Глівек
Glivec
АТХ код:
Аналоги (дженерики, синоніми)
Іматиніб, Іматіб-Елеас, Іматиніб Віта, Імутін
Діюча речовина
Фармакологічна група
З тієї ж фармакологічної групи
Рецепт латинською
Rр. "Glivec" 100 mg
D.t.d. № 120 in caрs.
S. По 4 капсули 2 рази на добу, під час їжі
D.t.d. № 120 in caрs.
S. По 4 капсули 2 рази на добу, під час їжі
Фармакологічні властивості
Протипухлинний
Фармакодинаміка
Іматиніб чинить вибіркову інгібуючу дію на фермент Bcr-Abl-тирозинкіназу, що утворюється при злитті ділянки гена Bcr (breakpoint cluster region) і протоонкогена Abl (Abelson), на клітинному рівні, селективно пригнічує проліферацію і викликає апоптоз клітинних ліній, що експресують Bcr-Abl-тирозинкіназу, включаючи незрілі лейкозні клітини, що утворюються у пацієнтів з позитивними на філадельфійську хромосому хронічним мієлолейкозом і гострим лімфобластним лейкозом. Іматиніб селективно інгібує Bcr-Abl-позитивні колонії, отримані з клітин крові хворих на хронічний мієлолейкоз.
Іматиніб інгібує проліферацію і індукує апоптоз клітин стромальних пухлин ШКТ, що експресують тирозинкіназу з мутацією c-Kit рецептора.
Активація рецепторів до факторів росту тромбоцитів або Abl-фрагмента тирозинкінази може бути причиною розвитку як мієлодиспластичних/мієлопроліферативних захворювань, так і гіпереозинофільного синдрому і хронічного еозинофільного лейкозу та вибухаючої дерматофібросаркоми. Активація c-Kit рецептора тирозинкінази і рецепторів до факторів росту тромбоцитів може лежати в основі патогенезу системного мастоцитозу. Іматиніб інгібує передачу сигналу в клітинах і клітинну проліферацію, що виникають в результаті порушення регуляції активності факторів росту тромбоцитів і стовбурових клітин, c-Kit-рецептора і Abl-фрагмента тирозинкінази.
При застосуванні іматинібу у пацієнтів з неоперабельними і/або метастатичними злоякісними гастроінтестинальними стромальними пухлинами відзначалося достовірне збільшення загальної виживаності хворих (48,8 міс) і виживаності без ознак захворювання (21 міс). Ад'ювантна терапія препаратом гастроінтестинальних стромальних пухлин протягом 1 року знижує ризик розвитку рецидивів на 89%, збільшує виживаність без ознак захворювання (38 міс — іматиніб у порівнянні з 20 міс — плацебо). Ад'ювантна терапія препаратом гастроінтестинальних стромальних пухлин протягом 3 років призводить до значного збільшення загальної виживаності і виживаності без ознак прогресування захворювання в порівнянні з терапією протягом 1 року.
Іматиніб інгібує проліферацію і індукує апоптоз клітин стромальних пухлин ШКТ, що експресують тирозинкіназу з мутацією c-Kit рецептора.
Активація рецепторів до факторів росту тромбоцитів або Abl-фрагмента тирозинкінази може бути причиною розвитку як мієлодиспластичних/мієлопроліферативних захворювань, так і гіпереозинофільного синдрому і хронічного еозинофільного лейкозу та вибухаючої дерматофібросаркоми. Активація c-Kit рецептора тирозинкінази і рецепторів до факторів росту тромбоцитів може лежати в основі патогенезу системного мастоцитозу. Іматиніб інгібує передачу сигналу в клітинах і клітинну проліферацію, що виникають в результаті порушення регуляції активності факторів росту тромбоцитів і стовбурових клітин, c-Kit-рецептора і Abl-фрагмента тирозинкінази.
При застосуванні іматинібу у пацієнтів з неоперабельними і/або метастатичними злоякісними гастроінтестинальними стромальними пухлинами відзначалося достовірне збільшення загальної виживаності хворих (48,8 міс) і виживаності без ознак захворювання (21 міс). Ад'ювантна терапія препаратом гастроінтестинальних стромальних пухлин протягом 1 року знижує ризик розвитку рецидивів на 89%, збільшує виживаність без ознак захворювання (38 міс — іматиніб у порівнянні з 20 міс — плацебо). Ад'ювантна терапія препаратом гастроінтестинальних стромальних пухлин протягом 3 років призводить до значного збільшення загальної виживаності і виживаності без ознак прогресування захворювання в порівнянні з терапією протягом 1 року.
Фармакокінетика
Фармакокінетичні параметри іматинібу оцінювалися в діапазоні доз від 25 до 1000 мг. Фармакокінетичні профілі аналізувалися в перший день, а також при досягненні Css іматинібу в плазмі на 7-й або 28-й день.
Абсорбція. Після прийому всередину біодоступність препарату становить в середньому 98%. Коефіцієнт варіації для показника AUC становить 40–60%. В діапазоні доз від 25 до 1000 мг відзначена пряма лінійна залежність значення AUC від величини дози. При прийомі препарату з їжею з високим вмістом жирів, в порівнянні з прийомом натщесерце, відзначається незначне зниження ступеня всмоктування (зменшення Cmax іматинібу в плазмі крові на 11%, AUC — на 7,4%) і уповільнення швидкості всмоктування (збільшення Tmax іматинібу в плазмі крові на 1,5 год).
Розподіл. Близько 95% іматинібу зв'язується з білками плазми (головним чином — з альбуміном і кислими альфа-глікопротеїнами, в незначній мірі — з ліпопротеїнами).
Метаболізм. Іматиніб метаболізується головним чином у печінці з утворенням основного метаболіту (N-деметильоване піперазинове похідне), що циркулює в кров'яному руслі. In vitro метаболіт іматинібу має фармакологічну активність, схожу з активністю вихідної речовини. Значення AUC метаболіту становить 16% від AUC іматинібу. Зв'язування метаболіту з білками плазми подібне до такого для іматинібу.
Виведення. Після прийому однієї дози препарат виводиться з організму протягом 7 днів, переважно у вигляді метаболітів (68% — кишечником і 13% — нирками). У незміненому вигляді виводиться близько 25% дози (20% — кишечником і 5% — нирками). T1/2 іматинібу становить близько 18 год.
При повторних прийомах препарату 1 раз на добу, фармакокінетичні параметри не змінюються, а Css іматинібу перевищує вихідну в 1,5–2,5 рази.
У пацієнтів старше 65 років Vd збільшується незначно (на 12%). Для пацієнтів з масою тіла 50 кг середня величина кліренсу іматинібу становить 8,5 л/год, а для пацієнтів з масою тіла 100 кг — 11,8 л/год. Проте ці відмінності не є суттєвими і не вимагають корекції дозування препарату в залежності від маси тіла пацієнта. Фармакокінетика іматинібу не залежить від статі. Зміни показників кліренсу і Vd іматинібу при одночасному застосуванні з іншими ЛЗ незначні і не вимагають зміни дози.
