Комбісарт

Блокатори кальцієвих каналів у комбінаціях

Комбісарт містить два антигіпертензивних компоненти з додатковими механізмами контролю АТ у пацієнтів з есенціальною АГ: амлодипін належить до класу антагоністів кальцію, а валсартан до класу антагоністів рецепторів ангіотензину (АРА) ІІ. Комбінація цих інгредієнтів має адитивний антигіпертензивний ефект і знижує АТ у більшій мірі, ніж кожен з компонентів окремо.
Амлодипін. Амлодипін інгібує трансмембранне проникнення іонів кальцію в гладкі м'язи серця і судин. Механізм антигіпертензивної дії амлодипіну обумовлений прямим релаксуючим впливом на гладкі м'язи судин, що обумовлює зниження периферичного судинного опору і призводить до зниження АТ. Експериментальні дані підтверджують, що амлодипін зв'язується в місцях дигідропіридинових і негідропіридинових зв'язків. Скорочувальні процеси серцевого м'яза і гладких м'язів судин залежать від проходження позаклітинного кальцію в ці клітини через специфічні іонні канали.
Після введення препарату в терапевтичних дозах пацієнтам з АГ амлодипін викликає вазодилатацію, що призводить до зниження АТ в положеннях пацієнта лежачи і стоячи. Таке зниження АТ не супроводжується суттєвим зміною ЧСС або рівня катехоламінів у плазмі крові при тривалому застосуванні.
Ефект корелює з концентраціями в плазмі крові у пацієнтів молодого і похилого віку.
У пацієнтів з АГ і нормальною функцією нирок терапевтичні дози амлодипіну призводять до зниження ренального судинного опору і підвищення рівня гломерулярної фільтрації, а також ефективного ниркового потоку плазми крові без змін фільтруючої фракції або протеїнурії.
Як і у випадку з іншими блокаторами кальцієвих каналів, вимірювання гемодинаміки серцевої функції в спокої і при навантаженні (або при ходьбі) у пацієнтів з нормальною функцією шлуночків, пролікованих амлодипіном, в цілому показали невелике підвищення серцевого індексу без суттєвого впливу на максимальну швидкість наростання тиску в лівому шлуночку (dP/dt) або на кінцеве діастолічне АТ, або об'єм лівого шлуночка. У гемодинамічних дослідженнях амлодипін не проявляв негативного інотропного ефекту при застосуванні в терапевтичних дозах навіть при поєднаному введенні з блокаторами β-адренорецепторів.
Амлодипін не змінює функцію синусно-передсердного вузла або передсердно-шлуночкової провідності. При застосуванні амлодипіну в комбінації з блокаторами β-адренорецепторів у пацієнтів з есенціальною АГ або стенокардією змін показників ЕКГ не відзначають.
Спостерігали позитивні клінічні ефекти амлодипіну у пацієнтів з хронічною стабільною стенокардією, вазоспастичною стенокардією і ІХС, підтвердженою ангіографічно.
Валсартан. Валсартан є активним, потужним і специфічним АРА ІІ, який призначений для внутрішнього застосування. Він діє вибірково на рецептори підтипу АТ1, які рідко поширені і відповідальні за ефекти ангіотензину ІІ. Підвищені рівні ангіотензину II внаслідок блокади АТ1-рецепторів валсартаном можуть стимулювати вільні АТ2-рецептори, що врівноважує ефект АТ1-рецепторів. Валсартан не має якої-небудь часткової активності агоніста щодо АТ1-рецепторів і має набагато більше (приблизно в 20 000 разів) схожість з АТ1-рецепторами, ніж з АТ2-рецепторами.
Валсартан не пригнічує АПФ, відомий також під назвою кінінази ІІ, який перетворює ангіотензин І в ангіотензин ІІ і руйнує брадикинин. Виходячи з відсутності впливу на АПФ і потенціювання активності брадикинина або субстанції Р, застосування АРА II, як правило, не супроводжується кашлем. З досліджень, де валсартан порівнювався з інгібітором АПФ, відомо, що частота випадків сухого кашлю була значно менше (Р<0,05) у пацієнтів, які отримували лікування валсартаном, ніж у пацієнтів, які приймали інгібітор АПФ (2,6% порівняно з 7,9% відповідно). У пацієнтів, раніше отримували лікування інгібітором АПФ, розвивався сухий кашель. При лікуванні валсартаном це ускладнення було відзначено в 19,5% випадків, а при лікуванні тіазидним діуретиком — в 19% випадків, тоді як у групі хворих, які отримували лікування інгібітором АПФ, кашель спостерігався в 68,5% випадків (Р<0,05). Валсартан не вступає у взаємодію і не блокує рецептори інших гормонів або іонні канали, які, як відомо, грають важливу роль у регуляції функцій серцево-судинної системи.
Застосування препарату пацієнтам з АГ призводить до зниження АТ, не впливаючи при цьому на частоту пульсу.
У більшості пацієнтів після застосування внутрішньо разової дози препарату початок антигіпертензивної активності відзначається в межах 2 год, а максимальне зниження АТ досягається в межах 4–6 год.
Антигіпертензивний ефект зберігається понад 24 год після прийому разової дози. За умови регулярного застосування препарату максимальний терапевтичний ефект, як правило, досягається протягом 2–4 тижнів і утримується на досягнутому рівні в ході тривалої терапії. Раптова відміна валсартану не призводить до відновлення АГ або до інших побічних клінічних явищ.
Встановлено, що валсартан значно знижує рівень госпіталізації пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю (II–IV класу за NYHA). Більш значущий ефект досягався у пацієнтів, які не застосовували інгібітори АПФ (іАПФ) або блокатори β-адренорецепторів. Також встановлено, що валсартан знижував серцево-судинну смертність у клінічно стабільних пацієнтів з патологією лівого шлуночка або лівошлуночковою дисфункцією після інфаркту міокарда.
Валсартан/амлодипін. Комбінація амлодипіну і валсартану забезпечує дозозалежне адитивне зниження АТ у всьому інтервалі терапевтичних доз. Гіпотензивна дія після прийому разової дози комбінації зберігається протягом 24 год.

