Інвега

Антипсихотичний.

Механізм дії

Паліперидон – це центрально діючий антагоніст дофамінових D2-рецепторів, що також має високий антагонізм щодо серотонінових 5-HT2A-рецепторів. Крім того, паліперидон є антагоністом альфа1- і альфа2-адренергічних рецепторів і Н1-гістамінових рецепторів. Паліперидон не має афінності до холінергічних, мускаринових, а також бета1- і бета2-адренергічних рецепторів. Фармакологічна активність (+) і (-)-енантіомерів паліперидону однакова в якісному і кількісному відношеннях.

Антипсихотична дія обумовлена блокадою D2-дофамінергічних рецепторів мезолімбічної і мезокортикальної системи. Викликає менше пригнічення моторної активності і в меншій мірі індукує каталепсію, ніж класичні антипсихотики (нейролептики).

Збалансований центральний антагонізм до серотоніну і дофаміну може зменшувати схильність до екстрапірамідних побічних дій і розширювати терапевтичний вплив препарату з охопленням негативних і продуктивних симптомів шизофренії.

Паліперидон впливає на структуру сну: зменшує латентний період до засинання, зменшує кількість пробуджень після засинання, збільшує загальну тривалість сну, збільшує час сну і підвищує індекс якості сну. Має протиблювотну дію, може викликати збільшення концентрації пролактину в плазмі крові.

Якщо не зазначено інше, фармакокінетичні дані, представлені в цьому розділі, засновані на даних, отриманих для дорослих пацієнтів. Фармакокінетичні характеристики паліперидону після прийому всередину пропорційні прийнятій дозі в рекомендованому терапевтичному діапазоні (3–12 мг 1 раз на добу).

Абсорбція

Після прийому однієї дози препарату концентрація паліперидону в плазмі стабільно зростала, і Cmax досягалася через 24 год. У більшості пацієнтів рівноважні концентрації паліперидону досягалися після 4–5 днів прийому препарату 1 раз на добу. Паліперидон є активним метаболітом рисперидону. Особливості вивільнення діючої речовини з препарату Інвега® забезпечували менші коливання максимальних і мінімальних концентрацій паліперидону, ніж ті, що спостерігаються при використанні звичайних лікарських форм (індекс флуктуацій концентрацій — 38% порівняно зі 125% — для звичайних лікарських форм).

Після прийому таблеток паліперидону відбувається взаємне перетворення (+) і (−) енантіомерів, і співвідношення AUC — AUC (+)/AUC (−) — в рівноважному стані становить приблизно 1,6. Абсолютна біодоступність паліперидону після перорального прийому становить 28% (23–33% при довірчому інтервалі 90%). Після одноразового прийому 15 мг паліперидону у вигляді таблетки пролонгованого вивільнення разом з жирною висококалорійною їжею Cmax і AUC збільшилися в середньому на 42 і 46% відповідно відносно цих же показників при прийомі таблетки натщесерце. В іншому дослідженні після одноразового прийому 12 мг паліперидону у вигляді таблетки пролонгованого вивільнення разом з жирною висококалорійною їжею Cmax і AUC збільшилися в середньому на 60 і 54% відповідно відносно цих же показників при прийомі таблетки натщесерце. Таким чином, наявність або відсутність в шлунку їжі під час прийому паліперидону може змінювати концентрацію паліперидону в плазмі крові.

Розподіл

Паліперидон швидко розподіляється в тканинах і рідинах організму. Уявний Vd — 487 л. Ступінь зв'язування з білками плазми становить 74%. Паліперидон зв'язується переважно з α1-кислим глікопротеїном і альбуміном.