Як і у дорослих пацієнтів, у дітей і підлітків молодше 18 років відбувається швидке всмоктування препарату при прийомі всередину. AUC у даної групи пацієнтів в діапазоні доз 260 і 340 мг/м2 схожа з такою у дорослих в діапазоні доз 400 і 600 мг відповідно. При порівнянні у дітей і підлітків значень AUС0–24 на 1-й і 8-й дні після повторного прийому препарату в дозі 340 мг/м2 1 раз на добу відзначається зростання величини цього показника в 1,7 рази, що свідчить про кумуляцію іматинібу.
У пацієнтів з різним ступенем порушення функції печінки середні значення AUC не збільшуються. При застосуванні іматинібу у пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функції нирок (Cl креатиніну >30 мл/хв) відзначається підвищення експозиції препарату в плазмі в 1,5–2 рази, що відповідає збільшенню концентрації кислих альфа-глікопротеїнів (основних білків плазми, що зв'язуються з іматинібом). Оскільки препарат незначно виводиться нирками, кліренс вільного іматинібу був однаковим для здорових добровольців і пацієнтів з порушеннями функції нирок. Кореляції між експозицією препарату і тяжкістю ниркових порушень не виявлено.
Абсорбція. Після прийому всередину біодоступність препарату становить в середньому 98%. Коефіцієнт варіації для показника AUC становить 40–60%. В діапазоні доз від 25 до 1000 мг відзначена пряма лінійна залежність значення AUC від величини дози. При прийомі препарату з їжею з високим вмістом жирів, в порівнянні з прийомом натщесерце, відзначається незначне зниження ступеня всмоктування (зменшення Cmax іматинібу в плазмі крові на 11%, AUC — на 7,4%) і уповільнення швидкості всмоктування (збільшення Tmax іматинібу в плазмі крові на 1,5 год).
Розподіл. Близько 95% іматинібу зв'язується з білками плазми (головним чином — з альбуміном і кислими альфа-глікопротеїнами, в незначній мірі — з ліпопротеїнами).
Метаболізм. Іматиніб метаболізується головним чином у печінці з утворенням основного метаболіту (N-деметильоване піперазинове похідне), що циркулює в кров'яному руслі. In vitro метаболіт іматинібу має фармакологічну активність, схожу з активністю вихідної речовини. Значення AUC метаболіту становить 16% від AUC іматинібу. Зв'язування метаболіту з білками плазми подібне до такого для іматинібу.
Виведення. Після прийому однієї дози препарат виводиться з організму протягом 7 днів, переважно у вигляді метаболітів (68% — кишечником і 13% — нирками). У незміненому вигляді виводиться близько 25% дози (20% — кишечником і 5% — нирками). T1/2 іматинібу становить близько 18 год.
При повторних прийомах препарату 1 раз на добу, фармакокінетичні параметри не змінюються, а Css іматинібу перевищує вихідну в 1,5–2,5 рази.
У пацієнтів старше 65 років Vd збільшується незначно (на 12%). Для пацієнтів з масою тіла 50 кг середня величина кліренсу іматинібу становить 8,5 л/год, а для пацієнтів з масою тіла 100 кг — 11,8 л/год. Проте ці відмінності не є суттєвими і не вимагають корекції дозування препарату в залежності від маси тіла пацієнта. Фармакокінетика іматинібу не залежить від статі. Зміни показників кліренсу і Vd іматинібу при одночасному застосуванні з іншими ЛЗ незначні і не вимагають зміни дози.
Як і у дорослих пацієнтів, у дітей і підлітків молодше 18 років відбувається швидке всмоктування препарату при прийомі всередину. AUC у даної групи пацієнтів в діапазоні доз 260 і 340 мг/м2 схожа з такою у дорослих в діапазоні доз 400 і 600 мг відповідно. При порівнянні у дітей і підлітків значень AUС0–24 на 1-й і 8-й дні після повторного прийому препарату в дозі 340 мг/м2 1 раз на добу відзначається зростання величини цього показника в 1,7 рази, що свідчить про кумуляцію іматинібу.
У пацієнтів з різним ступенем порушення функції печінки середні значення AUC не збільшуються. При застосуванні іматинібу у пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функції нирок (Cl креатиніну >30 мл/хв) відзначається підвищення експозиції препарату в плазмі в 1,5–2 рази, що відповідає збільшенню концентрації кислих альфа-глікопротеїнів (основних білків плазми, що зв'язуються з іматинібом). Оскільки препарат незначно виводиться нирками, кліренс вільного іматинібу був однаковим для здорових добровольців і пацієнтів з порушеннями функції нирок. Кореляції між експозицією препарату і тяжкістю ниркових порушень не виявлено.
Спосіб застосування
Для дорослих:
Препарат слід приймати під час їжі, запиваючи повною склянкою води, щоб знизити ризик розвитку шлунково-кишкових розладів.
Дози 400 і 600 мг на добу приймають в 1 прийом; добову дозу 800 мг слід розділити на 2 прийоми — по 400 мг вранці та ввечері.
Пацієнтам, які не мають можливості ковтати капсулу цілком, наприклад дітям, препарат можна приймати в розведеному вигляді; вміст капсул розводять водою або яблучним соком.
Лікування препаратом проводять до тих пір, поки зберігається клінічний ефект.
При ХМЛ рекомендована доза препарату Глівек залежить від фази захворювання. У хронічну фазу ХМЛ доза становить 400 мг/добу; у фазу акселерації і при бластному кризі — 600 мг/добу. Препарат слід приймати 1 раз на добу.
При відсутності виражених побічних ефектів і нейтропенії або тромбоцитопенії, не пов'язаних з лейкозом, можливе підвищення дози з 400 до 600 або 800 мг у пацієнтів у хронічній фазі захворювання, і з 600 до 800 мг на добу у пацієнтів у фазі акселерації і при бластному кризі. Таке підвищення дози може бути необхідне при прогресуванні ХМЛ (на будь-якій стадії), при відсутності задовільної гематологічної відповіді після 3 міс лікування, цитогенетичної відповіді через 12 міс терапії або при втраті раніше досягнутої гематологічної і/або цитогенетичної відповіді.
Розрахунок режиму дозування у дітей старше 2 років базується на площі поверхні тіла. Дози 340 мг/м2/добу рекомендуються у дітей з хронічною фазою ХМЛ і фазою акселерації. Загальна добова доза у дітей не повинна перевищувати 600 мг. Добову дозу препарату можна приймати одномоментно або розділити на 2 рівних прийоми — вранці та ввечері.
При Ph+ ОЛЛ рекомендована доза препарату Глівек становить 600 мг/добу.
При мієлодиспластичних/мієлопроліферативних захворюваннях рекомендована доза препарату Глівек становить 400 мг/добу.
При неоперабельних і/або метастатичних злоякісних гастроінтестинальних стромальних пухлинах рекомендована доза препарату Глівек становить 400 мг/добу. При відсутності побічних ефектів препарату і недостатній відповіді можливе збільшення добової дози препарату Глівек з 400 до 600 або до 800 мг.
