Клофазимін

Антимікобактеріальне

Клофазимін є антимікобактеріальним препаратом, чинить повільну бактерицидну дію на Mycobacterium leprae (бацили Гансена). Клофазимін інгібує ріст мікобактерій і переважно зв'язується з ДНК мікобактерій. Клофазимін також проявляє протизапальні властивості при лікуванні реакцій вузлуватої лепрозної еритеми. Однак точні механізми його дії невідомі.

Механізм дії антимікобактеріальної активності клофазиміну можна постулювати через його мембранно-спрямовану активність, включаючи бактеріальну дихальну ланцюг і переносники іонів. Внутрішньоклітинний окисно-відновний цикл, що включає окислення відновленого клофазиміну, призводить до утворення активних форм кисню (АФК), супероксиду перекису водню (Н2О2). По-друге, взаємодія клофазиміну з мембранними фосфоліпідами призводить до утворення протимікробних лізофосфоліпідів, які сприяють дисфункції мембран, що призводить до порушення захоплення К+. Обидва механізми призводять до втручання в клітинний енергетичний метаболізм, порушуючи вироблення АТФ. Протизапальна активність клофазиміну проявляється в першу чергу за рахунок інгібування активації і проліферації Т-лімфоцитів. Клофазимін може опосередковано перешкоджати проліферації Т-клітин, сприяючи вивільненню АФК і простагландинів (ПГ) серії Е, особливо ПГЕ2 з нейтрофілів і моноцитів. Клофазимін не проявляє перехресної резистентності з дапсоном і рифампіцином.

Всмоктування.
Абсорбція клофазиміну у хворих на лепру коливається від 45% до 62%. Середні концентрації клофазиміну в сироватці крові у хворих на лепру, які отримували клофазимін у дозах 100 і 300 мг на добу, становили 0,7 мкг/мл і 1 мкг/мл відповідно.

Вплив їжі на всмоктування.
Час досягнення максимальної концентрації клофазиміну в плазмі крові (Тmax,) знижується з 12 до 8 годин при прийомі їжі порівняно з прийомом натще.

Розподіл.
Клофазимін є ліпофільним препаратом і кумулюється переважно в жировій тканині та в клітинах ретикулоендотеліальної системи. Він поглинається макрофагами по всьому тілу. Кристали клофазиміну виявлені переважно в брижових лімфатичних вузлах, наднирниках, підшкірно-жировій клітковині, печінці, жовчі, жовчному міхурі, селезінці, тонкому кишечнику, м'язах, кістках і шкірі.

Клофазимін зв'язується з альфа- і перш за все з бета-ліпопротеїнами в сироватці, і зв'язування було насичуваним при концентраціях у плазмі приблизно 10 мкг/мл. Зв'язування з гамма-глобуліном і альбуміном було незначним.

Метаболізм.
Інформація про метаболізм клофазиміну обмежена. Три метаболіти клофазиміну були виявлені в сечі після багаторазового перорального прийому клофазиміну.

Виведення.
Після одноразового прийому клофазиміну 300 мг виведення незміненого клофазиміну і його метаболітів у 24-годинному зборі сечі було незначним. Частина препарату, вилучена з фекалій, може представляти собою екскрецію з жовчю. Невелика кількість також виводиться з мокротинням, шкірним салом і потом.

Середній період напіввиведення клофазиміну становить приблизно 25 днів (діапазон від 6,5 до 160 днів) після багаторазового перорального прийому 50 або 100 мг клофазиміну у хворих на лепру.

Клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці клофазиміну при одночасному застосуванні з бедаквіліном, циклосерином, дапсоном, етіонамідом, парааміносаліциловою кислотою, піразинамідом і піридоксином не спостерігалося. У пацієнтів, які отримували високі дози клофазиміну (300 мг на добу) і ізоніазиду (300 мг на добу), були виявлені підвищені концентрації клофазиміну в плазмі і сечі, хоча концентрація в шкірі була нижчою, однак клінічні наслідки невідомі. Не спостерігалося клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці наступних препаратів при одночасному застосуванні з клофазиміном: дапсону або рифампіцину.

Для дорослих:

Для дітей:

Клофазимін показаний у комбінації з іншими протилепрозними препаратами для лікування лепроматозної лепри, включаючи резистентну до дапсону лепроматозну лепру і лепроматозну лепру, ускладнену вузлуватою лепрозною еритемою.

Для запобігання розвитку лікарської стійкості клофазимін слід використовувати тільки в складі комбінованої терапії для початкового лікування лепроматозної (мультибацилярної) лепри.

Гіперчутливість до клофазиміну або будь-якого іншого компонента препарату; діти до 18 років.

З обережністю:
Порушення функції печінки (класи А, В і С за Чайлд-П'ю), тяжка ниркова недостатність, при одночасному застосуванні з іншими препаратами з відомим потенціалом подовження інтервалу QT, з субстратами СYР3А.

Клофазимін може накопичуватися в різних органах у вигляді кристалів, включаючи мезентеріальні лімфатичні вузли і гістіоцити на власній пластинці слизової оболонки кишечника, селезінки і печінки. Відкладення на слизовій оболонці кишечника може призвести до кишкової непрохідності, яка може вимагати діагностичної лапаротомії.

Відзначалися випадки інфаркту селезінки, шлунково-кишкової кровотечі і летального результату. Якщо пацієнт скаржиться на біль у животі, нудоту, блювоту або діарею, необхідно провести відповідне медичне обстеження і зменшити добову дозу клофазиміну, збільшити інтервал між прийомами або скасувати препарат. Дози клофазиміну понад 100 мг/добу слід призначати протягом якнайкоротшого періоду часу (менше 3 місяців) і тільки під ретельним медичним наглядом.