Біотрансформація і елімінація

Через 1 тиждень після прийому однієї стандартної таблетки, що містила 1 мг паліперидону, 59% дози виділялося з сечею в незміненому вигляді; це свідчить про те, що паліперидон не піддається інтенсивному метаболізму в печінці. Близько 80% препарату було виявлено в сечі і приблизно 11% — в калі. Відомі чотири шляхи метаболізму паліперидону in vivo, жоден з яких не охоплює більше 6,5% дози: дезалкілювання, гідроксилювання, дегідрування і розщеплення бензізоксазолу. Дослідження in vitro показали, що ізоферменти CYP2D6 і CYP3A4 цитохрому Р450 можуть грати певну роль у метаболізмі паліперидону, однак доказів того, що вони грають значну роль у метаболізмі паліперидону in vivo, отримати не вдалося. Незважаючи на те що в загальній популяції активність ізоферменту CYP2D6 суттєво варіює, популяційні фармакокінетичні дослідження не виявили суттєвих відмінностей уявного кліренсу паліперидону у пацієнтів з активним метаболізмом субстратів ізоферменту CYP2D6 і у пацієнтів зі слабким метаболізмом субстратів ізоферменту CYP2D6. Дослідження in vitro з використанням мікросомальних препаратів гетерологічних систем показали, що ізоферменти CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 і CYP3A5 не беруть участі в метаболізмі паліперидону.

Кінцевий T1/2 паліперидону становить близько 23 год.

Дослідження in vitro показали, що паліперидон є субстратом Р-глікопротеїну і в високих концентраціях слабо його інгібує. Дані in vivo відсутні, клінічна значимість невідома.

Особливі групи

Пацієнти з порушеннями функції печінки. Паліперидон не піддається інтенсивному метаболізму в печінці. У пацієнтів з легкими і помірними порушеннями функції печінки немає необхідності знижувати дозу паліперидону. Дослідження, в якому брали участь пацієнти з помірним порушенням функції печінки (клас В за класифікацією Чайлд-П'ю), показало, що у цих пацієнтів концентрації незв'язаного паліперидону в плазмі були схожі з такими у здорових людей. Застосування препарату Інвега® у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки не вивчалося.

Пацієнти з порушеннями функції нирок. Дозу паліперидону необхідно знижувати у пацієнтів з помірним і тяжким порушенням функції нирок. Екскрецію паліперидону вивчали у пацієнтів з різним ступенем порушення функції нирок. Було встановлено, що елімінація паліперидону знижувалася в міру зменшення кліренсу креатиніну. Загальний кліренс паліперидону був знижений на 32% у пацієнтів з легкими порушеннями функції нирок (Cl креатиніну від 50 до <80 мл/хв), на 64% у пацієнтів з помірними порушеннями функції нирок (Cl креатиніну від 30 до <50 мл/хв) і на 71% у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (Cl креатиніну від 10 до <30 мл/хв). Середній кінцевий T1/2 паліперидону становив 24, 40 і 51 год у пацієнтів з легкими, помірними і тяжкими порушеннями функції нирок відповідно; у людей з нормальною функцією нирок (Cl креатиніну >80 мл/хв) цей показник становив 23 год.

Підлітки. Системний вплив паліперидону на підлітків був порівнянний з таким у дорослих. Концентрація паліперидону в плазмі крові у підлітків з масою тіла <51 кг на 23% вища, ніж у підлітків з масою тіла ≥51 кг, що клінічно незначимо. Вік не впливає на концентрацію паліперидону в плазмі.

Літні пацієнти. Не рекомендується змінювати дозу паліперидону в залежності від віку пацієнта. Результати фармакокінетичного дослідження, в якому брали участь літні пацієнти у віці 65 років і старше, показали, що уявний кліренс паліперидону в рівноважному стані після прийому препарату Інвега® у цій групі був на 20% нижче, ніж у дорослих пацієнтів у віці 18–45 років. Разом з тим, після внесення поправки на вікове зниження кліренсу креатиніну, популяційний аналіз не виявив впливу віку хворих на шизофренію на фармакокінетику паліперидону.