При появі ознак прогресування захворювання терапію препаратом Глівек® слід припинити.
При застосуванні препарату в якості ад'ювантної терапії у пацієнтів з гастроінтестинальними стромальними пухлинами рекомендована доза становить 400 мг/добу. Мінімальна тривалість лікування 3 роки. Оптимальна тривалість ад'ювантної терапії не встановлена. При неоперабельній, рецидивуючій і/або метастатичній вибухаючій дерматофібросаркомі рекомендована доза препарату Глівек становить 800 мг на добу.
При системному мастоцитозі при відсутності D816V c-Kit мутації рекомендована доза препарату Глівек становить 400 мг на добу. При невідомому мутаційному статусі і недостатній ефективності попередньої терапії рекомендована доза становить 400 мг на добу.
При системному мастоцитозі, обумовленому аномальною FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкіназою, що утворюється в результаті злиття генів Fip like і PDGFR, рекомендована початкова доза становить 100 мг на добу. При недостатній ефективності і відсутності виражених побічних ефектів можливе підвищення дози до 400 мг/добу.
При гіпереозинофільному синдромі і/або хронічному еозинофільному лейкозі (ГЕС/ХЕЛ) у дорослих пацієнтів рекомендована доза становить 400 мг/добу. У хворих на ГЕС/ХЕЛ, обумовлених аномальною FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкіназою, рекомендована початкова доза становить 100 мг на добу. При недостатній ефективності і відсутності виражених побічних ефектів можливе підвищення дози до 400 мг/добу. Лікування препаратом проводять до тих пір, поки зберігається клінічний ефект.
Пацієнти з порушенням функції печінки. Оскільки іматиніб метаболізується головним чином у печінці, пацієнтам з легкими, помірними або тяжкими порушеннями печінки препарат Глівек слід призначати в мінімальній добовій дозі — 400 мг. При розвитку небажаних токсичних ефектів дозу препарату необхідно зменшити. Слід з обережністю призначати препарат пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю.
Пацієнти з порушенням функції нирок. Нирки не відіграють суттєвої ролі у виведенні іматинібу та його метаболітів. У пацієнтів з порушеннями функції нирок або у хворих, яким потрібне систематичне проведення гемодіалізу, лікування препаратом Глівек слід починати з мінімальної ефективної дози — 400 мг 1 раз на добу, дотримуючись обережності. При непереносимості препарату Глівек початкова доза препарату може бути знижена, при недостатній ефективності — збільшена.
Пацієнти похилого віку. У пацієнтів похилого віку не потрібно корекція режиму дозування препарату.
Корекція режиму дозування при розвитку негематологічних побічних ефектів препарату
При розвитку будь-якого серйозного негематологічного побічного ефекту, пов'язаного з прийомом препарату, терапію слід перервати до вирішення ситуації. Потім лікування може бути відновлено в дозі, що залежить від тяжкості спостережуваного побічного ефекту. При збільшенні концентрації білірубіну і активності трансаміназ печінки в сироватці крові в 3 і 5 разів вище ВГН, відповідно, лікування препаратом слід тимчасово припинити до зниження концентрації білірубіну до значення менше 1,5 х ВГН і активності печінкових трансаміназ до значення менше 2,5 х ВГН. Терапію препаратом Глівек відновлюють з зменшеної добової дози: у дорослих дозу зменшують з 400 до 300 мг на добу або з 600 до 400 мг на добу, або з 800 до 600 мг на добу; у дітей — з 340 до 260 мг/м2 на добу.
Корекція режиму дозування при розвитку серйозних побічних ефектів з боку системи кровотворення (тяжка тромбоцитопенія, нейтропенія)
При виникненні нейтропенії і тромбоцитопенії потрібна тимчасова відміна препарату або зменшення його дози, в залежності від ступеня вираженості цих небажаних явищ. При системному мастоцитозі (СМ) і ГЕС/ХЕЛ, обумовлених аномальною FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкіназою (початкова доза препарату Глівек 100 мг), у разі зниження абсолютного числа нейтрофілів
Дози 400 і 600 мг на добу приймають в 1 прийом; добову дозу 800 мг слід розділити на 2 прийоми — по 400 мг вранці та ввечері.
Пацієнтам, які не мають можливості ковтати капсулу цілком, наприклад дітям, препарат можна приймати в розведеному вигляді; вміст капсул розводять водою або яблучним соком.
Лікування препаратом проводять до тих пір, поки зберігається клінічний ефект.
При ХМЛ рекомендована доза препарату Глівек залежить від фази захворювання. У хронічну фазу ХМЛ доза становить 400 мг/добу; у фазу акселерації і при бластному кризі — 600 мг/добу. Препарат слід приймати 1 раз на добу.
При відсутності виражених побічних ефектів і нейтропенії або тромбоцитопенії, не пов'язаних з лейкозом, можливе підвищення дози з 400 до 600 або 800 мг у пацієнтів у хронічній фазі захворювання, і з 600 до 800 мг на добу у пацієнтів у фазі акселерації і при бластному кризі. Таке підвищення дози може бути необхідне при прогресуванні ХМЛ (на будь-якій стадії), при відсутності задовільної гематологічної відповіді після 3 міс лікування, цитогенетичної відповіді через 12 міс терапії або при втраті раніше досягнутої гематологічної і/або цитогенетичної відповіді.
Розрахунок режиму дозування у дітей старше 2 років базується на площі поверхні тіла. Дози 340 мг/м2/добу рекомендуються у дітей з хронічною фазою ХМЛ і фазою акселерації. Загальна добова доза у дітей не повинна перевищувати 600 мг. Добову дозу препарату можна приймати одномоментно або розділити на 2 рівних прийоми — вранці та ввечері.
При Ph+ ОЛЛ рекомендована доза препарату Глівек становить 600 мг/добу.
При мієлодиспластичних/мієлопроліферативних захворюваннях рекомендована доза препарату Глівек становить 400 мг/добу.
При неоперабельних і/або метастатичних злоякісних гастроінтестинальних стромальних пухлинах рекомендована доза препарату Глівек становить 400 мг/добу. При відсутності побічних ефектів препарату і недостатній відповіді можливе збільшення добової дози препарату Глівек з 400 до 600 або до 800 мг.
При появі ознак прогресування захворювання терапію препаратом Глівек® слід припинити.
При застосуванні препарату в якості ад'ювантної терапії у пацієнтів з гастроінтестинальними стромальними пухлинами рекомендована доза становить 400 мг/добу. Мінімальна тривалість лікування 3 роки. Оптимальна тривалість ад'ювантної терапії не встановлена. При неоперабельній, рецидивуючій і/або метастатичній вибухаючій дерматофібросаркомі рекомендована доза препарату Глівек становить 800 мг на добу.
При системному мастоцитозі при відсутності D816V c-Kit мутації рекомендована доза препарату Глівек становить 400 мг на добу. При невідомому мутаційному статусі і недостатній ефективності попередньої терапії рекомендована доза становить 400 мг на добу.
