Ламівудин

Інгібуюче зворотну транскриптазу ВІЛ, противірусне.

Противірусний засіб, нуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази. Проникаючи в клітини, метаболізується до 5-трифосфату, який інгібує зворотну транскриптазу ВІЛ, що призводить до пригнічення реплікації вірусів. Активний щодо штамів, стійких до зидовудину, а при застосуванні в комбінації з ним уповільнює розвиток стійкості вірусів до зидовудину (у пацієнтів, які раніше не лікувалися). Має вищий, ніж зидовудин, терапевтичний індекс in vitro (слабше, ніж зидовудин, пригнічує клітини-попередники кісткового мозку, а також має менш виражену цитотоксичну дію на лімфоцити периферичної крові, лімфоцитарні та моноцитарно-макрофагальні клітинні лінії). Незначно впливає на метаболізм клітинних дезоксинуклеотидів і вміст ДНК у мітохондріях непошкоджених клітин.

Ламівудин високоактивний щодо вірусу гепатиту В (HBV) у всіх досліджених лініях клітин і у всіх експериментально інфікованих тварин.

Фармакокінетика у дорослих пацієнтів

Фармакокінетичні властивості ламівудину вивчалися у безсимптомних ВІЛ-1-інфікованих дорослих пацієнтів після одноразового в/в введення доз від 0,25 до 8 мг/кг, а також одноразового і багаторазового (два рази на день) перорального застосування в дозах від 0,25 до 10 мг/кг.

Фармакокінетичні властивості ламівудину також вивчалися при одноразовому і багаторазовому пероральному прийомі в дозах від 5 до 600 мг на день у пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту В (ВГВ).

Рівноважні фармакокінетичні властивості ламівудину в таблетках у дозі 300 мг один раз на добу протягом 7 днів порівняно з ламівудином у вигляді таблеток у дозі 150 мг два рази на добу протягом 7 днів оцінювалися в перехресному дослідженні за участю 60 здорових добровольців. Ламівудин у дозі 300 мг один раз на добу призводив до експозицій ламівудину, схожих з експозицією ламівудину в дозі 150 мг два рази на добу щодо AUC24ss у плазмі крові; однак Cmax,ss була на 66% вищою, а мінімальне значення було на 53% нижчим порівняно з режимом прийому 150 мг два рази на день. Внутрішньоклітинна експозиція ламівудину трифосфату в мононуклеарних клітинах периферичної крові також була схожою щодо AUC24,ss і Cmax24,ss; однак мінімальні значення були нижчими порівняно з режимом прийому 150 мг два рази на день. Варіабельність між пацієнтами була вищою для внутрішньоклітинних концентрацій ламівудину трифосфату порівняно з Cmin ламівудину в плазмі крові.

Фармакокінетику ламівудину оцінювали у 12 дорослих ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів, які отримували ламівудин у дозі 150 мг два рази на день у комбінації з іншими антиретровірусними ЛЗ. Геометричне значення (95% ДІ) AUC0–12 становило 5,53 (4,58, 6,67) мкг·год/мл, а Cmax — 1,4 (1,17, 1,69) мкг/мл.

Абсорбція і біодоступність

Абсолютна біодоступність у 12 дорослих пацієнтів становила (86±16)% (середнє значення ± стандартне відхилення) для таблетки 150 мг і (87±13)% для розчину для прийому всередину. Після перорального прийому 2 мг/кг двічі на день у 9 дорослих з ВІЛ-1 Cmax ламівудину в сироватці крові становила (1,5±0,5) мкг/мл (середнє значення ± стандартне відхилення). AUC і Cmax ламівудину збільшувалися пропорційно пероральній дозі в діапазоні від 0,25 до 10 мг/кг.

Коефіцієнт накопичення ламівудину у ВІЛ-1-позитивних безсимптомних дорослих пацієнтів з нормальною функцією нирок становив 1,5 після 15 днів перорального прийому ламівудину в дозі 2 мг/кг два рази на день.