Расова приналежність. Зміна доз для пацієнтів різної расової приналежності не потрібна. Популяційний фармакокінетичний аналіз показав відсутність расових відмінностей у фармакокінетиці паліперидону при застосуванні препарату Інвега®. Не виявлено відмінностей у фармакокінетиці в дослідженнях японців і європеоїдів.

Стать. Рекомендовані дози паліперидону однакові для чоловіків і жінок. Уявний кліренс паліперидону після прийому препарату у жінок приблизно на 19% нижче, ніж у чоловіків. Ця різниця обумовлена в основному відмінностями в безжировій компоненті маси тіла і кліренсі креатиніну між чоловіками і жінками, оскільки популяційні дослідження, після внесення поправки на безжирову компоненту маси тіла і кліренс креатиніну, не виявили клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці паліперидону у чоловіків і жінок, які приймали препарат.

Куріння. Не рекомендується змінювати дози паліперидону у курців. Дослідження in vitro з використанням печінкових ферментів людини показали, що паліперидон не є субстратом ізоферменту CYP1A2, і тому куріння не повинно впливати на фармакокінетику паліперидону. Відповідно до результатів досліджень in vitro, популяційні дослідження не виявили різниці у фармакокінетиці паліперидону між курцями і некурцями.

Для дорослих:

Для дітей:

- шизофренія, в т.ч. у фазі загострення у дорослих пацієнтів;
- профілактика загострень шизофренії у дорослих;
- лікування шизофренії у підлітків у віці від 12 до 17 років;
- терапія шизоафективних розладів: як монотерапія або в складі комбінованої терапії з антидепресантами і/або нормотиміками у дорослих пацієнтів.

- підвищена чутливість до паліперидону, рисперидону, а також до будь-якого допоміжного інгредієнта препарату.

З обережністю
Судомні стани в анамнезі і захворювання, що знижують поріг судомної готовності

Як і інші антипсихотики, паліперидон слід з обережністю застосовувати у пацієнтів, які мають в анамнезі судомні напади або інші захворювання, що знижують поріг судомної готовності.

Дисфагія і звуження просвіту шлунково-кишкового тракту (можливість обструкції)

Таблетки Інвега не деформуються і майже не змінюють свою форму в шлунково-кишковому тракті, і тому їх не слід призначати пацієнтам з сильним звуженням просвіту шлунково-кишкового тракту (патологічним або ятрогенним), а також пацієнтам, які страждають дисфагією або яким важко ковтати таблетки. Існують рідкісні повідомлення про симптоми обструкції шлунково-кишкового тракту, пов'язані з прийомом всередину недеформованих лікарських форм з контрольованим вивільненням активної субстанції. Паліперидон теж відноситься до таких лікарських форм, і тому його можна призначати тільки тим пацієнтам, які можуть ковтати таблетки цілими.

Літні пацієнти з деменцією

Ефективність і безпека паліперидону не оцінювали у літніх пацієнтів з деменцією. Мета-аналіз 17 плацебо-контрольованих досліджень показав, що у літніх пацієнтів з деменцією, які отримували атипові антипсихотичні препарати, такі як рисперидон, арипіпразол, оланзапін і кветіапін, спостерігався вищий рівень смертності порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо. Плацебо-контрольовані дослідження, в яких брали участь літні пацієнти з деменцією, продемонстрували підвищену частоту цереброваскулярних небажаних ефектів (інсульти і транзиторні ішемічні атаки), в т.ч. зі смертельним наслідком, у пацієнтів, які отримували деякі атипові антипсихотичні препарати, включаючи рисперидон, арипіпразол і оланзапін, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо.

