюють швидку біологічну інактивацію і короткочасність дії. Десульфатовані молекули під впливом ендоглікозидази нирок перетворюються в низькомолекулярні фрагменти.

Період напіввиведення препарату (Т1/2) становить 1-6 год (в середньому 1,5 год). Період напіввиведення гепарину натрію збільшується при ожирінні, нирковій і печінковій недостатності, зменшується при тромбоемболії легеневої артерії, інфекційних захворюваннях, злоякісних новоутвореннях.

Гепарин натрію виводиться нирками у вигляді неактивних метаболітів. При введенні високих доз можливе виведення (до 50 %) в незміненому вигляді. Не виводиться за допомогою гемодіалізу.

Для дорослих:

• профілактика і лікування венозних тромбозів (включаючи тромбоз поверхневих і глибоких вен нижніх кінцівок, тромбоз ниркових вен) і тромбоемболії легеневої артерії;
• профілактика і лікування тромбоемболічних ускладнень, асоційованих з фібриляцією передсердь;
• профілактика і лікування периферичних артеріальних емболій (в т.ч. асоційованих з мітральними вадами серця);
• лікування гострих і хронічних коагулопатій споживання (включаючи I стадію ДВЗ-синдрому);
• гострий коронарний синдром без стійкого підйому сегмента ST на ЕКГ (нестабільна стенокардія, інфаркт міокарда без підйому сегмента ST на ЕКГ);
• інфаркт міокарда з підйомом сегмента ST: при тромболітичній терапії, при первинній черезшкірній коронарній реваскуляризації (балонна ангіопластика зі стентуванням або без нього) і при високому ризику артеріальних або венозних тромбозів і тромбоемболій;
• профілактика і лікування мікротромбоутворення і порушень мікроциркуляції, в т.ч. при гемолітикоуремічному синдромі, гломерулонефритах (включаючи вовчаковий нефрит) і при форсованому діурезі;
• профілактика згортання крові при гемотрансфузії, в системах екстракорпоральної циркуляції (екстракорпоральний кровообіг при операції на серці, гемосорбція, цитаферез) і при гемодіалізі;

• підвищена чутливість до гепарину натрію та інших компонентів препарату;
• гепарин-індукована тромбоцитопенія (з тромбозом або без нього) в анамнезі або в даний час;
• кровотеча (за винятком тих випадків, коли користь застосування гепарину натрію перевищує потенційний ризик);
• вагітність і період грудного вигодовування.

З обережністю
Пацієнтам з полівалентною алергією (в тому числі, бронхіальна астма).
При патологічних станах, асоційованих з підвищеним ризиком кровотеч, таких як:
— захворювання серцево-судинної системи: гострий і підгострий інфекційний ендокардит, важка неконтрольована артеріальна гіпертензія, розшарування аорти, аневризма судин головного мозку;
— ерозивно-виразкові ураження органів ШКТ, варикозне розширення вен стравоходу при цирозі печінки та інших захворюваннях, тривале використання шлункових і тонкокишкових дренажів, виразковий коліт, геморой;
— захворювання органів кровотворення і лімфатичної системи: лейкоз, гемофілія, тромбоцитопенія, геморагічний діатез;
— захворювання ЦНС: геморагічний інсульт, черепно-мозкова травма;
— злоякісні новоутворення;
— вроджений дефіцит антитромбіну III і замісна терапія препаратами антитромбіну III (для зниження ризику кровотеч необхідно використовувати менші дози гепарину).

Інші фізіологічні та патологічні стани: період менструації, загрозливий аборт, ранній післяпологовий період, важкі захворювання печінки з порушенням білково-синтетичної функції, хронічна ниркова недостатність, нещодавно перенесене хірургічне втручання на очах, головному або спинному мозку, нещодавно проведена спинальна (люмбальна) пункція або епідуральна анестезія, проліферативна діабетична ретинопатія, васкуліти, дитячий вік до 3 років (вхідний до складу бензиловий спирт може бути причиною токсичних і анафілактоїдних реакцій), похилий вік (старше 60 років, особливо жінки).

