Лейкостим
Leucostim
АТХ код:
Аналоги (дженерики, синоніми)
Неуластим, Нейпоген, Філграстим, Граноген, Зарсіо, Лейцита, Нейпомакс, Нейтростим, Теваграстим, Імуграст
Діюча речовина
Фармакологічна група
З тієї ж фармакологічної групи
Рецепт латинською
Rp.: Sol. "Leucostim" 150 мкг (15 млн МО) 1 мл
D.t.d. № 5 in flac.
S.: По 1 мл на добу в/в крапельно протягом 30 хв
D.t.d. № 5 in flac.
S.: По 1 мл на добу в/в крапельно протягом 30 хв
Фармакологічні властивості
Лейкопоетичне.
Фармакодинаміка
Філграстим - високочищений неглікозильований білок, що складається з 175 амінокислот. Він виробляється штамом Escherichia coli, в геном якої методами генної інженерії введено ген гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора людини (Г-КСФ).
Людський Г-КСФ - глікопротеїн, що регулює утворення функціонально активних нейтрофілів та їх вихід у кров з кісткового мозку. Лейкостим, що містить рекомбінантний Г-КСФ, значно збільшує кількість нейтрофілів у периферичній крові вже в перші 24 год після введення з невеликим збільшенням кількості моноцитів. У пацієнтів з тяжкою хронічною нейтропенією (ТХН) Лейкостим може викликати незначне збільшення кількості циркулюючих еозинофілів та базофілів. У деяких з цих пацієнтів ще до початку терапії може виявлятися еозинофілія або базофілія.
Лейкостим дозозалежно збільшує кількість нейтрофілів з нормальною або підвищеною хемотаксичною та фагоцитарною активністю. Після закінчення лікування кількість нейтрофілів у периферичній крові знижується на 50% протягом 1-2 днів і повертається до нормального рівня протягом наступних 1-7 днів.
Лейкостим значно зменшує частоту, тяжкість і тривалість нейтропенії та фебрильної нейтропенії, зменшуючи необхідність і тривалість стаціонарного лікування у пацієнтів, які отримують хіміотерапію цитостатиками або мієлоаблативну терапію з подальшою трансплантацією кісткового мозку.
Пацієнти, які отримують Лейкостим і цитотоксичну хіміотерапію, потребують менших доз антибіотиків порівняно з пацієнтами, які отримують тільки цитотоксичну хіміотерапію.
Лікування препаратом Лейкостим значно зменшує тривалість фебрильної нейтропенії, потребу в антибіотикотерапії та госпіталізації після індукційної хіміотерапії при гострому мієлолейкозі, не впливаючи на частоту лихоманки та інфекційних ускладнень.
Застосування препарату Лейкостим як самостійно, так і після хіміотерапії, мобілізує вихід гемопоетичних стовбурових клітин у периферичний кровотік.
Аутологічну або алогенну трансплантацію периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК) проводять після терапії великими дозами цитостатиків, або замість трансплантації кісткового мозку, або на додаток до неї. Трансплантація ПСКК також може призначатися після (високодозової) мієлосупресивної цитотоксичної терапії. Застосування ПСКК, мобілізованих за допомогою препарату Лейкостим, прискорює відновлення кровотворення, зменшує небезпеку геморагічних ускладнень і потребу в переливанні тромбоцитарної маси після мієлосупресивної або мієлоаблативної терапії.
Ефективність і безпека препарату Лейкостим у дорослих і дітей, які отримують цитотоксичну хіміотерапію, однакові.
У дітей і дорослих з тяжкою хронічною нейтропенією (тяжкою вродженою, періодичною, ідіопатичною нейтропенією) Лейкостим стабільно збільшує кількість нейтрофілів у периферичній крові, знижує частоту інфекційних ускладнень. Призначення препарату Лейкостим пацієнтам з ВІЛ-інфекцією дозволяє підтримувати нормальний рівень нейтрофілів і дотримуватися рекомендованих доз антиретровірусної та/або іншої мієлосупресивної терапії. Ознак збільшення реплікації ВІЛ при застосуванні препарату Лейкостим не відзначено.
Як і інші гемопоетичні фактори росту, Г-КСФ стимулює людські ендотеліальні клітини in vitro.
Доклінічні дані з безпеки
Канцерогенні властивості філграстиму не вивчалися. Філграстим не викликав мутацій у геномі бактерій незалежно від наявності ферментної системи, необхідної для метаболізму препарату.
Було виявлено, що деякі злоякісні клітини мають на своїй поверхні рецептори до Г-КСФ. Ймовірність того, що філграстим може служити фактором росту для різного типу пухлин, не може бути виключена.
В дослідженнях на щурах обох статей не було виявлено жодного впливу на фертильність і перебіг вагітності при застосуванні філграстиму в дозах до 500 мкг/кг.
В дослідженнях на щурах і кроликах філграстим не мав тератогенного ефекту. У кроликів спостерігалася підвищена частота викиднів, однак аномалій розвитку плода не відзначалося.
Людський Г-КСФ - глікопротеїн, що регулює утворення функціонально активних нейтрофілів та їх вихід у кров з кісткового мозку. Лейкостим, що містить рекомбінантний Г-КСФ, значно збільшує кількість нейтрофілів у периферичній крові вже в перші 24 год після введення з невеликим збільшенням кількості моноцитів. У пацієнтів з тяжкою хронічною нейтропенією (ТХН) Лейкостим може викликати незначне збільшення кількості циркулюючих еозинофілів та базофілів. У деяких з цих пацієнтів ще до початку терапії може виявлятися еозинофілія або базофілія.
Лейкостим дозозалежно збільшує кількість нейтрофілів з нормальною або підвищеною хемотаксичною та фагоцитарною активністю. Після закінчення лікування кількість нейтрофілів у периферичній крові знижується на 50% протягом 1-2 днів і повертається до нормального рівня протягом наступних 1-7 днів.
Лейкостим значно зменшує частоту, тяжкість і тривалість нейтропенії та фебрильної нейтропенії, зменшуючи необхідність і тривалість стаціонарного лікування у пацієнтів, які отримують хіміотерапію цитостатиками або мієлоаблативну терапію з подальшою трансплантацією кісткового мозку.