Повідомлялося про випадки піруетної тахікардії з подовженням інтервалу QT у пацієнтів, які отримували лікарські препарати, що містять понад 100 мг добової дози клофазиміну, або в комбінації з препаратами, що подовжують інтервал QT. У разі подовження інтервалу QT і випадків піруетної тахікардії пацієнт повинен залишатися під медичним наглядом. У всіх цих пацієнтів необхідний контроль ЕКГ на предмет подовження інтервалу QT і порушень серцевого ритму.

Повідомлялося також про подовження інтервалу QT у пацієнтів, які одночасно отримували клофазимін і бедаквілін у рекомендованих дозах. Необхідний контроль ЕКГ у пацієнтів, які одночасно приймають клофазимін і бедаквілін, і припинення прийому клофазиміну, якщо відзначається клінічно значуща шлуночкова аритмія або якщо інтервал QTc становить 500 мс або більше. У разі виникнення непритомності, необхідно зробити ЕКГ для виявлення подовження інтервалу QT.

Повідомлялося, що зміна кольору шкіри в результаті терапії клофазиміном призводить до депресії і суїциду.

Клофазимін викликає зміну кольору шкіри від оранжево-рожевого до коричнево-чорного, а також зміну кольору кон'юнктиви, сліз, поту, мокротиння, сечі і калу у 75-100% пацієнтів. Пацієнтам слід повідомити, що зміна кольору шкіри, хоча і зворотна, може зникнути через кілька місяців або років після закінчення терапії препаратом. Необхідно стежити за депресією або суїцидальними думками під час терапії клофазиміном.

Інші шкірні реакції, пов'язані з терапією клофазиміном, включають іхтіоз, сухість шкіри і свербіж.

Жінки з репродуктивним потенціалом повинні пройти тест на вагітність до початку лікування клофазиміном.

Дослідження на тваринах показали, що клофазимін може чинити несприятливий вплив на плід. Жінкам репродуктивного потенціалу слід використовувати ефективні методи контрацепції (методи, які призводять до менше 1% ймовірності настання вагітності) при застосуванні клофазиміну під час лікування і протягом не менше 4 місяців після припинення лікування клофазиміном.

Чоловікам, які приймають клофазимін, слід використовувати презервативи під час статевого акту під час лікування і протягом не менше 4 місяців після припинення лікування.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами

При застосуванні клофазиміну повідомлялося про запаморочення, зниження гостроти зору, нудоту, втому і головний біль. Пацієнтам, які відчувають такі небажані реакції, не рекомендовано керувати транспортними засобами або працювати з механізмами.

З боку травної системи: біль у животі та епігастрії, діарея, нудота, блювота, шлунково-кишкова кровотеча, непрохідність кишечника, запор, еозинофільний ентерит, зміна кольору калу.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: пігментація від рожевого до коричнево-чорного кольору, іхтіоз і сухість шкіри, висип і свербіж, фототоксичність, еритродермія, вугровий висип, моніліальний хейлоз, зміна кольору поту.

З боку органа зору: макулопатія типу "бичаче око", зниження гостроти зору, пігментація кон'юнктиви і рогівки через відкладення кристалів клофазиміну, очна сухість, печіння в очах, очний свербіж, подразнення.

Порушення метаболізму і харчування: анорексія, гіпокаліємія.

З боку кістково-м'язової системи: біль у кістках.

З боку нервової системи: запаморочення, сонливість, головний біль, невралгія, порушення смаку.

Порушення психіки: депресія і випадки самогубства, вторинні по відношенню до знебарвлення шкіри.

Загальні порушення і реакції в місці введення: втомлюваність, лихоманка, набряк.

З боку крові і лімфатичної системи: еозинофілія, інфаркт селезінки, анемія, лімфаденопатія.

З боку судин: тромбоемболія.

З боку печінки і жовчовивідних шляхів: гепатит, жовтяниця, збільшення печінки.

Лабораторні та інструментальні дані: втрата ваги, підвищення концентрації глюкози в крові, підвищена швидкість осідання еритроцитів, підвищення рівня альбуміну, підвищення рівня АСТ, підвищення рівня загального білірубіну.

Інші: зміна кольору мокротиння, судинний біль.

Лікування

Немає конкретних даних про лікування передозування клофазиміну. Тим не менш, у разі передозування, необхідно викликати блювоту або провести промивання шлунка, і слід застосовувати підтримуюче симптоматичне лікування.

Одночасне застосування з клофазиміном може підвищити концентрацію препаратів, які є субстратами CYP3A4/5, що може підвищити ризик токсичності цих препаратів. Отже, слід проявляти обережність при одночасному застосуванні клофазиміну і субстратів CYP3A.

Повідомлялося про подовження інтервалу QT і шлуночкову тахікардію типу "пірует" у пацієнтів, які отримували клофазимін у комбінації з препаратами, що подовжують інтервал QT, такими як бедаквілін. Необхідний контроль ЕКГ при застосуванні клофазиміну з іншими препаратами, які, як відомо, подовжують інтервал QT.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 100 мг.
По 50 або 100 таблеток у банку полімерну без мембрани з поліпропілену з навинчувальною кришкою.
На банку наклеюють етикетку з самоклеючого матеріалу.
Банку полімерну разом з інструкцією по медичному застосуванню поміщають у пачку з картону. Пачки картонні поміщають у ящик з картону гофрованого. На ящик наклеюють етикетку з паперу етикеткової або писчої, або самоклеючу етикетку.