Хвороба Паркінсона і деменція з тільцями Леві

Лікарі повинні уважно зважувати можливі ризики і потенційну користь при призначенні антипсихотичних препаратів, включаючи паліперидон, пацієнтам, які страждають на хворобу Паркінсона або деменцією з тільцями Леві, оскільки у таких пацієнтів може бути збільшений ризик розвитку злоякісного нейролептичного синдрому або підвищена чутливість до антипсихотичних препаратів. Прояви цієї підвищеної чутливості включають, крім екстрапірамідних симптомів, сплутаність свідомості, притупленість реакцій і постуральну гіпотензію з частими падіннями.

Злоякісний нейролептичний синдром

Відомо, що антипсихотичні препарати, включаючи паліперидон, можуть викликати злоякісний нейролептичний синдром (ЗНС), який характеризується гіпертермією, ригідністю м'язів, нестабільністю функції вегетативної нервової системи, пригніченням свідомості, а також підвищенням у сироватці концентрацій креатинфосфокінази. У пацієнтів з ЗНС можуть виникати також міоглобінурія (рабдоміоліз) і гостра ниркова недостатність. При виникненні у пацієнта об'єктивних або суб'єктивних симптомів ЗНС необхідно негайно скасувати всі антипсихотичні препарати, включаючи паліперидон.

Пізня дискінезія

Препарати, що мають властивості антагоністів дофамінових рецепторів, можуть викликати пізню дискінезію, яка характеризується ритмічними мимовільними рухами, переважно язика і/або мімічної мускулатури. При виникненні у пацієнта об'єктивних або суб'єктивних симптомів, що вказують на пізню дискінезію, потрібно розглянути доцільність скасування всіх антипсихотичних препаратів, включаючи паліперидон.

Подовження інтервалу QT

Як і для інших антипсихотичних засобів, слід дотримуватися обережності при призначенні препарату Інвега® пацієнтам з серцевими аритміями в анамнезі, вродженим подовженням інтервалу QT і спільному застосуванні з препаратами, що подовжують інтервал QT.

Гіперглікемія і цукровий діабет

При лікуванні препаратом Інвега спостерігалися гіперглікемія, цукровий діабет і загострення вже наявного цукрового діабету. Встановлення взаємозв'язку між застосуванням атипових антипсихотичних препаратів і порушеннями обміну глюкози ускладнено підвищеним ризиком розвитку цукрового діабету у пацієнтів з шизофренією і поширеністю цукрового діабету в загальній популяції. Враховуючи ці фактори, взаємозв'язок між застосуванням атипових антипсихотичних препаратів і розвитком побічних дій, пов'язаних з гіперглікемією встановлена не повністю. У пацієнтів з встановленим діагнозом цукрового діабету слід регулярно контролювати рівень глюкози. Пацієнти з факторами ризику розвитку цукрового діабету (наприклад, ожиріння, сімейна історія діабету) повинні пройти контроль рівня глюкози в крові натщесерце на початку лікування і періодично під час лікування. У всіх пацієнтів необхідно проводити клінічний контроль на наявність симптомів гіперглікемії і цукрового діабету. Пацієнти, у яких при лікуванні атиповими нейролептиками розвиваються симптоми гіперглікемії, повинні пройти контроль рівня глюкози в крові. У деяких випадках симптоми гіперглікемії зникли при припиненні прийому атипових антипсихотичних препаратів, однак для деяких пацієнтів потрібно антидіабетичне лікування, незважаючи на припинення прийому підозрюваного препарату.

Збільшення маси тіла

При лікуванні атиповими антипсихотиками спостерігалося значне збільшення маси тіла. Необхідно проводити контроль маси тіла пацієнтів.

Гіперпролактинемія

Як і інші антагоністи D2-допамінових рецепторів, паліперидон підвищує рівень пролактину і це підвищення зберігається протягом усього прийому препарату. Дія паліперидону порівнянна з такою у рисперидону, препарату, що має найбільший вплив на рівень пролактину серед інших антипсихотичних препаратів.