Пацієнти, які отримують Лейкостим і цитотоксичну хіміотерапію, потребують менших доз антибіотиків порівняно з пацієнтами, які отримують тільки цитотоксичну хіміотерапію.
Лікування препаратом Лейкостим значно зменшує тривалість фебрильної нейтропенії, потребу в антибіотикотерапії та госпіталізації після індукційної хіміотерапії при гострому мієлолейкозі, не впливаючи на частоту лихоманки та інфекційних ускладнень.
Застосування препарату Лейкостим як самостійно, так і після хіміотерапії, мобілізує вихід гемопоетичних стовбурових клітин у периферичний кровотік.
Аутологічну або алогенну трансплантацію периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК) проводять після терапії великими дозами цитостатиків, або замість трансплантації кісткового мозку, або на додаток до неї. Трансплантація ПСКК також може призначатися після (високодозової) мієлосупресивної цитотоксичної терапії. Застосування ПСКК, мобілізованих за допомогою препарату Лейкостим, прискорює відновлення кровотворення, зменшує небезпеку геморагічних ускладнень і потребу в переливанні тромбоцитарної маси після мієлосупресивної або мієлоаблативної терапії.
Ефективність і безпека препарату Лейкостим у дорослих і дітей, які отримують цитотоксичну хіміотерапію, однакові.
У дітей і дорослих з тяжкою хронічною нейтропенією (тяжкою вродженою, періодичною, ідіопатичною нейтропенією) Лейкостим стабільно збільшує кількість нейтрофілів у периферичній крові, знижує частоту інфекційних ускладнень. Призначення препарату Лейкостим пацієнтам з ВІЛ-інфекцією дозволяє підтримувати нормальний рівень нейтрофілів і дотримуватися рекомендованих доз антиретровірусної та/або іншої мієлосупресивної терапії. Ознак збільшення реплікації ВІЛ при застосуванні препарату Лейкостим не відзначено.
Як і інші гемопоетичні фактори росту, Г-КСФ стимулює людські ендотеліальні клітини in vitro.
Доклінічні дані з безпеки
Канцерогенні властивості філграстиму не вивчалися. Філграстим не викликав мутацій у геномі бактерій незалежно від наявності ферментної системи, необхідної для метаболізму препарату.
Було виявлено, що деякі злоякісні клітини мають на своїй поверхні рецептори до Г-КСФ. Ймовірність того, що філграстим може служити фактором росту для різного типу пухлин, не може бути виключена.
В дослідженнях на щурах обох статей не було виявлено жодного впливу на фертильність і перебіг вагітності при застосуванні філграстиму в дозах до 500 мкг/кг.
В дослідженнях на щурах і кроликах філграстим не мав тератогенного ефекту. У кроликів спостерігалася підвищена частота викиднів, однак аномалій розвитку плода не відзначалося.
Фармакокінетика
Всмоктування:
Після підшкірного (п/к) введення філграстим швидко всмоктується і через 2-8 год досягає своєї максимальної концентрації в сироватці крові. Період напіввиведення після внутрішньовенного (в/в) або п/к введення зазвичай становить від 2 до 4 год. Кліренс і період напіввиведення залежать від дози препарату і кількості нейтрофілів. Враховуючи залежність кліренсу від кількості нейтрофілів, його насичення при збільшенні концентрації філграстиму і зниження при нейтропенії, можна говорити про переважання лінійного характеру кліренсу і лінійного характеру фармакокінетики. Абсолютна біодоступність після п/к введення становить 62% при дозі 375 мкг і 72% при дозі 750 мкг. Після припинення введення філграстиму його концентрація знижується до значень ендогенних величин протягом 24 год.
У здорових добровольців і пацієнтів з онкологічними захворюваннями перед проведенням хіміотерапії було показано зменшення плазмової концентрації філграстиму при його багаторазовому введенні. Збільшення кліренсу філграстиму в даному випадку є дозозалежним, і ступінь цього збільшення, можливо, залежить від ступеня нейтрофілії у реципієнтів, що узгоджується з даними про збільшення нейтрофілзалежного кліренсу при збільшенні пулу нейтрофілів. У пацієнтів, які отримують філграстим після проведення хіміотерапії, концентрація препарату в плазмі залишалася на одному рівні до початку відновлення гемопоезу.
Розподіл:
При в/в і п/к введенні філграстиму спостерігається позитивна лінійна залежність між введеною дозою і концентрацією в сироватці крові. Після п/к введення терапевтичних доз його концентрація перевищує 10 нг/мл протягом 8-16 год. Об'єм розподілу становить 150 мл/кг.
Виведення:
Тривале призначення філграстиму (до 28 днів) після аутологічної трансплантації кісткового мозку не призводить до кумуляції і зміни періоду напіввиведення. Незалежно від способу введення, елімінація філграстиму протікає за правилами кінетики 1-го порядку. Період напіввиведення - 3,5 год, кліренс дорівнює 0,6 мл/хв/кг.
Фармакокінетика в особливих групах пацієнтів
У дітей після проведення хіміотерапії фармакокінетика філграстиму схожа з такою у дорослих пацієнтів, які отримують з урахуванням маси тіла ті ж дози препарату, що дозволяє зробити висновок про незалежність фармакокінетики препарату від віку. Фармакокінетичні дані у пацієнтів старше 65 років відсутні.
В дослідженнях по застосуванню філграстиму було показано, що фармакодинаміка і фармакокінетика у пацієнтів з тяжкими порушеннями ниркової або печінкової функції аналогічні таким у здорових добровольців. Тому в цих випадках необхідність у корекції дози відсутня.
У пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності відзначалася тенденція до збільшення системної експозиції філграстиму порівняно зі здоровими добровольцями і пацієнтами з кліренсом креатиніну 30-60 мл/хв.