При системному мастоцитозі, обумовленому аномальною FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкіназою, що утворюється в результаті злиття генів Fip like і PDGFR, рекомендована початкова доза становить 100 мг на добу. При недостатній ефективності і відсутності виражених побічних ефектів можливе підвищення дози до 400 мг/добу.
При гіпереозинофільному синдромі і/або хронічному еозинофільному лейкозі (ГЕС/ХЕЛ) у дорослих пацієнтів рекомендована доза становить 400 мг/добу. У хворих на ГЕС/ХЕЛ, обумовлених аномальною FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкіназою, рекомендована початкова доза становить 100 мг на добу. При недостатній ефективності і відсутності виражених побічних ефектів можливе підвищення дози до 400 мг/добу. Лікування препаратом проводять до тих пір, поки зберігається клінічний ефект.
Пацієнти з порушенням функції печінки. Оскільки іматиніб метаболізується головним чином у печінці, пацієнтам з легкими, помірними або тяжкими порушеннями печінки препарат Глівек слід призначати в мінімальній добовій дозі — 400 мг. При розвитку небажаних токсичних ефектів дозу препарату необхідно зменшити. Слід з обережністю призначати препарат пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю.
Пацієнти з порушенням функції нирок. Нирки не відіграють суттєвої ролі у виведенні іматинібу та його метаболітів. У пацієнтів з порушеннями функції нирок або у хворих, яким потрібне систематичне проведення гемодіалізу, лікування препаратом Глівек слід починати з мінімальної ефективної дози — 400 мг 1 раз на добу, дотримуючись обережності. При непереносимості препарату Глівек початкова доза препарату може бути знижена, при недостатній ефективності — збільшена.
Пацієнти похилого віку. У пацієнтів похилого віку не потрібно корекція режиму дозування препарату.
Корекція режиму дозування при розвитку негематологічних побічних ефектів препарату
При розвитку будь-якого серйозного негематологічного побічного ефекту, пов'язаного з прийомом препарату, терапію слід перервати до вирішення ситуації. Потім лікування може бути відновлено в дозі, що залежить від тяжкості спостережуваного побічного ефекту. При збільшенні концентрації білірубіну і активності трансаміназ печінки в сироватці крові в 3 і 5 разів вище ВГН, відповідно, лікування препаратом слід тимчасово припинити до зниження концентрації білірубіну до значення менше 1,5 х ВГН і активності печінкових трансаміназ до значення менше 2,5 х ВГН. Терапію препаратом Глівек відновлюють з зменшеної добової дози: у дорослих дозу зменшують з 400 до 300 мг на добу або з 600 до 400 мг на добу, або з 800 до 600 мг на добу; у дітей — з 340 до 260 мг/м2 на добу.
Корекція режиму дозування при розвитку серйозних побічних ефектів з боку системи кровотворення (тяжка тромбоцитопенія, нейтропенія)
При виникненні нейтропенії і тромбоцитопенії потрібна тимчасова відміна препарату або зменшення його дози, в залежності від ступеня вираженості цих небажаних явищ. При системному мастоцитозі (СМ) і ГЕС/ХЕЛ, обумовлених аномальною FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкіназою (початкова доза препарату Глівек 100 мг), у разі зниження абсолютного числа нейтрофілів
Показання
- вперше виявлений позитивний по філадельфійській хромосомі (Ph+) хронічний мієлоїдний лейкоз (ХМЛ) у дітей і дорослих;
- Ph+ ХМЛ в хронічній фазі при невдачі попередньої терапії інтерфероном альфа або в фазі акселерації, або бластного кризу у дітей і дорослих;
- вперше діагностований позитивний по філадельфійській хромосомі (Ph+) гострий лімфобластний лейкоз (ОЛЛ) у дорослих пацієнтів у комбінації з хіміотерапією;
- рецидивуючий або рефрактерний Ph+ ОЛЛ у дорослих пацієнтів як монотерапія;
- мієлодиспластичні/мієлопроліферативні захворювання, пов'язані з генними перебудовами рецептора фактора росту тромбоцитів, у дорослих пацієнтів;
- системний мастоцитоз у дорослих пацієнтів з відсутністю D816V с-Kit мутації або з невідомим c-Kit мутаційним статусом;
- гіпереозинофільний синдром і/або хронічний еозинофільний лейкоз у дорослих з позитивною або негативною аномальною FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкіназою;
- неоперабельні і/або метастатичні злоякісні гастроінтестинальні стромальні пухлини позитивні по c-Kit (CD 117) у дорослих пацієнтів;
- ад'ювантна терапія гастроінтестинальних стромальних пухлин, позитивних по c-Kit (CD 117) у дорослих пацієнтів;
- неоперабельна, рецидивуюча і/або метастатична вибухаюча дерматофібросаркома у дорослих пацієнтів.
- Ph+ ХМЛ в хронічній фазі при невдачі попередньої терапії інтерфероном альфа або в фазі акселерації, або бластного кризу у дітей і дорослих;
- вперше діагностований позитивний по філадельфійській хромосомі (Ph+) гострий лімфобластний лейкоз (ОЛЛ) у дорослих пацієнтів у комбінації з хіміотерапією;
- рецидивуючий або рефрактерний Ph+ ОЛЛ у дорослих пацієнтів як монотерапія;
- мієлодиспластичні/мієлопроліферативні захворювання, пов'язані з генними перебудовами рецептора фактора росту тромбоцитів, у дорослих пацієнтів;
- системний мастоцитоз у дорослих пацієнтів з відсутністю D816V с-Kit мутації або з невідомим c-Kit мутаційним статусом;
- гіпереозинофільний синдром і/або хронічний еозинофільний лейкоз у дорослих з позитивною або негативною аномальною FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкіназою;
- неоперабельні і/або метастатичні злоякісні гастроінтестинальні стромальні пухлини позитивні по c-Kit (CD 117) у дорослих пацієнтів;
- ад'ювантна терапія гастроінтестинальних стромальних пухлин, позитивних по c-Kit (CD 117) у дорослих пацієнтів;
- неоперабельна, рецидивуюча і/або метастатична вибухаюча дерматофібросаркома у дорослих пацієнтів.
Протипоказання
- підвищена чутливість до іматинібу та інших компонентів препарату;
- вагітність;
- період лактації (грудного вигодовування);
- дитячий вік до 2 років (ефективність і безпека до теперішнього часу не встановлені).
З обережністю: пацієнти з тяжкою печінковою недостатністю, тяжкими порушеннями функції нирок, серцево-судинними захворюваннями або при наявності факторів ризику розвитку серцевої недостатності, а також при проведенні регулярної процедури гемодіалізу.
При наявності одного з перелічених захворювань перед прийомом препарату обов'язково слід проконсультуватися з лікарем.
- вагітність;
- період лактації (грудного вигодовування);
- дитячий вік до 2 років (ефективність і безпека до теперішнього часу не встановлені).