Гіперпролактинемія, незалежно від етіології, може пригнічувати експресію ГнРГ (гонадотропін-рилізинг-гормон) гіпоталамуса, що призводить до зниження секреції гонадотропінів гіпофізом. Це, в свою чергу, може пригнічувати репродуктивну функцію, ослаблюючи статевий стероїдогенез у жінок і у чоловіків. У пацієнтів, які приймали препарати, що збільшують рівень пролактину, були зареєстровані галакторея, аменорея, гінекомастія і імпотенція. Тривала гіперпролактинемія асоційована з гіпогонадизмом може призвести до зниження щільності кісткової тканини у жінок і у чоловіків.

Дослідження на культурах тканин in vitro показали, що приблизно одна третина випадків раку молочної залози у людей пролактин-залежна. Це слід враховувати при призначенні препаратів, що підвищують рівень пролактину, пацієнтам з виявленим раніше раком молочної залози. Клінічні та епідеміологічні дослідження, проведені до теперішнього часу, не показали зв'язку між прийомом атипових антипсихотичних препаратів і утворенням пухлин у людей. Однак наявні дані занадто обмежені, щоб робити остаточні висновки.

Ортостатична гіпотензія

Паліперидон має альфа-блокуючу активність, і тому може викликати у деяких пацієнтів ортостатичну гіпотензію. Паліперидон необхідно з обережністю застосовувати у пацієнтів з серцево-судинними захворюваннями (наприклад, серцева недостатність, інфаркт або ішемія міокарда, порушення провідності серцевого м'яза), цереброваскулярними захворюваннями, а також з станами, що сприяють артеріальній гіпотензії (наприклад, зневоднення, гіповолемія і терапія антигіпертензивними препаратами).

Регуляція температури тіла

Антипсихотичним препаратам приписується такий небажаний ефект як порушення здатності організму регулювати температуру. Необхідно дотримуватися обережності при призначенні паліперидону пацієнтам з станами, які можуть сприяти підвищенню внутрішньої температури тіла, до яких відносяться інтенсивне фізичне навантаження, зневоднення організму, вплив високих зовнішніх температур або одночасне застосування препаратів з антихолінергічною активністю.

Протиблювотний ефект

У доклінічних дослідженнях був виявлений протиблювотний ефект паліперидону. Цей ефект, у разі його виникнення у людей, може маскувати об'єктивні і суб'єктивні симптоми передозування деяких препаратів, а також такі захворювання, як непрохідність кишечника, синдром Рея і пухлини головного мозку.

Пріапізм

Препарати, що мають альфа-адреноблокуючі ефекти, можуть викликати пріапізм. У постмаркетингових дослідженнях паліперидону були отримані повідомлення про розвиток пріапізму.

Суїцидальні спроби

Можливість суїцидальних спроб характерна для психічних захворювань, тому терапія пацієнтів з високим ризиком повинна проводитися під ретельним наглядом. У цих випадках препарат Інвега повинен виписуватися в мінімальній кількості таблеток для зменшення ризику передозування.

Лейкопенія, нейтропенія, агранулоцитоз

Лейкопенія, нейтропенія і агранулоцитоз відзначалися при застосуванні антипсихотичних засобів, в тому числі при застосуванні препарату Інвега. Агранулоцитоз відзначався дуже рідко протягом постмаркетингових спостережень. Пацієнтам, з клінічно значущим зменшенням кількості лейкоцитів в анамнезі або препарат-залежною лейкопенією/нейтропенією рекомендується проведення повного аналізу крові протягом перших місяців терапії, припинення лікування препаратом Інвега повинно бути розглянуто при першому клінічно значущому зменшенні кількості лейкоцитів при відсутності інших можливих причин. Пацієнтам з клінічно значущою нейтропенією рекомендується спостерігатися на предмет підвищення температури або виникнення симптомів інфекції і починати лікування негайно, при виникненні таких симптомів. Пацієнти з тяжкою формою нейтропенії (абсолютна кількість нейтрофілів менше 1×109/л) повинні припинити застосування препарату Інвега до тих пір, поки кількість лейкоцитів не нормалізується.