Після підшкірного (п/к) введення філграстим швидко всмоктується і через 2-8 год досягає своєї максимальної концентрації в сироватці крові. Період напіввиведення після внутрішньовенного (в/в) або п/к введення зазвичай становить від 2 до 4 год. Кліренс і період напіввиведення залежать від дози препарату і кількості нейтрофілів. Враховуючи залежність кліренсу від кількості нейтрофілів, його насичення при збільшенні концентрації філграстиму і зниження при нейтропенії, можна говорити про переважання лінійного характеру кліренсу і лінійного характеру фармакокінетики. Абсолютна біодоступність після п/к введення становить 62% при дозі 375 мкг і 72% при дозі 750 мкг. Після припинення введення філграстиму його концентрація знижується до значень ендогенних величин протягом 24 год.
У здорових добровольців і пацієнтів з онкологічними захворюваннями перед проведенням хіміотерапії було показано зменшення плазмової концентрації філграстиму при його багаторазовому введенні. Збільшення кліренсу філграстиму в даному випадку є дозозалежним, і ступінь цього збільшення, можливо, залежить від ступеня нейтрофілії у реципієнтів, що узгоджується з даними про збільшення нейтрофілзалежного кліренсу при збільшенні пулу нейтрофілів. У пацієнтів, які отримують філграстим після проведення хіміотерапії, концентрація препарату в плазмі залишалася на одному рівні до початку відновлення гемопоезу.
Розподіл:
При в/в і п/к введенні філграстиму спостерігається позитивна лінійна залежність між введеною дозою і концентрацією в сироватці крові. Після п/к введення терапевтичних доз його концентрація перевищує 10 нг/мл протягом 8-16 год. Об'єм розподілу становить 150 мл/кг.
Виведення:
Тривале призначення філграстиму (до 28 днів) після аутологічної трансплантації кісткового мозку не призводить до кумуляції і зміни періоду напіввиведення. Незалежно від способу введення, елімінація філграстиму протікає за правилами кінетики 1-го порядку. Період напіввиведення - 3,5 год, кліренс дорівнює 0,6 мл/хв/кг.
Фармакокінетика в особливих групах пацієнтів
У дітей після проведення хіміотерапії фармакокінетика філграстиму схожа з такою у дорослих пацієнтів, які отримують з урахуванням маси тіла ті ж дози препарату, що дозволяє зробити висновок про незалежність фармакокінетики препарату від віку. Фармакокінетичні дані у пацієнтів старше 65 років відсутні.
В дослідженнях по застосуванню філграстиму було показано, що фармакодинаміка і фармакокінетика у пацієнтів з тяжкими порушеннями ниркової або печінкової функції аналогічні таким у здорових добровольців. Тому в цих випадках необхідність у корекції дози відсутня.
У пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності відзначалася тенденція до збільшення системної експозиції філграстиму порівняно зі здоровими добровольцями і пацієнтами з кліренсом креатиніну 30-60 мл/хв.
Спосіб застосування
Для дорослих:
Дорослі та діти
Щоденно підшкірно (п/к) або у вигляді коротких внутрішньовенних (в/в) інфузій (30-хвилинних) на 5% розчині глюкози до тих пір, поки кількість нейтрофілів не перейде очікуваний мінімум (надир) і не повернеться в діапазон нормальних значень. Також препарат можна вводити у вигляді 24-годинних внутрішньовенних або підшкірних інфузій.
Вибір шляху введення залежить від конкретної, клінічної ситуації. Переважний п/к шлях введення.
Стандартні схеми цитотоксичної хіміотерапії
По 0,5 млн. ОД (5 мкг)/кг 1 раз на добу щоденно п/к або у вигляді коротких в/в інфузій (30-хвилинних) на 5% розчині глюкози. У більшості випадків переважний п/к шлях введення. Існують дані, що при в/в введенні препарату відбувається скорочення тривалості ефекту. Однак залишається неясною клінічна значимість цих даних. Вибір шляху введення повинен залежати від індивідуальних особливостей пацієнта і клінічної картини захворювання.
Першу дозу препарату Лейкостим вводять не раніше ніж через 24 год після закінчення курсу цитотоксичної хіміотерапії. Щоденне введення препарату Лейкостим необхідно продовжувати до тих пір, поки кількість нейтрофілів не перевищить очікуваний мінімум і не досягне нормальних значень.
Після проведення курсу хіміотерапії (стандартні схеми) для лікування солідних пухлин, лімфом і лімфоїдної лейкемії тривалість терапії для досягнення необхідного ефекту зазвичай становить до 14 днів.
Після індукційної та консолідуючої терапії гострого мієлолейкозу тривалість застосування препарату Лейкостим може збільшуватися до 38 днів залежно від типу, доз і використаної схеми цитотоксичної хіміотерапії.
Перехідне збільшення кількості нейтрофілів спостерігається зазвичай через 1-2 дні після початку лікування препаратом Лейкостим. Для досягнення стабільного терапевтичного ефекту необхідно продовжувати терапію препаратом Лейкостим до тих пір, поки кількість нейтрофілів не перевищить очікуваний мінімум і не досягне нормальних значень.
Не рекомендується відміняти препарат Лейкостим передчасно, до переходу кількості нейтрофілів через очікуваний мінімум.
Після мієлоаблативної терапії з подальшою трансплантацією кісткового мозку
Щоденно п/к або у вигляді в/в інфузії в 20 мл 5% розчину глюкози. Початкова доза - 1,0 млн. ОД (10 мкг)/кг на добу в/в крапельно протягом 30 хв або 24 год або ж шляхом безперервної п/к інфузії протягом 24 год. Першу дозу препарату Лейкостим слід вводити не раніше ніж через 24 год після цитотоксичної хіміотерапії, а при трансплантації кісткового мозку - не пізніше ніж через 24 год після інфузії кісткового мозку. Тривалість терапії не більше 28 днів (ефективність і безпека терапії тривалістю більше 28 днів не встановлені).