Вплив їжі на всмоктування в ШКТ

Ламівудин у вигляді таблеток і розчину для прийому всередину можна приймати незалежно від прийому їжі. Досліджувана лікарська форма ламівудину 25 мг приймалася перорально 12 безсимптомними ВІЛ-1-інфікованими пацієнтами 2 рази на день, один раз натщесерце і один раз з їжею (1099 ккал, 75 г жирів, 34 г білків, 72 г вуглеводів). Абсорбція ламівудину була повільнішою при прийомі їжі (Tmax — (3,2±1,3) год) порівняно з прийомом натщесерце (Tmax — (0,9±0,3) год); Cmax у стані після їжі була на (40±23)% (середнє значення ± стандартне відхилення) нижчою, ніж у стані натщесерце. Не було суттєвої різниці в системній експозиції (AUC∞) у стані після їжі і натщесерце.

Розподіл

Здаваний Vd після в/в введення ламівудину 20 пацієнтам становив (1,3±0,4) л/кг, що дозволяє припустити, що ламівудин розподіляється у внесудинний простір. Vd не залежав від дози і не корелював з масою тіла. Зв'язування ламівудину з білками плазми людини становить менше 36%. Дослідження in vitro показали, що в діапазоні концентрацій від 0,1 до 100 мкг/мл кількість ламівудину, зв'язаного з еритроцитами, коливалася від 53 до 57% і не залежала від його концентрації.

Метаболізм

Метаболізм ламівудину є другорядним шляхом елімінації. У людини єдиним відомим метаболітом ламівудину є транс-сульфоксидний метаболіт (приблизно 5% від пероральної дози через 12 год). Сироваткові концентрації цього метаболіту не були визначені. Ламівудин суттєво не метаболізується ферментами цитохрому Р450.

Виведення

Більша частина ламівудину виводиться в незміненому вигляді з сечею за рахунок активної секреції органічних катіонів. У 9 здорових добровольців, які приймали одноразово перорально дозу 300 мг ламівудину, його нирковий кліренс становив (199,7±56,9) мл/хв (середнє значення ± стандартне відхилення). У 20 ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів, які отримали одноразову в/в дозу, нирковий кліренс становив (280,4±75,2) мл/хв (середнє значення ± стандартне відхилення), що становить (71±16)% (середнє значення±стандартне відхилення) від загального кліренсу ламівудину.

У більшості досліджень одноразової дози у ВІЛ-1-інфікованих, ВГВ-інфікованих або здорових добровольців з забором сироватки крові протягом 24 год після прийому дози спостережуваний середній T1/2 становив від 5 до 7 год. У ВІЛ-1-інфікованих загальний кліренс становив 398,5±69,1 мл/хв (середнє значення±стандартне відхилення). Кліренс і T1/2 після прийому всередину ламівудину не залежали від дози і маси тіла в діапазоні доз від 0,25 до 10 мг/кг.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Фармакокінетичні властивості ламівудину були визначені у дорослих пацієнтів з порушенням функції печінки. Фармакокінетичні параметри не змінювалися при зниженні функції печінки. Безпека і ефективність ламівудину при наявності декомпенсованого захворювання печінки (декомпенсований цироз) не встановлені.

Вагітні пацієнтки. Фармакокінетика ламівудину вивчалася у 36 вагітних пацієнток у ході 2 клінічних випробувань, проведених у Південній Африці. Фармакокінетика ламівудину у вагітних пацієнток була аналогічна фармакокінетиці у невагітних дорослих пацієнток і жінок у післяпологовому періоді. Концентрації ламівудину в зразках материнської, неонатальної і пуповинної сироватки крові в цілому були однаковими.

Педіатричні пацієнти. Фармакокінетика ламівудину вивчалася після одноразового або повторного застосування ламівудину у 210 педіатричних пацієнтів. У дітей, які отримували розчин ламівудину для прийому всередину (приблизно 8 мг/кг на день), концентрація ламівудину в плазмі крові була приблизно на 25% нижчою, ніж у дорослих, інфікованих ВІЛ-1. У дітей, які отримували ламівудин у таблетках для перорального застосування, концентрація в плазмі крові була співставною або трохи вищою, ніж у дорослих. Абсолютна біодоступність ламівудину у вигляді таблеток для прийому всередину, так і розчину для прийому всередину у дітей була нижчою, ніж у дорослих. У педіатричних пацієнтів відносна біодоступність розчину ламівудину для прийому всередину приблизно на 40% нижча, ніж у таблеток, що містять ламівудин, незважаючи на відсутність такої різниці у дорослих. Нижча експозиція ламівудину у дітей, які отримують пероральний розчин, ймовірно, пов'язана з взаємодією ламівудину і супутніми розчинами, що містять сорбітол. Моделювання фармакокінетичних даних дозволяє припустити, що для досягнення достатніх концентрацій необхідне збільшення дози перорального розчину ламівудину до 5 мг/кг при пероральному прийомі два рази на день або 10 мг/кг при пероральному прийомі один раз на день (максимум до 300 мг на день). Немає клінічних даних про ВІЛ-1-інфікованих педіатричних пацієнтів, які одночасно приймали ламівудин у цій дозі разом з сорбітолом.