Венозна тромбоемболія

При застосуванні антипсихотичних препаратів були відзначені випадки венозної тромбоемболії. Оскільки пацієнти, які приймають антипсихотичні препарати, часто мають ризик розвитку венозної тромбоемболії, всі можливі фактори ризику повинні бути виявлені до і під час лікування препаратом Інвега і повинні бути вжиті запобіжні заходи.

Інтраопераційний синдром дряблої райдужки (ІСДР)

ІСДР спостерігався під час проведення оперативного втручання з приводу наявності катаракти у пацієнтів, які отримують терапію препаратами групи антагоністів α1-адренорецепторів.

ІСДР збільшує ризик виникнення ускладнень, пов'язаних з органом зору, під час і після проведення операційного втручання. Лікар, який проводить таку операцію, повинен бути заздалегідь проінформований про те, що пацієнт приймав або приймає в даний час препарати, що мають активність антагоністів α1-адренорецепторів. Потенційна користь скасування терапії антагоністами α1-адренорецепторів перед оперативним втручанням не встановлена, і повинна оцінюватися з урахуванням ризиків, пов'язаних з скасуванням терапії антипсихотичними препаратами.

Вагітність і догляд за дитиною

Пацієнт повинен повідомити свого лікаря про вагітність або її планування під час лікування препаратом Інвега. Слід дотримуватися обережності при призначенні препарату Інвега® годуючим матерям.

Вживання алкоголю

Пацієнти повинні уникати вживання алкоголю під час лікування препаратом Інвега.

Умови, що призводять до зменшення перебування препарату в ШКТ

Умови, що призводять до зменшення перебування препарату в ШКТ, наприклад, хвороби, пов'язані з хронічною діареєю, можуть викликати зменшення всмоктування паліперидону.

Таблетки Інвега виробляються з використанням технології осмотичного вивільнення діючої речовини, при якій осмотичний тиск забезпечує вивільнення паліперидону з контрольованою швидкістю. Система, зовні нагадує капсулоподібну таблетку, складається з осмотично активного тришарового ядра, оточеного проміжною оболонкою і напівпроникною мембраною. Тришарове ядро складається з двох лікарських шарів, що містять лікарську субстанцію і допоміжні речовини, а також з виштовхуючого шару, що містить осмотично активні компоненти. На куполі з боку лікарських шарів є два випускних отвори, зроблені за допомогою лазера. У шлунково-кишковому тракті кольорова оболонка швидко розчиняється, вода починає надходити всередину таблетки через напівпроникну контрольовану мембрану. Мембрана контролює рівень надходження води, а це, в свою чергу, контролює рівень вивільнення лікарської речовини.

Гідрофільні полімери ядра таблетки вбирають воду і набухають, перетворюючись в гель, що містить паліперидон, який потім виштовхується через отвори в куполі. Нерозчинні компоненти таблетки виводяться з організму з калом. Пацієнти не повинні хвилюватися, якщо помітять в калі щось схоже на таблетку.

Вплив на здатність до управління транспортними засобами і механізмами

Паліперидон може порушувати діяльність, що вимагає швидкої психічної реакції, а також може мати зорові ефекти, тому пацієнтам слід утримуватися від водіння автомобіля і роботи з механізмами до тих пір, поки не буде встановлена їх індивідуальна чутливість до паліперидону.

З боку ЦНС і периферичної нервової системи: дуже часто – головний біль; часто - акатизія, запаморочення, дистонія, екстрапірамідні симптоми, паркінсонізм, седативний ефект, сонливість, тремор; іноді – постуральне запаморочення, дискінезія, великий епілептичний напад, непритомність, кошмарні сновидіння.

З боку органу зору: іноді – мимовільні обертання очного яблука.