Після максимального зниження кількості нейтрофілів (надир) добову дозу коригують залежно від динаміки вмісту нейтрофілів. Якщо кількість нейтрофілів перевищує 1,0 x 109/л протягом трьох днів поспіль, дозу препарату Лейкостим зменшують до 0,5 млн. ОД/кг на добу; потім, якщо абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) перевищує 1,0 x 109/л протягом трьох днів поспіль, препарат Лейкостим відміняють. Якщо в період лікування АКН знижується менше 1,0 х 109/л, дозу препарату потрібно збільшити знову, відповідно до вищенаведеної схеми.
Мобілізація периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК) у пацієнтів, які отримують мієлосупресивну або мієлоаблативну терапію з подальшою аутологічною трансфузією ПСКК з (або без) трансплантацією кісткового мозку
Для мобілізації ПСКК - по 1,0 млн. ОД (10 мкг)/кг на добу шляхом п/к ін'єкції 1 раз на добу або безперервної 24-годинної п/к інфузії (в 20 мл 5% розчину глюкози) протягом 5- 7 днів поспіль, при цьому зазвичай достатньо однієї-двох процедур лейкаферезу поспіль на 5-й, 6-й дні. В окремих випадках можливе проведення додаткового лейкаферезу. Призначення препарату Лейкостим необхідно продовжити до останнього лейкаферезу. Для мобілізації ПСКК після мієлосупресивної хіміотерапії - по 0,5 млн. ОД (5 мкг)/кг на добу шляхом щоденних п/к ін'єкцій, починаючи з першого дня після завершення хіміотерапії і до тих пір, поки АКН не перейде через очікуваний мінімум і не досягне нормальних значень. Лейкаферез слід проводити протягом періоду, коли АКН піднімається з рівня менше 0,5 х 109/л до рівня, що перевищує 5,0 х 109/л. Пацієнтам, які не отримували інтенсивну хіміотерапію, буває достатньо одного лейкаферезу. В окремих випадках рекомендується проводити додаткові лейкаферези.
Мобілізація ПСКК у здорових донорів для алогенної трансплантації
По 1 млн. ОД (10 мкг)/кг на добу п/к протягом 4-5 днів. Лейкаферез проводять з 5 дня і за необхідності до 6 дня з метою отримати CD34+ ≥ 4x106 клітин/кг маси тіла реципієнта. Ефективність і безпека застосування препарату Лейкостим для мобілізації ПСКК у здорових донорів молодше 16 і старше 60 років не досліджувалася.
Тяжка хронічна нейтропенія (ТХН)
Щоденно, п/к, одноразово або розділивши на кілька введень. При вродженій нейтропенії: початкова доза - по 1,2 млн. ОД (12 мкг)/кг на добу; при ідіопатичній або періодичній нейтропенії: по 0,5 млн. ОД (5 мкг)/кг на добу до стабільного перевищення кількості нейтрофілів 1,5 х 109/л. Після досягнення терапевтичного ефекту слід визначити мінімальну ефективну дозу для підтримання цього рівня. Для підтримання потрібної кількості нейтрофілів потрібно тривале щоденне введення препарату.
Через 1-2 тижні лікування, залежно від реакції хворого на терапію, початкову дозу можна подвоїти або наполовину зменшити. Надалі кожні 1-2 тижні можна проводити індивідуальну корекцію дози для підтримання кількості нейтрофілів у діапазоні 1,5-10 х 109/л.
У пацієнтів з тяжкими інфекціями можна застосувати схему з більш швидким збільшенням дози.
У 97% пацієнтів, які позитивно відреагували на лікування, повний терапевтичний ефект спостерігається при призначенні доз до 24 мкг/кг на добу. Безпека тривалого введення препарату Лейкостим у дозах понад 24 мкг/кг на добу у пацієнтів з ТХН не встановлена. Нейтропенія при ВІЛ-інфекції
Початкова доза 0,1-0,4 млн. ОД (1-4 мкг)/кг на добу одноразово п/к до досягнення і для підтримання нормальної кількості нейтрофілів (більше 2,0 x 109/л). У більш ніж 90% пацієнтів, які позитивно відреагували на лікування, нормалізація кількості нейтрофілів зазвичай настає через 2 дні. Невеликій кількості пацієнтів (менше 10%) для досягнення нормальної кількості нейтрофілів вимагалося введення доз препарату до 1,0 млн. ОД (10 мкг)/кг на добу (максимальна добова доза не більше. 10 мкг/кг).
Після досягнення терапевтичного ефекту необхідно введення мінімальної ефективної дози для підтримання нормальної кількості нейтрофілів. Рекомендована підтримуюча доза 300 мкг на добу п/к в середньому 3 рази на тиждень за альтернуючою схемою (через день). Надалі може знадобитися індивідуальна корекція дози і тривале призначення препарату для підтримання середньої кількості нейтрофілів більше 2,0 x 109/л.
Застосування у особливих груп пацієнтів
Похилий вік
В дослідженнях брала участь невелика кількість пацієнтів похилого віку, спеціальних досліджень даної групи пацієнтів не проводилося. Спеціальні рекомендації для пацієнтів похилого віку відсутні.
Оцінка безпеки та ефективності препарату Лейкостим у здорових донорів старше 60 років не проводилася.
Діти
Стандартні схеми цитотоксичної хіміотерапії: профілі безпеки та ефективності препарату Лейкостим у дітей, які отримують, цитотоксичну хіміотерапію, не відрізнялися від таких у дорослих.
Пацієнти після мієлосупресивної або мієлоаблативної терапії з подальшою аутологічною трансфузією ПСКК: оцінка безпеки та ефективності препарату Лейкостим у здорових донорів молодше 16 років не проводилася.
Пацієнти з ТХН та онкологічними захворюваннями: ефективність і безпека застосування препарату Лейкостим у новонароджених, які страждають на ТХН, не встановлені.
Тяжка вроджена, періодична або ідіопатична нейтропенія (АКН менше або дорівнює 0,5 x 109/л) є показанням до тривалого застосування препарату Лейкостим у дітей з тяжкими або рецидивуючими інфекціями в анамнезі для збільшення кількості нейтрофілів, а також для зменшення частоти і тривалості ускладнень, пов'язаних з інфекцією.