Лінійність. Валсартан і амлодипін проявляють лінійність фармакокінетики.
Амлодипін. Всасування. Після внутрішнього застосування амлодипіну в терапевтичних дозах окремо Сmax в плазмі крові досягається протягом 6–12 год. Розрахована абсолютна біодоступність становить 64–80%. Прийом їжі не впливає на біодоступність амлодипіну.
Розподіл. Об'єм розподілу становить приблизно 21 л/кг маси тіла. У пацієнтів з есенціальною АГ приблизно 97,5% циркулюючого препарату зв'язується з білками плазми крові.
Біотрансформація. Амлодипін інтенсивно (приблизно 90%) метаболізується в печінці до неактивних метаболітів.
Виведення. Виведення амлодипіну з плазми крові двофазне з T½ приблизно 30–50 год. Рівноважні рівні в плазмі крові досягаються після постійного введення протягом 7–8 днів. 10% початкового амлодипіну і 60% метаболітів амлодипіну виводяться з сечею.
Валсартан. Всасування. Після прийому препарату внутрішньо Сmax валсартану в плазмі крові досягається протягом 2–4 год. Середня величина абсолютної біодоступності препарату становить 23%. Їжа знижує експозицію валсартану, як показує AUC (концентрація в плазмі крові — час), приблизно на 40%, а Сmax — на 50%, хоча через 8 год після застосування концентрація валсартану в плазмі крові однакова для учасників групи, які приймали препарат натщесерце, і групи пацієнтів, які застосовували препарат після їжі. Зменшення AUC не супроводжується клінічно значущим зниженням терапевтичного ефекту, тому валсартан можна приймати незалежно від прийому їжі.
Розподіл. Рівноважний об'єм розподілу валсартану після в/в введення становить приблизно 17 л, що вказує на те, що валсартан розподіляється в тканинах не інтенсивно. Валсартан міцно зв'язується з білками плазми крові (94–97%), головним чином з альбуміном у сироватці крові.
Біотрансформація. Валсартан в значній мірі не трансформується, оскільки тільки 20% дози переходить у метаболіти. У плазмі крові в низьких концентраціях (<10% AUC валсартану) ідентифікований гідроксиметаболіт, який фармакологічно неактивний.
Виведення. Для валсартану характерна багатоекспоненціальна кінетика виведення (T½a <1 год і Т½b приблизно 9 год). Валсартан виводиться головним чином у незміненому стані з калом (≈83% дози) і сечею (≈13% дози). Після в/в введення кліренс валсартану в плазмі крові становить приблизно 2 л/год, а його ренальний кліренс — приблизно 0,62 л/год (≈30% загального кліренсу). T½ валсартану — 6 год.
Валсартан/амлодипін. Після перорального застосування лікарського засобу Комбісарт Сmax валсартану і амлодипіну в плазмі крові досягається за 3 і 6–8 год відповідно. Швидкість і ступінь всасування препарату еквівалентні біодоступності валсартану і амлодипіну при застосуванні в окремих таблетках.
Особливі популяції
Діти. Дані про фармакокінетику препарату у дітей відсутні.
Пацієнти похилого віку (старше 65 років). Час досягнення Сmax амлодипіну в плазмі крові приблизно однаковий у пацієнтів молодшого і осіб похилого віку. У пацієнтів похилого віку кліренс амлодипіну має тенденцію до зниження, що призводить до збільшення AUC і подовження T½. Середня системна AUC валсартану у осіб похилого віку на 70% вища, ніж у пацієнтів молодшого віку, тому необхідно дотримуватися обережності при підвищенні дози.
Ниркова недостатність. Порушення функції нирок суттєво не впливають на фармакокінетику амлодипіну. Відносно з'єднання, нирковий кліренс якого становить лише 30% загального плазмового кліренсу, кореляції між станом функції нирок і системною експозицією валсартану не відзначали.
Порушення функції печінки. У пацієнтів з печінковою недостатністю знижується кліренс амлодипіну, що призводить до підвищення AUC приблизно на 40–60%. У пацієнтів з легкими і помірними хронічними захворюваннями печінки експозиція валсартану (визначена за значеннями AUC) в середньому вдвічі перевищує таку у здорових добровольців (відібрані за віком, статтю і масою тіла). Пацієнтам з захворюваннями печінки необхідна обережність при застосуванні препарату.