З боку серцево-судинної системи: часто – артеріальна гіпертензія, синусова тахікардія, тахікардія, AV-блокада I ступеня, блокада ніжок пучка Гіса, ортостатична артеріальна гіпотензія; іноді – брадикардія, серцебиття, синусова аритмія, гіпотензія, ішемія, зміни на ЕКГ.

З боку травної системи: часто – біль у верхньому відділі живота, сухість у роті, гіперсалівація, блювота.

З боку кістково-м'язової системи: іноді – м'язова ригідність.

З боку репродуктивної системи: іноді – аменорея, галакторея, виділення з сосків, еректильна дисфункція, гінекомастія, зміни менструального циклу.

Лабораторні показники: підвищення рівня сироваткового пролактину.

Алергічні реакції: іноді – анафілактична реакція.

Інші: часто – астенічні розлади; іноді – підвищений апетит, периферичні набряки, збільшення маси тіла.

Симптоми: в цілому, об'єктивні і суб'єктивні симптоми передозування паліперидону представляють собою посилені фармакологічні ефекти цього ЛЗ, тобто сонливість і седацію, тахікардію і артеріальну гіпотензію, подовження інтервалу QT і екстрапірамідні симптоми. Двонаправлена тахікардія і фібриляція шлуночків спостерігалася при передозуванні перорального паліперидону. При гострій передозуванні необхідно враховувати можливість токсичної дії декількох препаратів.

При оцінці терапевтичних потреб пацієнта і ефективності купірування передозування необхідно пам'ятати про те, що Інвега є препаратом з пролонгованим вивільненням діючої речовини.

Лікування: необхідно здійснювати загальноприйняті підтримуючі заходи. Слід забезпечити і підтримувати хорошу прохідність дихальних шляхів, а також адекватну оксигенацію і вентиляцію. Необхідно відразу ж організувати моніторинг серцево-судинної діяльності (ЕКГ-моніторинг з метою виявлення можливих аритмій). Артеріальну гіпотензію і колаптоїдні стани купірують в/в введенням плазмозамінних розчинів і/або симпатоміметичних засобів. У певних ситуаціях показано промивання шлунка (після інтубації, якщо пацієнт знаходиться в несвідомому стані), введення активованого вугілля і проносних засобів. При виникненні важких екстрапірамідних симптомів необхідно вводити м-холіноблокатори. Спостереження за станом пацієнта і моніторинг основних фізіологічних функцій необхідно продовжувати до повного усунення наслідків передозування. Специфічного антидоту паліперидону не існує.

Слід дотримуватися обережності при одночасному призначенні препарату Інвега з препаратами, що подовжують інтервал QT.

Вплив паліперидону на інші препарати

Паліперидон, швидше за все, не бере участі в клінічно значущих фармакокінетичних взаємодіях з препаратами, які метаболізуються ізоферментами системи цитохрому Р450. Дослідження in vitro з використанням мікросом печінки людини показали, що паліперидон не викликає суттєвого пригнічення біоперетворення препаратів, які метаболізуються ізоферментами цитохрому Р450, включаючи CYP1A4, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 і CYP3A5. Виходячи з цього, немає підстав припускати, що паліперидон буде інгібувати в клінічно значущій мірі кліренс препаратів, які метаболізуються зазначеними ферментами. У дослідженнях in vitro паліперидон не індукував активність ізоферментів CYP1A2, CYP2C19 або CYP3A4.

У високих концентраціях паліперидон є слабким інгібітором Р-глікопротеїну. Дані in vivo відсутні, клінічна значимість невідома.

Враховуючи той факт, що паліперидон діє переважно на ЦНС, його необхідно з обережністю використовувати в комбінаціях з іншими препаратами центральної дії і з алкоголем. Паліперидон може нейтралізувати дію леводопи і інших агоністів дофаміну. Внаслідок здатності паліперидону викликати ортостатичну гіпотензію може виникати адитивний ефект при використанні препарату одночасно з іншими препаратами, що викликають ортостатичну гіпотензію.