В клінічних дослідженнях була доведена ефективність препарату Лейкостим у пацієнтів віком до 18 років з ТХН та онкологічними захворюваннями. Профіль безпеки препарату у дітей при лікуванні ТХН не відрізнявся від такого у дорослих. Рекомендації щодо дозування для пацієнтів дитячого віку такі ж, як для дорослих, які отримують мієлосупресивну цитотоксичну хіміотерапію.
Пацієнти з нирковою або печінковою недостатністю
Корекції дози у пацієнтів з тяжкою печінковою та нирковою недостатністю не потрібно, оскільки їх фармакокінетичні та фармакодинамічні параметри виявилися схожими з такими у здорових добровольців.
Вказівки щодо розведення
Лейкостим розводять тільки 5% розчином глюкози. При цьому не допускається розведення 0,9% розчином натрію хлориду. Не можна розводити препарат до кінцевої концентрації менше 5 мкг в 1 мл.
Якщо Лейкостим розводиться до концентрації менше 1,5 млн. ОД (15 мкг) в 1 мл, то в розчин слід додати сироватковий альбумін людини в кількості, щоб кінцева концентрація альбуміну становила 2 мг/мл. Наприклад, при кінцевому об'ємі розчину 20 мл, сумарні дози філграстиму менше 30 млн. ОД (300 мкг) слід вводити з додаванням 0,2 мл 20% розчину альбуміну.
Розведений Лейкостим може адсорбуватися склом і пластмасами. Однак Лейкостим при розведенні 5% розчином глюкози сумісний зі склом і рядом пластмас, в тому числі з полівінілхлоридом, поліолефіном (сополімером поліпропілену.і поліетилену) і поліпропіленом.
Готовий розчин препарату Лейкостим зберігається при температурі від 2 до 8 °С не більше доби.
Щоденно підшкірно (п/к) або у вигляді коротких внутрішньовенних (в/в) інфузій (30-хвилинних) на 5% розчині глюкози до тих пір, поки кількість нейтрофілів не перейде очікуваний мінімум (надир) і не повернеться в діапазон нормальних значень. Також препарат можна вводити у вигляді 24-годинних внутрішньовенних або підшкірних інфузій.
Вибір шляху введення залежить від конкретної, клінічної ситуації. Переважний п/к шлях введення.
Стандартні схеми цитотоксичної хіміотерапії
По 0,5 млн. ОД (5 мкг)/кг 1 раз на добу щоденно п/к або у вигляді коротких в/в інфузій (30-хвилинних) на 5% розчині глюкози. У більшості випадків переважний п/к шлях введення. Існують дані, що при в/в введенні препарату відбувається скорочення тривалості ефекту. Однак залишається неясною клінічна значимість цих даних. Вибір шляху введення повинен залежати від індивідуальних особливостей пацієнта і клінічної картини захворювання.
Першу дозу препарату Лейкостим вводять не раніше ніж через 24 год після закінчення курсу цитотоксичної хіміотерапії. Щоденне введення препарату Лейкостим необхідно продовжувати до тих пір, поки кількість нейтрофілів не перевищить очікуваний мінімум і не досягне нормальних значень.
Після проведення курсу хіміотерапії (стандартні схеми) для лікування солідних пухлин, лімфом і лімфоїдної лейкемії тривалість терапії для досягнення необхідного ефекту зазвичай становить до 14 днів.
Після індукційної та консолідуючої терапії гострого мієлолейкозу тривалість застосування препарату Лейкостим може збільшуватися до 38 днів залежно від типу, доз і використаної схеми цитотоксичної хіміотерапії.
Перехідне збільшення кількості нейтрофілів спостерігається зазвичай через 1-2 дні після початку лікування препаратом Лейкостим. Для досягнення стабільного терапевтичного ефекту необхідно продовжувати терапію препаратом Лейкостим до тих пір, поки кількість нейтрофілів не перевищить очікуваний мінімум і не досягне нормальних значень.
Не рекомендується відміняти препарат Лейкостим передчасно, до переходу кількості нейтрофілів через очікуваний мінімум.
Після мієлоаблативної терапії з подальшою трансплантацією кісткового мозку
Щоденно п/к або у вигляді в/в інфузії в 20 мл 5% розчину глюкози. Початкова доза - 1,0 млн. ОД (10 мкг)/кг на добу в/в крапельно протягом 30 хв або 24 год або ж шляхом безперервної п/к інфузії протягом 24 год. Першу дозу препарату Лейкостим слід вводити не раніше ніж через 24 год після цитотоксичної хіміотерапії, а при трансплантації кісткового мозку - не пізніше ніж через 24 год після інфузії кісткового мозку. Тривалість терапії не більше 28 днів (ефективність і безпека терапії тривалістю більше 28 днів не встановлені).
Після максимального зниження кількості нейтрофілів (надир) добову дозу коригують залежно від динаміки вмісту нейтрофілів. Якщо кількість нейтрофілів перевищує 1,0 x 109/л протягом трьох днів поспіль, дозу препарату Лейкостим зменшують до 0,5 млн. ОД/кг на добу; потім, якщо абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) перевищує 1,0 x 109/л протягом трьох днів поспіль, препарат Лейкостим відміняють. Якщо в період лікування АКН знижується менше 1,0 х 109/л, дозу препарату потрібно збільшити знову, відповідно до вищенаведеної схеми.
Мобілізація периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК) у пацієнтів, які отримують мієлосупресивну або мієлоаблативну терапію з подальшою аутологічною трансфузією ПСКК з (або без) трансплантацією кісткового мозку
Для мобілізації ПСКК - по 1,0 млн. ОД (10 мкг)/кг на добу шляхом п/к ін'єкції 1 раз на добу або безперервної 24-годинної п/к інфузії (в 20 мл 5% розчину глюкози) протягом 5- 7 днів поспіль, при цьому зазвичай достатньо однієї-двох процедур лейкаферезу поспіль на 5-й, 6-й дні. В окремих випадках можливе проведення додаткового лейкаферезу. Призначення препарату Лейкостим необхідно продовжити до останнього лейкаферезу. Для мобілізації ПСКК після мієлосупресивної хіміотерапії - по 0,5 млн. ОД (5 мкг)/кг на добу шляхом щоденних п/к ін'єкцій, починаючи з першого дня після завершення хіміотерапії і до тих пір, поки АКН не перейде через очікуваний мінімум і не досягне нормальних значень. Лейкаферез слід проводити протягом періоду, коли АКН піднімається з рівня менше 0,5 х 109/л до рівня, що перевищує 5,0 х 109/л. Пацієнтам, які не отримували інтенсивну хіміотерапію, буває достатньо одного лейкаферезу. В окремих випадках рекомендується проводити додаткові лейкаферези.