З обережністю: пацієнти з тяжкою печінковою недостатністю, тяжкими порушеннями функції нирок, серцево-судинними захворюваннями або при наявності факторів ризику розвитку серцевої недостатності, а також при проведенні регулярної процедури гемодіалізу.
При наявності одного з перелічених захворювань перед прийомом препарату обов'язково слід проконсультуватися з лікарем.
Особливі вказівки
Лікування іматинібом слід проводити тільки під наглядом лікаря, який має досвід роботи з протипухлинними препаратами.
При застосуванні іматинібу відзначалися випадки вираженої затримки рідини, рекомендується регулярно контролювати масу тіла. У разі несподіваного швидкого збільшення маси тіла слід провести обстеження і при необхідності тимчасово припинити терапію іматинібом, і/або почати застосування діуретиків.
При застосуванні іматинібу відзначалося розвиток нейтропенії або тромбоцитопенії; ці явища мали чіткий зв'язок зі стадією захворювання, частота їх виникнення була вищою у пацієнтів з ХМЛ в фазі бластного кризу або фазі акселерації в порівнянні з пацієнтами з ХМЛ в хронічній фазі. Може виникнути необхідність у тимчасовому припиненні терапії або зменшенні дози іматинібу.
При застосуванні іматинібу рекомендується регулярно проводити клінічні аналізи крові і здійснювати контроль функції печінки (трансамінази, білірубін, ЩФ). При застосуванні у пацієнтів з захворюваннями печінки слід регулярно проводити клінічний аналіз крові і визначати активність печінкових ферментів.
Іматиніб і його метаболіти виводяться нирками в незначній мірі. Кліренс креатиніну знижується з віком, при цьому вік не має значного впливу на фармакокінетичні показники іматинібу. Не відзначено кореляції експозиції іматинібу і ступеня порушення функції нирок у пацієнтів з порушенням функції нирок від легкого (кліренс креатиніну 40-59 мл/хв) до тяжкого (кліренс креатиніну <20 мл/хв) ступеня тяжкості. Тим не менш, при непереносимості у пацієнтів даної категорії початкову дозу іматинібу слід знизити.
Є повідомлення про розвиток гіпотиреозу на фоні застосування іматинібу у пацієнтів, які перенесли тиреоїдектомію і отримують замісну терапію левотироксином натрію. Слід регулярно проводити визначення концентрації тиреотропного гормону у даної категорії пацієнтів.
Слід забезпечити ретельне спостереження пацієнтів з захворюваннями серцево-судинної системи, факторами ризику розвитку серцевої недостатності, а також пацієнтів з нирковою недостатністю в анамнезі. При виявленні ознак або симптомів, що вказують на дані стани, слід провести оцінку стану пацієнта і почати відповідне лікування.
У пацієнтів з мієлодиспластичними/мієлопроліферативними захворюваннями і високою кількістю еозинофілів слід проводити ЕКГ і визначати концентрацію кардіоспецифічного тропоніну в сироватці крові. При виявленні відхилень від норми на початку терапії слід розглянути можливість профілактичного застосування системних ГКС протягом 1-2 тижнів одночасно з іматинібом.
Є окремі повідомлення про випадки судинної ектазії антрального відділу шлунка (GAVE синдром), рідкісної причини шлунково-кишкової кровотечі, зареєстрованих у пацієнтів з ХМЛ і ОЛЛ та іншими захворюваннями.
Необхідно контролювати стан ШКТ у пацієнтів з метастатичними злоякісними ГІСО (біль в животі, шлунково-кишкові кровотечі, запор та інші) на початку і на всьому протязі терапії іматинібом. У разі необхідності слід розглянути можливість відміни терапії іматинібом.
Внаслідок ризику розвитку синдрому лізису пухлини перед застосуванням іматинібу слід при необхідності скоригувати клінічно виражену дегідратацію і підвищення концентрації сечової кислоти.
У пацієнтів, які є носіями вірусу гепатиту В, можлива реактивація даного вірусу після терапії препаратами інгібіторами BCR-ABL тирозинкінази, такими як іматиніб. У деяких випадках при застосуванні препаратів даного класу відзначено розвиток гострої печінкової недостатності або фульмінантного гепатиту, що призводять до трансплантації печінки або летального результату.
Перед початком терапії іматинібом всіх пацієнтів слід обстежити на наявність вірусу гепатиту В. Стан пацієнта, який є носієм вірусу гепатиту В, при необхідності лікування іматинібом слід ретельно контролювати на предмет розвитку ознак і симптомів активного інфекційного процесу як під час терапії іматинібом, так і протягом декількох місяців після її закінчення.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами
Деякі побічні ефекти, такі як запаморочення і нечіткість зору, можуть негативно впливати на здатність керувати автотранспортом і виконувати інші потенційно небезпечні види діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій. У зв'язку з цим, пацієнтам при прояві описаних небажаних явищ слід утриматися від виконання зазначених видів діяльності.
При застосуванні іматинібу відзначалися випадки вираженої затримки рідини, рекомендується регулярно контролювати масу тіла. У разі несподіваного швидкого збільшення маси тіла слід провести обстеження і при необхідності тимчасово припинити терапію іматинібом, і/або почати застосування діуретиків.
При застосуванні іматинібу відзначалося розвиток нейтропенії або тромбоцитопенії; ці явища мали чіткий зв'язок зі стадією захворювання, частота їх виникнення була вищою у пацієнтів з ХМЛ в фазі бластного кризу або фазі акселерації в порівнянні з пацієнтами з ХМЛ в хронічній фазі. Може виникнути необхідність у тимчасовому припиненні терапії або зменшенні дози іматинібу.
При застосуванні іматинібу рекомендується регулярно проводити клінічні аналізи крові і здійснювати контроль функції печінки (трансамінази, білірубін, ЩФ). При застосуванні у пацієнтів з захворюваннями печінки слід регулярно проводити клінічний аналіз крові і визначати активність печінкових ферментів.
Іматиніб і його метаболіти виводяться нирками в незначній мірі. Кліренс креатиніну знижується з віком, при цьому вік не має значного впливу на фармакокінетичні показники іматинібу. Не відзначено кореляції експозиції іматинібу і ступеня порушення функції нирок у пацієнтів з порушенням функції нирок від легкого (кліренс креатиніну 40-59 мл/хв) до тяжкого (кліренс креатиніну <20 мл/хв) ступеня тяжкості. Тим не менш, при непереносимості у пацієнтів даної категорії початкову дозу іматинібу слід знизити.
Є повідомлення про розвиток гіпотиреозу на фоні застосування іматинібу у пацієнтів, які перенесли тиреоїдектомію і отримують замісну терапію левотироксином натрію. Слід регулярно проводити визначення концентрації тиреотропного гормону у даної категорії пацієнтів.
Слід забезпечити ретельне спостереження пацієнтів з захворюваннями серцево-судинної системи, факторами ризику розвитку серцевої недостатності, а також пацієнтів з нирковою недостатністю в анамнезі. При виявленні ознак або симптомів, що вказують на дані стани, слід провести оцінку стану пацієнта і почати відповідне лікування.