Для дорослих:

Препарат Комбісарт призначається при есенціальній гіпертензії у дорослих пацієнтів, артеріальний тиск яких не регулюється за допомогою монотерапії амлодипіном або валсартаном

- Підвищена чутливість до активної субстанції, похідних дигідропіридину або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.
- Тяжкі порушення функції печінки, біліарний цироз печінки або холестаз.
- Тяжкі порушення функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ)

Данных по этому разделу нет. В текущий момент мы обрабатываем информацию, пожалуйста вернитесь позже.

• З боку імунної системи: гіперчутливість;
• З боку органа зору: порушення зору, ослаблення зору;
• З боку психіки: збудження;
• З боку нервової системи: головний біль, порушення координації, запаморочення, сонливість, постуральне запаморочення, парестезія;
• З боку органа слуху і лабіринту: запаморочення, шум у вухах;
• З боку серця: тахікардія, відчуття серцебиття, непритомність;
• З боку судинної системи: ортостатична гіпотензія, артеріальна гіпотензія;
• З боку дихальної системи: кашель, біль у горлі і гортані;
• З боку харчування і метаболізму: гіпокаліємія, анорексія, гіперкальціємія, гіперліпідемія, гіперурикемія, гіпонатріємія;
• З боку травного тракту: абдомінальний дискомфорт і біль у верхній частині живота, запор, діарея, нудота, сухість у роті;
• З боку шкіри і підшкірних тканин: висип, еритема, підвищена пітливість, кропив'янка, екзантема, свербіж;
• З боку кістково-м'язової системи: припухлість суглобів, біль у спині, артралгія, м'язові судоми, відчуття тяжкості;
• З боку нирок і сечовидільної системи: прискорене сечовипускання, підвищене виділення сечі;
• З боку репродуктивної системи: порушення еректильної функції;