Мобілізація ПСКК у здорових донорів для алогенної трансплантації
По 1 млн. ОД (10 мкг)/кг на добу п/к протягом 4-5 днів. Лейкаферез проводять з 5 дня і за необхідності до 6 дня з метою отримати CD34+ ≥ 4x106 клітин/кг маси тіла реципієнта. Ефективність і безпека застосування препарату Лейкостим для мобілізації ПСКК у здорових донорів молодше 16 і старше 60 років не досліджувалася.
Тяжка хронічна нейтропенія (ТХН)
Щоденно, п/к, одноразово або розділивши на кілька введень. При вродженій нейтропенії: початкова доза - по 1,2 млн. ОД (12 мкг)/кг на добу; при ідіопатичній або періодичній нейтропенії: по 0,5 млн. ОД (5 мкг)/кг на добу до стабільного перевищення кількості нейтрофілів 1,5 х 109/л. Після досягнення терапевтичного ефекту слід визначити мінімальну ефективну дозу для підтримання цього рівня. Для підтримання потрібної кількості нейтрофілів потрібно тривале щоденне введення препарату.
Через 1-2 тижні лікування, залежно від реакції хворого на терапію, початкову дозу можна подвоїти або наполовину зменшити. Надалі кожні 1-2 тижні можна проводити індивідуальну корекцію дози для підтримання кількості нейтрофілів у діапазоні 1,5-10 х 109/л.
У пацієнтів з тяжкими інфекціями можна застосувати схему з більш швидким збільшенням дози.
У 97% пацієнтів, які позитивно відреагували на лікування, повний терапевтичний ефект спостерігається при призначенні доз до 24 мкг/кг на добу. Безпека тривалого введення препарату Лейкостим у дозах понад 24 мкг/кг на добу у пацієнтів з ТХН не встановлена. Нейтропенія при ВІЛ-інфекції
Початкова доза 0,1-0,4 млн. ОД (1-4 мкг)/кг на добу одноразово п/к до досягнення і для підтримання нормальної кількості нейтрофілів (більше 2,0 x 109/л). У більш ніж 90% пацієнтів, які позитивно відреагували на лікування, нормалізація кількості нейтрофілів зазвичай настає через 2 дні. Невеликій кількості пацієнтів (менше 10%) для досягнення нормальної кількості нейтрофілів вимагалося введення доз препарату до 1,0 млн. ОД (10 мкг)/кг на добу (максимальна добова доза не більше. 10 мкг/кг).
Після досягнення терапевтичного ефекту необхідно введення мінімальної ефективної дози для підтримання нормальної кількості нейтрофілів. Рекомендована підтримуюча доза 300 мкг на добу п/к в середньому 3 рази на тиждень за альтернуючою схемою (через день). Надалі може знадобитися індивідуальна корекція дози і тривале призначення препарату для підтримання середньої кількості нейтрофілів більше 2,0 x 109/л.
Застосування у особливих груп пацієнтів
Похилий вік
В дослідженнях брала участь невелика кількість пацієнтів похилого віку, спеціальних досліджень даної групи пацієнтів не проводилося. Спеціальні рекомендації для пацієнтів похилого віку відсутні.
Оцінка безпеки та ефективності препарату Лейкостим у здорових донорів старше 60 років не проводилася.
Діти
Стандартні схеми цитотоксичної хіміотерапії: профілі безпеки та ефективності препарату Лейкостим у дітей, які отримують, цитотоксичну хіміотерапію, не відрізнялися від таких у дорослих.
Пацієнти після мієлосупресивної або мієлоаблативної терапії з подальшою аутологічною трансфузією ПСКК: оцінка безпеки та ефективності препарату Лейкостим у здорових донорів молодше 16 років не проводилася.
Пацієнти з ТХН та онкологічними захворюваннями: ефективність і безпека застосування препарату Лейкостим у новонароджених, які страждають на ТХН, не встановлені.
Тяжка вроджена, періодична або ідіопатична нейтропенія (АКН менше або дорівнює 0,5 x 109/л) є показанням до тривалого застосування препарату Лейкостим у дітей з тяжкими або рецидивуючими інфекціями в анамнезі для збільшення кількості нейтрофілів, а також для зменшення частоти і тривалості ускладнень, пов'язаних з інфекцією.
В клінічних дослідженнях була доведена ефективність препарату Лейкостим у пацієнтів віком до 18 років з ТХН та онкологічними захворюваннями. Профіль безпеки препарату у дітей при лікуванні ТХН не відрізнявся від такого у дорослих. Рекомендації щодо дозування для пацієнтів дитячого віку такі ж, як для дорослих, які отримують мієлосупресивну цитотоксичну хіміотерапію.
Пацієнти з нирковою або печінковою недостатністю
Корекції дози у пацієнтів з тяжкою печінковою та нирковою недостатністю не потрібно, оскільки їх фармакокінетичні та фармакодинамічні параметри виявилися схожими з такими у здорових добровольців.
Вказівки щодо розведення
Лейкостим розводять тільки 5% розчином глюкози. При цьому не допускається розведення 0,9% розчином натрію хлориду. Не можна розводити препарат до кінцевої концентрації менше 5 мкг в 1 мл.
Якщо Лейкостим розводиться до концентрації менше 1,5 млн. ОД (15 мкг) в 1 мл, то в розчин слід додати сироватковий альбумін людини в кількості, щоб кінцева концентрація альбуміну становила 2 мг/мл. Наприклад, при кінцевому об'ємі розчину 20 мл, сумарні дози філграстиму менше 30 млн. ОД (300 мкг) слід вводити з додаванням 0,2 мл 20% розчину альбуміну.