У пацієнтів з мієлодиспластичними/мієлопроліферативними захворюваннями і високою кількістю еозинофілів слід проводити ЕКГ і визначати концентрацію кардіоспецифічного тропоніну в сироватці крові. При виявленні відхилень від норми на початку терапії слід розглянути можливість профілактичного застосування системних ГКС протягом 1-2 тижнів одночасно з іматинібом.
Є окремі повідомлення про випадки судинної ектазії антрального відділу шлунка (GAVE синдром), рідкісної причини шлунково-кишкової кровотечі, зареєстрованих у пацієнтів з ХМЛ і ОЛЛ та іншими захворюваннями.
Необхідно контролювати стан ШКТ у пацієнтів з метастатичними злоякісними ГІСО (біль в животі, шлунково-кишкові кровотечі, запор та інші) на початку і на всьому протязі терапії іматинібом. У разі необхідності слід розглянути можливість відміни терапії іматинібом.
Внаслідок ризику розвитку синдрому лізису пухлини перед застосуванням іматинібу слід при необхідності скоригувати клінічно виражену дегідратацію і підвищення концентрації сечової кислоти.
У пацієнтів, які є носіями вірусу гепатиту В, можлива реактивація даного вірусу після терапії препаратами інгібіторами BCR-ABL тирозинкінази, такими як іматиніб. У деяких випадках при застосуванні препаратів даного класу відзначено розвиток гострої печінкової недостатності або фульмінантного гепатиту, що призводять до трансплантації печінки або летального результату.
Перед початком терапії іматинібом всіх пацієнтів слід обстежити на наявність вірусу гепатиту В. Стан пацієнта, який є носієм вірусу гепатиту В, при необхідності лікування іматинібом слід ретельно контролювати на предмет розвитку ознак і симптомів активного інфекційного процесу як під час терапії іматинібом, так і протягом декількох місяців після її закінчення.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами
Деякі побічні ефекти, такі як запаморочення і нечіткість зору, можуть негативно впливати на здатність керувати автотранспортом і виконувати інші потенційно небезпечні види діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій. У зв'язку з цим, пацієнтам при прояві описаних небажаних явищ слід утриматися від виконання зазначених видів діяльності.
Побічні ефекти
Інфекційні та паразитарні захворювання: нечасто - оперізуючий герпес, герпес простий, назофарингіт, пневмонія, синусит, запалення підшкірної клітковини, інфекції верхніх дихальних шляхів, грип, інфекції сечовивідних шляхів, гастроентерит, сепсис; рідко - мікоз.
З боку системи кровотворення: дуже часто - нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія; часто - панцитопенія, фебрильна нейтропенія; нечасто - тромбоцитемія, лімфопенія, пригнічення кістковомозкового кровотворення, еозинофілія, лімфаденопатія; рідко - гемолітична анемія
З боку обміну речовин: дуже часто - збільшення маси тіла; часто - анорексія, зниження маси тіла; нечасто - гіпокаліємія, підвищення апетиту, гіпофосфатемія, зниження апетиту, дегідратація, гіперурикемія, подагра, гіперкальціємія, гіперглікемія, гіпонатріємія; рідко - гіперкаліємія, гіпомагніємія.
З боку психіки: часто - безсоння; нечасто - депресія, зниження лібідо, тривога; рідко - сплутаність свідомості.
З боку нервової системи: дуже часто - головний біль; часто - запаморочення, парестезії, порушення смаку, гіпестезія; нечасто - мігрень, сонливість, непритомність, периферична нейропатія, порушення пам'яті, ішіас, синдром "неспокійних" ніг, тремор, геморагічний інсульт; рідко - підвищення внутрішньочерепного тиску, судоми, неврит зорового нерва.
З боку органу зору: часто - набряк повік, підвищення сльозовиділення, кон'юнктивальні крововиливи, кон'юнктивіт, синдром "сухого ока", нечіткість (затуманеність) зору; нечасто - подразнення очей, біль в очах, орбітальний набряк, крововиливи в склеру, ретинальні крововиливи, блефарит, макулярний набряк; рідко - катаракта, набряк диска зорового нерва, глаукома.
Слухові та вестибулярні порушення: нечасто - вертиго, шум у вухах, зниження слуху.
З боку серцево-судинної системи: часто - припливи, крововиливи; нечасто - відчуття серцебиття, тахікардія, хронічна серцева недостатність, набряк легень, підвищення або зниження АТ, гематома, субдуральна гематома, похолодання кінцівок, синдром Рейно; рідко - аритмія, фібриляція передсердь, зупинка серця, інфаркт міокарда, стенокардія, перикардіальний випіт.
З боку дихальної системи: часто - носова кровотеча, задишка, кашель; нечасто - плевральний випіт, болі в глотці або гортані, фарингіт; рідко - плевральний біль, легеневий фіброз, легенева гіпертензія, легенева кровотеча.
З боку травної системи: дуже часто - нудота, блювання, діарея, диспепсія, болі в животі; часто - здуття живота, метеоризм, запор, гастроезофагеальний рефлюкс, сухість у роті, гастрит; нечасто - стоматит, виразка слизової оболонки ротової порожнини, шлунково-кишкова кровотеча, відрижка, мелена, езофагіт, асцит, виразка шлунка, блювання кров'ю, хейліт, дисфагія, панкреатит; рідко - коліт, паралітична/обтураційна кишкова непрохідність, запалення товстої кишки.
З боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто - підвищення активності печінкових трансаміназ; нечасто - жовтяниця, гепатит, гіпербілірубінемія; рідко - печінкова недостатність, некроз печінки.
З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто - періорбітальний набряк, дерматит, екзема, шкірний висип; часто - шкірний свербіж, набряклість обличчя, сухість шкіри, еритема, алопеція, нічна пітливість, реакції фотосенсибілізації; нечасто - пустульозний висип, петехії, підвищене потовиділення, кропив'янка, екхімоз, схильність до утворення гематом, гіпотрихоз, гіперпігментація/гіпопігментація шкіри, ексфоліативний дерматит, пошкодження нігтів, фолікуліт, петехії, псоріаз, пурпура, бульозний висип; рідко - гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз (синдром Світа), зміна кольору нігтів, ангіоневротичний набряк, везикулярний висип, багатоформна еритема, лейкопластичний васкуліт, синдром Стівенса-Джонсона, гостра генералізована пустульозна екзантема.
З боку кістково-м'язової системи: дуже часто - м'язові спазми і судоми, м'язово-скелетні болі, включаючи міалгії і артралгії, біль в кістках; часто - припухлість суглобів; нечасто - скутість м'язів і суглобів; рідко - м'язова слабкість, артрит.
З боку сечовидільної системи: нечасто - болі в нирках, гематурія, гостра ниркова недостатність, часте сечовипускання.
З боку репродуктивної системи: нечасто - гінекомастія, еректильна дисфункція, менорагія, порушення менструального циклу, сексуальна дисфункція, біль в сосках, збільшення молочних залоз, набряк мошонки.