Загальні порушення: набряки, набряк м'яких тканин, набряк обличчя, периферичний набряк, підвищена втомлюваність, почервоніння обличчя, припливи, астенія, гіперемія;
інфекції: назофарингіт, грип.

Симптоми. До теперішнього часу відсутній досвід передозування лікарського засобу Комбісарт. Основним симптомом передозування валсартану, ймовірно, є виражена артеріальна гіпотензія з запамороченням. Передозування амлодипіну може призвести до наростаючої периферичної вазодилатації і, ймовірно, до рефлекторної тахікардії. Існують дані про значну і потенційно пролонговану системну гіпотензію, аж до шоку і летального результату.
Лікування. Якщо препарат прийнято недавно, слід викликати блювоту або промити шлунок. Всасування амлодипіну значно знижується при застосуванні активованого вугілля відразу ж або протягом 2 год після прийому амлодипіну.
Клінічно значуща артеріальна гіпотензія, викликана передозуванням лікарського засобу Комбісарт, вимагає активної підтримки стану серцево-судинної системи, включаючи частий контроль серцевої і дихальної функцій, підйом нижніх кінцівок пацієнта, увагу до об'єму циркулюючої рідини і сечовипускання. Для відновлення судинного тонусу і АТ можна застосувати судинозвужувальний препарат при відсутності протипоказань до його застосування. При стійкому зниженні АТ, яке є наслідком блокади кальцієвих каналів, може бути доцільним в/в введення кальцію глюконату.
Виведення валсартану і амлодипіну за допомогою гемодіалізу малоймовірно.