Для дорослих:

Для дітей:

як монотерапія або в комбінації з зидовудином для лікування ВІЛ-інфікованих дорослих і дітей з прогресуючим імунодефіцитом, як отримували, так і не отримували раніше антиретровірусну терапію.

Підвищена чутливість до ламівудину.

З обережністю застосовують при порушеннях функції нирок. При КК менше 50 мл/хв необхідна корекція дози.

Зважаючи на те, що ламівудин виводиться майже виключно нирками, корекції режиму дозування у пацієнтів з порушеннями функції печінки не потрібно. Однак слід застосовувати з обережністю у хворих з тяжким цирозом печінки, обумовленим вірусом гепатиту В, зважаючи на ризик загострення захворювання після відміни ламівудину.

Ламівудин не застосовують у комбінації з зидовудином при нейтропенії (число нейтрофілів менше 750/мкл) або анемії (гемоглобін менше 7.5 г/дл або 4.65 ммоль/л).

При появі болю в животі, нудоти, блювоти або підвищенні рівня ферментів підшлункової залози в плазмі крові ламівудин слід відмінити і не відновлювати його застосування до виключення діагнозу панкреатиту.

Застосування ламівудину не попереджає можливість зараження при статевому контакті або через кров.

У період лікування слід мати на увазі можливість розвитку вторинної інфекції.

Використання в педіатрії

Досвід застосування ламівудину у дітей віком до 3 місяців відсутній. У дітей з порушеннями функції нирок рекомендується корекція режиму дозування в тих же пропорціях, як і у дорослих.

З боку травної системи: болі і дискомфорт в епігастральній області, нудота, блювота, діарея, зниження апетиту, підвищення активності печінкових трансаміназ. Можливий розвиток аутоімунного гепатиту.

З боку ЦНС: підвищена втомлюваність, головний біль.

З боку дихальної системи: інфекції дихальних шляхів.

Інші: загальне нездужання.

Лікування: специфічного лікування передозування ламівудину не існує. У разі передозування слід спостерігати за пацієнтом і за необхідності застосовувати стандартну підтримуючу терапію. Оскільки незначна кількість ламівудину була видалена за допомогою (4-годинного) гемодіалізу, безперервного амбулаторного перитонеального діалізу і автоматизованого перитонеального діалізу, невідомо, чи принесе безперервний гемодіаліз клінічну користь у разі передозування ламівудину.

При одночасному застосуванні ламівудин збільшує тривалість дії зидовудину на 13%, а його Cmax у плазмі крові - на 28%. Зидовудин не впливає на фармакокінетику ламівудину.

Відзначено синергізм з зидовудином та іншими противірусними засобами, що застосовуються при лікуванні інфекцій, викликаних ВІЛ, щодо реплікації ВІЛ у культурі клітин.

При одночасному застосуванні з диданозином, сульфаніламідами, залцитабіном збільшується ризик розвитку панкреатиту.

При одночасному застосуванні з дапсоном, диданозином, ізоніазидом, ставудином, залцитабіном збільшується ризик розвитку периферичної невропатії.

Триметоприм підвищує концентрацію ламівудину в плазмі крові.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою білого або майже білого кольору, круглі, двоопуклі; на поперечному розрізі ядро білого або майже білого кольору. 150 мг

10 шт. - упаковки чарункові контурні (3) - пачки картонні.
10 шт. - упаковки чарункові контурні (6) - пачки картонні.
10 шт. - упаковки чарункові контурні (10) - пачки картонні.