З боку організму в цілому: дуже часто - затримка рідини, набряки, підвищена втомлюваність; часто - слабкість, підвищення температури тіла, анасарка, озноб, тремтіння; нечасто - біль в грудях, загальне нездужання.
З боку лабораторних показників: нечасто - підвищення концентрації креатиніну в крові, підвищення активності КФК в крові, підвищення активності ЩФ, ЛДГ; рідко - підвищення активності амілази в плазмі крові.
З боку системи кровотворення: дуже часто - нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія; часто - панцитопенія, фебрильна нейтропенія; нечасто - тромбоцитемія, лімфопенія, пригнічення кістковомозкового кровотворення, еозинофілія, лімфаденопатія; рідко - гемолітична анемія
З боку обміну речовин: дуже часто - збільшення маси тіла; часто - анорексія, зниження маси тіла; нечасто - гіпокаліємія, підвищення апетиту, гіпофосфатемія, зниження апетиту, дегідратація, гіперурикемія, подагра, гіперкальціємія, гіперглікемія, гіпонатріємія; рідко - гіперкаліємія, гіпомагніємія.
З боку психіки: часто - безсоння; нечасто - депресія, зниження лібідо, тривога; рідко - сплутаність свідомості.
З боку нервової системи: дуже часто - головний біль; часто - запаморочення, парестезії, порушення смаку, гіпестезія; нечасто - мігрень, сонливість, непритомність, периферична нейропатія, порушення пам'яті, ішіас, синдром "неспокійних" ніг, тремор, геморагічний інсульт; рідко - підвищення внутрішньочерепного тиску, судоми, неврит зорового нерва.
З боку органу зору: часто - набряк повік, підвищення сльозовиділення, кон'юнктивальні крововиливи, кон'юнктивіт, синдром "сухого ока", нечіткість (затуманеність) зору; нечасто - подразнення очей, біль в очах, орбітальний набряк, крововиливи в склеру, ретинальні крововиливи, блефарит, макулярний набряк; рідко - катаракта, набряк диска зорового нерва, глаукома.
Слухові та вестибулярні порушення: нечасто - вертиго, шум у вухах, зниження слуху.
З боку серцево-судинної системи: часто - припливи, крововиливи; нечасто - відчуття серцебиття, тахікардія, хронічна серцева недостатність, набряк легень, підвищення або зниження АТ, гематома, субдуральна гематома, похолодання кінцівок, синдром Рейно; рідко - аритмія, фібриляція передсердь, зупинка серця, інфаркт міокарда, стенокардія, перикардіальний випіт.
З боку дихальної системи: часто - носова кровотеча, задишка, кашель; нечасто - плевральний випіт, болі в глотці або гортані, фарингіт; рідко - плевральний біль, легеневий фіброз, легенева гіпертензія, легенева кровотеча.
З боку травної системи: дуже часто - нудота, блювання, діарея, диспепсія, болі в животі; часто - здуття живота, метеоризм, запор, гастроезофагеальний рефлюкс, сухість у роті, гастрит; нечасто - стоматит, виразка слизової оболонки ротової порожнини, шлунково-кишкова кровотеча, відрижка, мелена, езофагіт, асцит, виразка шлунка, блювання кров'ю, хейліт, дисфагія, панкреатит; рідко - коліт, паралітична/обтураційна кишкова непрохідність, запалення товстої кишки.
З боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто - підвищення активності печінкових трансаміназ; нечасто - жовтяниця, гепатит, гіпербілірубінемія; рідко - печінкова недостатність, некроз печінки.
З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто - періорбітальний набряк, дерматит, екзема, шкірний висип; часто - шкірний свербіж, набряклість обличчя, сухість шкіри, еритема, алопеція, нічна пітливість, реакції фотосенсибілізації; нечасто - пустульозний висип, петехії, підвищене потовиділення, кропив'янка, екхімоз, схильність до утворення гематом, гіпотрихоз, гіперпігментація/гіпопігментація шкіри, ексфоліативний дерматит, пошкодження нігтів, фолікуліт, петехії, псоріаз, пурпура, бульозний висип; рідко - гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз (синдром Світа), зміна кольору нігтів, ангіоневротичний набряк, везикулярний висип, багатоформна еритема, лейкопластичний васкуліт, синдром Стівенса-Джонсона, гостра генералізована пустульозна екзантема.
З боку кістково-м'язової системи: дуже часто - м'язові спазми і судоми, м'язово-скелетні болі, включаючи міалгії і артралгії, біль в кістках; часто - припухлість суглобів; нечасто - скутість м'язів і суглобів; рідко - м'язова слабкість, артрит.
З боку сечовидільної системи: нечасто - болі в нирках, гематурія, гостра ниркова недостатність, часте сечовипускання.
З боку репродуктивної системи: нечасто - гінекомастія, еректильна дисфункція, менорагія, порушення менструального циклу, сексуальна дисфункція, біль в сосках, збільшення молочних залоз, набряк мошонки.
З боку організму в цілому: дуже часто - затримка рідини, набряки, підвищена втомлюваність; часто - слабкість, підвищення температури тіла, анасарка, озноб, тремтіння; нечасто - біль в грудях, загальне нездужання.
З боку лабораторних показників: нечасто - підвищення концентрації креатиніну в крові, підвищення активності КФК в крові, підвищення активності ЩФ, ЛДГ; рідко - підвищення активності амілази в плазмі крові.
Передозування
Є повідомлення про окремі випадки передозування препарату.
Симптоми: в одному випадку при прийомі Глівеку в дозі 1200 мг протягом 6 днів у пацієнта з ХМЛ в фазі бластного кризу відзначені: підвищення рівня креатиніну в сироватці 1-го ступеня, асцит 2-го ступеня, підвищення активності печінкових трансаміназ, збільшення рівня білірубіну 3-го ступеня. Також є повідомлення про розвиток сильних м'язових судом після прийому Глівеку в дозі 1600 мг /добу протягом 6 днів. Після тимчасового припинення терапії препаратом ці явища зникали.
Лікування: рекомендується медичне спостереження і симптоматична терапія. Антидот до Глівеку невідомий.
Симптоми: в одному випадку при прийомі Глівеку в дозі 1200 мг протягом 6 днів у пацієнта з ХМЛ в фазі бластного кризу відзначені: підвищення рівня креатиніну в сироватці 1-го ступеня, асцит 2-го ступеня, підвищення активності печінкових трансаміназ, збільшення рівня білірубіну 3-го ступеня. Також є повідомлення про розвиток сильних м'язових судом після прийому Глівеку в дозі 1600 мг /добу протягом 6 днів. Після тимчасового припинення терапії препаратом ці явища зникали.
Лікування: рекомендується медичне спостереження і симптоматична терапія. Антидот до Глівеку невідомий.