Фармакокінетична взаємодія паліперидону і літію малоймовірна.

Одночасне призначення препарату Інвега в дозуванні 12 мг 1 раз/добу і таблеток натрію дивалпроексу пролонгованої дії (в дозуванні 500–2000 мг 1 раз на день) не впливає на фармакокінетику вальпроату. У клінічних дослідженнях у пацієнтів, які приймають постійну дозу вальпроату, концентрація вальпроату в плазмі крові не відрізнялася від такої для пацієнтів, які приймали разом з вальпроатом препарат Інвега в дозуванні 3–15 мг.

Здатність інших препаратів впливати на паліперидон

Паліперидон не є субстратом ізоферментів CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 і CYP3A5. Це свідчить про низьку ймовірність його взаємодії з інгібіторами або індукторами зазначених ферментів. Дослідження in vitro виявили мінімальну участь ізоферментів CYP2D6 і CYP3A4 в метаболізмі паліперидону, разом з тим, немає доказів того, що ці ізоферменти грають значну роль у метаболізмі паліперидону in vitro або in vivo. Дослідження in vitro показали, що паліперидон є субстратом Р-глікопротеїну.

Паліперидон обмежено метаболізується ізоферментом CYP2D6. У дослідженні на дорослих добровольцях взаємодії паліперидону з пароксетином, потенційним інгібітором ізоферменту CYP2D6, не спостерігалося клінічно значущої зміни фармакокінетики паліперидону.

Спільне застосування паліперидону з 200 мг карбамазепіну два рази на добу викликало зменшення Cmax і AUC паліперидону приблизно на 37%. Це зменшення викликано збільшенням кліренсу паліперидону на 35% в результаті індукції карбамазепіном ниркового Р-глікопротеїну. Невелике зменшення кількості препарату, екскретованого в незміненому вигляді, дозволяє припустити, що при спільному застосуванні карбамазепін має незначний вплив на CYP метаболізм або біодоступність паліперидону. При призначенні карбамазепіну доза паліперидону повинна бути переоцінена і збільшена при необхідності. І, навпаки, при скасуванні карбамазепіну доза паліперидону повинна бути переоцінена і зменшена при необхідності.

Паліперидон, що є катіоном при фізіологічних значеннях рН, екскретується переважно в незміненому вигляді нирками; при цьому близько половини екскреції припадає на частку фільтрації і близько половини – на частку активної секреції. Застосування паліперидону одночасно з триметопримом, який, як відомо, інгібує активний нирковий транспорт катіонних препаратів, не впливало на фармакокінетику паліперидону.

При одночасному призначенні препарату Інвега в дозуванні 12 мг 1 раз на день і таблеток натрію дивалпроексу пролонгованої дії (2 таблетки по 500 мг 1 раз на день) спостерігалося збільшення Cmax і AUC паліперидону на 50%. Слід розглянути можливість зменшення дози препарату Інвега® при одночасному призначенні з вальпроатом на підставі клінічної оцінки пацієнта.

Одночасне застосування паліперидону і рисперидону не було предметом наукових досліджень. Паліперидон є активним метаболітом рисперидону, і тому при одночасному використанні паліперидону і рисперидону можливо підвищення рівнів паліперидону в крові.

Таблетки пролонгованої дії, вкриті оболонкою, 3 мг, 6 мг, 9 мг і 12 мг.
По 7 табл. в блістері з алюмінію і ПВХ, ламінованого поліхлоротрифторетиленом. По 4 або 8 блістерів у картонній пачці.
По 30 табл. у флаконі з ПЕВП, з кришкою, що захищає від випадкового відкривання дітьми. По 1 фл. у картонній пачці.

Можлива наявність контролю першого відкриття у вигляді наклейки/наклейок (з одного або 2 сторін картонної пачки).