Розведений Лейкостим може адсорбуватися склом і пластмасами. Однак Лейкостим при розведенні 5% розчином глюкози сумісний зі склом і рядом пластмас, в тому числі з полівінілхлоридом, поліолефіном (сополімером поліпропілену.і поліетилену) і поліпропіленом.
Готовий розчин препарату Лейкостим зберігається при температурі від 2 до 8 °С не більше доби.
Показання
Для скорочення тривалості нейтропенії та частоти фебрильної нейтропенії у хворих, які отримують хіміотерапію цитотоксичними засобами з приводу злоякісних захворювань (за винятком хронічного мієлолейкозу та мієлодиспластичного синдрому), а також скорочення тривалості нейтропенії та її клінічних наслідків у хворих, які отримують мієлоаблативну терапію з подальшою пересадкою кісткового мозку.
Для мобілізації аутологічних клітин-попередників гемопоезу в периферичній крові (в т.ч. після мієлосупресивної терапії), для прискорення відновлення гемопоезу шляхом введення цих клітин після мієлосупресії або мієлоаблації.
Тривала терапія для збільшення кількості нейтрофілів і зниження частоти та тривалості інфекційних ускладнень у дітей і дорослих з тяжкою вродженою, періодичною або злоякісною нейтропенією (абсолютна кількість нейтрофілів
Для мобілізації аутологічних клітин-попередників гемопоезу в периферичній крові (в т.ч. після мієлосупресивної терапії), для прискорення відновлення гемопоезу шляхом введення цих клітин після мієлосупресії або мієлоаблації.
Тривала терапія для збільшення кількості нейтрофілів і зниження частоти та тривалості інфекційних ускладнень у дітей і дорослих з тяжкою вродженою, періодичною або злоякісною нейтропенією (абсолютна кількість нейтрофілів
Протипоказання
Тяжка вроджена нейтропенія (синдром Костманна) з цитогенетичними порушеннями, підвищена чутливість до філграстиму.
Особливі вказівки
Не рекомендується застосовувати у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок або печінки, оскільки ефективність і безпека філграстиму у даної категорії хворих не вивчена.
Пацієнтам з супутніми кістковими патологіями та остеопорозом, які отримують філграстим безперервно протягом більше 6 місяців, рекомендується контроль щільності кісткової речовини.
Г-КСФ людини може викликати ріст мієлоїдних клітин in vitro. Аналогічні ефекти можуть спостерігатися in vivo і щодо деяких немієлоїдних клітин. Безпека і ефективність застосування філграстиму у пацієнтів з мієлодиспластичним синдромом і хронічним мієлолейкозом не встановлені, тому при цих захворюваннях він не показаний. Слід особливо ретельно провести диференціальний діагноз між бласттрансформацією хронічного мієлолейкозу і гострим мієлолейкозом.
В період лікування необхідно регулярно визначати кількість лейкоцитів. Якщо після проходження очікуваного мінімуму вона перевищить 50 000/мкл філграстим слід негайно відмінити. Якщо філграстим застосовується для мобілізації клітин-попередників гемопоезу периферичної крові, його відміняють у тому випадку, коли кількість лейкоцитів перевищить 100 000/мкл.
З особливою обережністю слід застосовувати у пацієнтів, які отримують високодозову цитотоксичну хіміотерапію.
Монотерапія філграстимом не запобігає тромбоцитопенії та анемії, обумовленим мієлосупресивною хіміотерапією. Рекомендується регулярно визначати кількість тромбоцитів і гематокрит. Особливу обережність слід проявляти при застосуванні однокомпонентних або комбінованих хіміотерапевтичних схем, відомих своєю здатністю викликати тяжку тромбоцитопенію.
Перед застосуванням філграстиму при тяжких хронічних нейтропеніях слід особливо ретельно провести диференціальний діагноз з іншими гематологічними захворюваннями, такими як апластична анемія, мієлодисплазія і мієлолейкоз. До початку лікування слід провести розгорнутий аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули і кількості тромбоцитів, а також дослідити морфологічну картину кісткового мозку і каріотип.
Слід ретельно контролювати картину крові, в т.ч. кількість тромбоцитів, особливо протягом перших кількох тижнів лікування філграстимом. При тромбоцитопенії (кількість тромбоцитів стабільно нижче 100 000/мкл) слід розглянути питання про тимчасову відміну філграстиму або зменшення дози. Спостерігаються також і інші зміни формули крові, що вимагають її ретельного контролю, в т.ч. анемія і перехідне збільшення кількості мієлоїдних клітин-попередників.
В період лікування слід регулярно контролювати розмір селезінки, проводити аналіз сечі.
Оцінюючи кількість клітин-попередників, мобілізованих у хворих за допомогою філграстиму, слід приділити особливу увагу методу кількісного визначення. Результати проточного цитометричного аналізу кількості CD34+-клітин різняться залежно від конкретної методології, і слід з обережністю ставитися до рекомендацій щодо їх кількості, заснованих на дослідженнях, проведених в інших лабораторіях.
Спеціальних досліджень ефективності та безпеки застосування філграстиму у пацієнтів похилого віку не проводилося.
Пацієнтам з супутніми кістковими патологіями та остеопорозом, які отримують філграстим безперервно протягом більше 6 місяців, рекомендується контроль щільності кісткової речовини.
Г-КСФ людини може викликати ріст мієлоїдних клітин in vitro. Аналогічні ефекти можуть спостерігатися in vivo і щодо деяких немієлоїдних клітин. Безпека і ефективність застосування філграстиму у пацієнтів з мієлодиспластичним синдромом і хронічним мієлолейкозом не встановлені, тому при цих захворюваннях він не показаний. Слід особливо ретельно провести диференціальний діагноз між бласттрансформацією хронічного мієлолейкозу і гострим мієлолейкозом.