Міжлікарські взаємодії. Досліджень міжлікарських взаємодій препарату Комбісарт з іншими лікарськими засобами не проводили.
Лікарські засоби, при супутньому застосуванні яких потрібна уважність
Інші гіпотензивні препарати. Часто застосовувані гіпотензивні препарати (наприклад блокатори α-адренорецепторів, діуретики) та інші лікарські засоби, які можуть викликати появу небажаних гіпотензивних явищ (наприклад трициклічні антидепресанти, блокатори α-адренорецепторів, що застосовуються для лікування при доброякісній гіперплазії передміхурової залози), можуть посилювати гіпотензивну дію комбінації.
Взаємодії, пов'язані з амлодипіном
Одночасне застосування не рекомендується
Грейпфрут або грейпфрутовий сік. Не рекомендується застосування амлодипіну з грейпфрутовим соком або з грейпфрутом, оскільки у деяких пацієнтів біодоступність препарату може бути підвищена, що призведе до посилення вираженості гіпотензивного ефекту.
Лікарські засоби, при одночасному застосуванні яких потрібна уважність
Інгібітори CYP 3A4. Одночасне застосування амлодипіну з більш або менш потужними інгібіторами CYP 3A4 (інгібіторами протеази, азоловими протигрибковими препаратами, макролідами, такими як еритроміцин або кларитроміцин, верапаміл або дилтіазем) може призвести до значного посилення системного впливу амлодипіну. Клінічні прояви таких фармакокінетичних змін можуть бути посиленими у пацієнтів похилого віку. Можуть знадобитися клінічний моніторинг і корекція доз.
Індуктори CYP3A4 (протисудомні препарати (наприклад карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, фосфенітоїн, примідон), рифампіцин, звіробій звичайний (Hypericum perforatum). При супутньому застосуванні відомих індукторів CYP 3A4 концентрація амлодипіну в плазмі крові може змінюватися. Отже, слід контролювати АТ і регулювати дозування під час і після супутнього застосування, особливо при потужних індукторах CYP 3A4 (наприклад рифампіцину, Hypericum perforatum).
Симвастатин. Багаторазове застосування доз 10 мг амлодипіну з 80 мг симвастатину призводить до збільшення експозиції симвастатину на 77% порівняно із застосуванням одного симвастатину. Рекомендовано знижувати добову дозу симвастатину до 20 мг для пацієнтів, які приймають амлодипін.
Дантролен (інфузії). У тварин спостерігалися летальні випадки вентрикулярних фібриляцій і кардіоваскулярних колапсів у зв'язку з гіперкаліємією після застосування верапамілу і дантролену в/в. Через ризик виникнення гіперкаліємії рекомендується уникати поєднаного застосування блокаторів кальцієвих каналів, таких як амлодипін, пацієнтам, схильним до розвитку злоякісної гіпертермії і при лікуванні злоякісної гіпертермії.
Лікарські засоби, при одночасному застосуванні яких потрібна уважність
Інші. Амлодипін не впливав на фармакокінетику аторвастатину, діоксину, варфарину або циклоспорину.
Взаємодії, пов'язані з валсартаном
Одночасне застосування не рекомендується
Літій. При одночасному застосуванні літію з іАПФ або АРА II, включаючи валсартан, відзначали оборотне підвищення концентрації літію в сироватці крові і його токсичності. Одночасне застосування валсартану і літію не рекомендується. Якщо ж застосування такої комбінації необхідно, слід ретельно контролювати рівень літію в сироватці крові. Ризик підвищення токсичності літію може бути в подальшому підвищений при поєднаному застосуванні з Комбісартом і діуретиками.
Калієві добавки, калійзберігаючі діуретики, сольові замінники, що містять калій, або інші препарати, які можуть підвищувати рівень калію. Якщо лікарські засоби, що впливають на калієві канали, призначають у поєднанні з валсартаном, слід передбачити регулярний контроль вмісту калію в плазмі крові.
Лікарські засоби, при одночасному застосуванні яких потрібна уважність
НПЗП, в тому числі селективні інгібітори ЦОГ-2, ацетилсаліцилова кислота (>3 г/добу) і неселективні НПЗП. При одночасному застосуванні АРА II і НПЗП можливо ослаблення гіпотензивної дії. Також одночасне застосування АРА II і НПЗП може підвищувати ризик погіршення функції нирок і рівня калію в сироватці крові.
Тому на початку лікування рекомендується контролювати стан функції нирок, а також забезпечувати належний рівень рідини в організмі пацієнта.
Інгібітори переносника накопичення (рифампіцин, циклоспорин) або ефлюксного переносника (ритонавір)
Валсартан є субстратом печінкового переносника накопичення OATP1B1 і печінкового ефлюксного переносника MRP2. Одночасне застосування інгібіторів переносника накопичення (рифампіцин, циклоспорин) або ефлюксного переносника (ритонавір) може збільшувати системну експозицію валсартану.
Подвійна блокада РААС з АРА, іАПФ або аліскіреном. Подвійна блокада РААС при комбінованому застосуванні іАПФ, АРА або аліскірена призводить до підвищення частоти виникнення таких небажаних явищ, як гіпотензія, гіперкаліємія і зниження функції нирок (включаючи ОПН), порівняно з лікуванням одним лікарським засобом, що впливає на РААС. Тому одночасне застосування АРА, включаючи валсартан, або іАПФ з аліскіреном протипоказано пацієнтам з цукровим діабетом або порушеннями функції нирок (ШКФ <60 мг/хв/1,73 м2).
Інші. При монотерапії валсартаном не встановлені клінічно значущі лікарські взаємодії з такими препаратами: циметидин, варфарин, фуросемід, дигоксин, атенолол, індометацин, гідрохлоротіазид, амлодипін, глібенкламід.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою. По 10 таблеток у блістері, по 3 блістери в пачці