Лікарняна взаємодія
При одночасному застосуванні іматинібу з препаратами, що інгібують ізофермент CYP3A4 цитохрому Р450, наприклад, інгібіторами вірусної протеази (індинавір, лопінавір, ритонавір, саквінавір, телапревір, нелфінавір, боцепревір), протигрибковими препаратами групи азолів (в т.ч. кетоконазол, ітраконазол, позаконазол, вориконазол), деякими антибіотиками макролідами (еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин), можливо уповільнення метаболізму іматинібу і збільшення його концентрації в плазмі крові. Необхідна обережність при одночасному застосуванні іматинібу з препаратами інгібіторами ізоферментів CYP3A4.
Одночасне застосування препаратів, що є індукторами ізоферменту CYP3A4 (наприклад, рифампіцин, дексаметазон, препарати звіробою продірявленого, протиепілептичні препарати: карбамазепін, окскарбазепін, фенітоїн, примідон), може призвести до посилення метаболізму іматинібу і, як наслідок, зменшення його концентрації в плазмі крові і неефективності терапії. Слід уникати одночасного застосування іматинібу і сильних індукторів ізоферменту CYP3A4.
При одночасному застосуванні іматинібу і симвастатину відзначається збільшення Cmax і AUC симвастатину в 2 і 3.5 рази відповідно, що є наслідком інгібування CYP3A4 іматинібом. Рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні іматинібу і препаратів, що є субстратами CYP3A4 і мають вузький діапазон терапевтичної концентрації (наприклад, циклоспорин, пімозид, такролімус, сиролімус, ерготамін, фентаніл, терфенадин, бортезоміб, доцетаксел, хінідин). Іматиніб може збільшувати концентрації в сироватці крові інших препаратів, що метаболізуються ізоферментом CYP3A4 (триазолобензодіазепіни, дигідропіридин, блокатори "повільних" кальцієвих каналів, більшість інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, в т.ч. статини).
Іматиніб також інгібує ізофермент CYP2C9 і ізофермент CYP2C19 in vitro. При одночасному застосуванні з варфарином спостерігалося подовження протромбінового часу. При одночасному застосуванні з кумариновими похідними необхідний короткостроковий моніторинг протромбінового часу на початку і в кінці терапії, а також при зміні режиму дозування. Як альтернатива варфарину слід розглянути питання про застосування низькомолекулярних гепаринів.
Недостатньо вивчено питання лікарської взаємодії іматинібу і препаратів для хіміотерапії у пацієнтів з Ph+ ОЛЛ. Необхідно дотримуватися обережності при одночасному застосуванні іматинібу і хіміотерапевтичних препаратів у зв'язку з можливим збільшенням ризику розвитку лікарських ускладнень, таких як гепатотоксичність, мієлосупресія та інших.
При комбінації іматинібу з хіміотерапевтичними препаратами у високих дозах можливо розвиток транзиторної печінкової токсичності у вигляді збільшення активності печінкових трансаміназ і гіпербілірубінемії. При комбінації іматинібу і режимів хіміотерапії, які потенційно можуть викликати порушення функції печінки, слід передбачити контроль функції печінки.
In vitro іматиніб інгібує ізофермент CYP2D6 цитохрому Р450 в тих же концентраціях, в яких він інгібує ізофермент CYP3A4.
У пацієнтів після тиреоїдектомії, які отримують замісну гормональну терапію левотироксином натрію, можливо зниження його концентрації при одночасному застосуванні з іматинібом.
Відзначені повідомлення про розвиток ураження печінки при одночасному застосуванні іматинібу і аспарагінази.
Зареєстровані випадки фатальної печінкової недостатності при прийомі іматинібу одночасно з парацетамолом.
Одночасне застосування препаратів, що є індукторами ізоферменту CYP3A4 (наприклад, рифампіцин, дексаметазон, препарати звіробою продірявленого, протиепілептичні препарати: карбамазепін, окскарбазепін, фенітоїн, примідон), може призвести до посилення метаболізму іматинібу і, як наслідок, зменшення його концентрації в плазмі крові і неефективності терапії. Слід уникати одночасного застосування іматинібу і сильних індукторів ізоферменту CYP3A4.
При одночасному застосуванні іматинібу і симвастатину відзначається збільшення Cmax і AUC симвастатину в 2 і 3.5 рази відповідно, що є наслідком інгібування CYP3A4 іматинібом. Рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні іматинібу і препаратів, що є субстратами CYP3A4 і мають вузький діапазон терапевтичної концентрації (наприклад, циклоспорин, пімозид, такролімус, сиролімус, ерготамін, фентаніл, терфенадин, бортезоміб, доцетаксел, хінідин). Іматиніб може збільшувати концентрації в сироватці крові інших препаратів, що метаболізуються ізоферментом CYP3A4 (триазолобензодіазепіни, дигідропіридин, блокатори "повільних" кальцієвих каналів, більшість інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, в т.ч. статини).
Іматиніб також інгібує ізофермент CYP2C9 і ізофермент CYP2C19 in vitro. При одночасному застосуванні з варфарином спостерігалося подовження протромбінового часу. При одночасному застосуванні з кумариновими похідними необхідний короткостроковий моніторинг протромбінового часу на початку і в кінці терапії, а також при зміні режиму дозування. Як альтернатива варфарину слід розглянути питання про застосування низькомолекулярних гепаринів.
Недостатньо вивчено питання лікарської взаємодії іматинібу і препаратів для хіміотерапії у пацієнтів з Ph+ ОЛЛ. Необхідно дотримуватися обережності при одночасному застосуванні іматинібу і хіміотерапевтичних препаратів у зв'язку з можливим збільшенням ризику розвитку лікарських ускладнень, таких як гепатотоксичність, мієлосупресія та інших.
При комбінації іматинібу з хіміотерапевтичними препаратами у високих дозах можливо розвиток транзиторної печінкової токсичності у вигляді збільшення активності печінкових трансаміназ і гіпербілірубінемії. При комбінації іматинібу і режимів хіміотерапії, які потенційно можуть викликати порушення функції печінки, слід передбачити контроль функції печінки.
In vitro іматиніб інгібує ізофермент CYP2D6 цитохрому Р450 в тих же концентраціях, в яких він інгібує ізофермент CYP3A4.
У пацієнтів після тиреоїдектомії, які отримують замісну гормональну терапію левотироксином натрію, можливо зниження його концентрації при одночасному застосуванні з іматинібом.
Відзначені повідомлення про розвиток ураження печінки при одночасному застосуванні іматинібу і аспарагінази.
Зареєстровані випадки фатальної печінкової недостатності при прийомі іматинібу одночасно з парацетамолом.
Лікарська форма
Капсули 50 мг. 10 шт. в блістері з ПВХ/ПЕ/ПВДХ. 3 блістери поміщають в картонну пачку.
Капсули 100 мг. 12 шт. в блістері з ПВХ/ПЕ/ПВДХ. 2, 3, 4, 8, 10 і 15 блістерів поміщають в картонну пачку.
Капсули 100 мг. 12 шт. в блістері з ПВХ/ПЕ/ПВДХ. 2, 3, 4, 8, 10 і 15 блістерів поміщають в картонну пачку.