В період лікування необхідно регулярно визначати кількість лейкоцитів. Якщо після проходження очікуваного мінімуму вона перевищить 50 000/мкл філграстим слід негайно відмінити. Якщо філграстим застосовується для мобілізації клітин-попередників гемопоезу периферичної крові, його відміняють у тому випадку, коли кількість лейкоцитів перевищить 100 000/мкл.
З особливою обережністю слід застосовувати у пацієнтів, які отримують високодозову цитотоксичну хіміотерапію.
Монотерапія філграстимом не запобігає тромбоцитопенії та анемії, обумовленим мієлосупресивною хіміотерапією. Рекомендується регулярно визначати кількість тромбоцитів і гематокрит. Особливу обережність слід проявляти при застосуванні однокомпонентних або комбінованих хіміотерапевтичних схем, відомих своєю здатністю викликати тяжку тромбоцитопенію.
Перед застосуванням філграстиму при тяжких хронічних нейтропеніях слід особливо ретельно провести диференціальний діагноз з іншими гематологічними захворюваннями, такими як апластична анемія, мієлодисплазія і мієлолейкоз. До початку лікування слід провести розгорнутий аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули і кількості тромбоцитів, а також дослідити морфологічну картину кісткового мозку і каріотип.
Слід ретельно контролювати картину крові, в т.ч. кількість тромбоцитів, особливо протягом перших кількох тижнів лікування філграстимом. При тромбоцитопенії (кількість тромбоцитів стабільно нижче 100 000/мкл) слід розглянути питання про тимчасову відміну філграстиму або зменшення дози. Спостерігаються також і інші зміни формули крові, що вимагають її ретельного контролю, в т.ч. анемія і перехідне збільшення кількості мієлоїдних клітин-попередників.
В період лікування слід регулярно контролювати розмір селезінки, проводити аналіз сечі.
Оцінюючи кількість клітин-попередників, мобілізованих у хворих за допомогою філграстиму, слід приділити особливу увагу методу кількісного визначення. Результати проточного цитометричного аналізу кількості CD34+-клітин різняться залежно від конкретної методології, і слід з обережністю ставитися до рекомендацій щодо їх кількості, заснованих на дослідженнях, проведених в інших лабораторіях.
Спеціальних досліджень ефективності та безпеки застосування філграстиму у пацієнтів похилого віку не проводилося.
Побічні ефекти
З боку кістково-м'язової системи: можливі болі в м'язах або кістках.
З боку сечовидільної системи: можлива дизурія.
З боку серцево-судинної системи: можлива транзиторна артеріальна гіпотензія.
З боку лабораторних показників: оборотне підвищення рівнів ЛДГ, ЩФ і ГГТ, сечової кислоти в плазмі крові.
Інші: рідко, переважно після в/в введення - симптоми, що вказують на реакції алергічного типу (близько половини з них були пов'язані з введенням першої дози).
З боку сечовидільної системи: можлива дизурія.
З боку серцево-судинної системи: можлива транзиторна артеріальна гіпотензія.
З боку лабораторних показників: оборотне підвищення рівнів ЛДГ, ЩФ і ГГТ, сечової кислоти в плазмі крові.
Інші: рідко, переважно після в/в введення - симптоми, що вказують на реакції алергічного типу (близько половини з них були пов'язані з введенням першої дози).
Передозування
Немає даних
Лікарняна взаємодія
Ефективність і безпека введення препарату Лейкостим в один день з мієлосупресивними цитотоксичними хіміопрепаратами не встановлені. У зв'язку з високою чутливістю активно проліферуючих мієлоїдних клітин до протипухлинних цитотоксичних препаратів, призначати Лейкостим за 24 год до або після введення цих препаратів не рекомендується. Існують окремі повідомлення про посилення тяжкості нейтропенії при одночасному призначенні Лейкостим і 5-фторурацилу.
Даних про можливу взаємодію з іншими гемопоетичними факторами росту і цитокінами на даний момент немає.
Враховуючи, що літій стимулює вивільнення нейтрофілів, можливо посилення дії філграстиму при комбінованому застосуванні. Дослідження по взаємодії літію і філграстиму не проводилися.
Внаслідок фармацевтичної несумісності не можна змішувати з розчином натрію хлориду 0,9%.
Зросла гемопоетична активність кісткового мозку у відповідь на терапію факторами росту призводить до транзиторних позитивних змін при візуалізації кісток, що слід враховувати при інтерпретації результатів.
Даних про можливу взаємодію з іншими гемопоетичними факторами росту і цитокінами на даний момент немає.
Враховуючи, що літій стимулює вивільнення нейтрофілів, можливо посилення дії філграстиму при комбінованому застосуванні. Дослідження по взаємодії літію і філграстиму не проводилися.
Внаслідок фармацевтичної несумісності не можна змішувати з розчином натрію хлориду 0,9%.
Зросла гемопоетична активність кісткового мозку у відповідь на терапію факторами росту призводить до транзиторних позитивних змін при візуалізації кісток, що слід враховувати при інтерпретації результатів.
Лікарська форма
Розчин для внутрішньовенного та підшкірного введення, 150 мкг/мл (15 млн. МО/мл) і 300 мкг/мл (30 млн. МО/мл).
По 1 мл препарату з концентрацією 150 мкг/мл (15 млн. МО/мл); по 1 мл. і 1,6 мл препарату з концентрацією 300 мкг/мл (30 млн. МО/мл) у флаконах з нейтрального скла I гідролітичного класу, закупорених фторрезиновими або бутилрезиновими пробками з тефлоновим покриттям, обжатих алюмінієвими ковпачками..
По 1 або 5 флаконів у контурній чарунковій упаковці з плівки ПВХ з інструкцією по застосуванню в пачці з картону.
По 1 мл препарату з концентрацією 150 мкг/мл (15 млн. МО/мл); по 1 мл. і 1,6 мл препарату з концентрацією 300 мкг/мл (30 млн. МО/мл) у флаконах з нейтрального скла I гідролітичного класу, закупорених фторрезиновими або бутилрезиновими пробками з тефлоновим покриттям, обжатих алюмінієвими ковпачками..
По 1 або 5 флаконів у контурній чарунковій упаковці з плівки ПВХ з інструкцією по застосуванню в пачці з картону.