З обережністю застосовувати у пацієнтів, які страждають на полівалентну алергію (в т.ч. при бронхіальній астмі), при артеріальній гіпертензії, стоматологічних маніпуляціях, цукровому діабеті, ендокардиті, перикардиті, при наявності внутрішньоматкового контрацептива, при активному туберкульозі, променевій терапії, печінковій недостатності, хронічній нирковій недостатності, у пацієнтів похилого віку (старше 60 років, особливо жінки).

Не рекомендується в/м введення гепарину через можливість розвитку гематоми, а також в/м введення інших препаратів на фоні лікування гепарином.

З обережністю застосовують зовнішньо при кровотечах і станах підвищеної кровоточивості, тромбоцитопенії.

Під час лікування гепарином необхідний контроль показників згортання крові.

Для розведення гепарину використовують тільки фізіологічний розчин.

При розвитку важкої тромбоцитопенії (зниження кількості тромбоцитів в 2 рази від початкового числа або нижче 100 000/мкл) необхідно терміново припинити застосування гепарину.

Ризик кровотечі може бути зведений до мінімуму при ретельній оцінці протипоказань, регулярному лабораторному контролі згортання крові і адекватному дозуванні.

З боку згортальної системи крові: можливі кровотечі ШКТ і сечових шляхів, кровотеча в місці введення, в областях, що піддаються тиску, з операційних ран, а також крововиливи в інших органах, гематурія, тромбоцитопенія.

З боку травної системи: нудота, зниження апетиту, блювота, діарея, підвищення активності печінкових трансаміназ.

Алергічні реакції: гіперемія шкіри, лікарська лихоманка, кропив'янка, риніт, шкірний свербіж і відчуття жару в підошвах, бронхоспазм, колапс, анафілактичний шок.

З боку згортальної системи крові: тромбоцитопенія (може бути важкою аж до летального результату) з подальшим розвитком некрозу шкіри, артеріального тромбозу, що супроводжується розвитком гангрени, інфаркту міокарда, інсульту.

З боку кістково-м'язової системи: при тривалому застосуванні - остеопороз, спонтанні переломи, кальцифікація м'яких тканин.

Місцеві реакції: подразнення, біль, гіперемія, гематома і виразки в місці введення.

Інші: минуща алопеція, гіпоальдостеронізм.

Симптоми: ознаки кровотечі.

Лікування: при невеликих кровотечах, викликаних передозуванням гепарину натрію, достатньо припинити його застосування.

При обширних кровотечах надлишок гепарину натрію нейтралізують протаміну сульфатом (1 мг протаміну сульфату на 100 ME гепарину натрію). 1 % (10 мг/мл) розчин протаміну сульфату вводять внутрішньовенно дуже повільно. Кожні 10 хв не можна вводити більше 50 мг (5 мл) протаміну сульфату. З урахуванням швидкого метаболізму гепарину натрію необхідна доза протаміну сульфату з часом зменшується. Для розрахунку необхідної дози протаміну сульфату можна вважати, що період напіввиведення (T1/2) гепарину натрію становить 30 хв. При застосуванні протаміну сульфату відзначалися важкі анафілактичні реакції з летальним результатом, у зв'язку з чим препарат слід вводити тільки в умовах відділення, обладнаного для надання екстреної медичної допомоги при анафілактичному шоці.

Гемодіаліз неефективний.

Протизгортальна дія гепарину посилюється при одночасному застосуванні антикоагулянтів, антиагрегантів і НПЗП.

Алкалоїди ріжків, тироксин, тетрациклін, антигістамінні засоби, а також нікотин зменшують дію гепарину.

Розчин для внутрішньовенного і підшкірного введення 5000 МЕ/мл.
По 1 мл або 5 мл в ампули нейтрального скла або скла з класом опору гідролізу HGA1 (перший гідролітичний). 5 ампул поміщають в контурну чарункову упаковку з плівки полівінілхлоридної.
1 або 2 контурні чарункові упаковки разом з інструкцією по застосуванню і скарифікатором ампульним поміщають в пачку з картону.
5 або 10 ампул разом з інструкцією по застосуванню і скарифікатором ампульним поміщають в пачку з картону з гофрованим вкладишем.