Нейпоген
Neupogen
АТХ код:
Аналоги (дженерики, синоніми)
Неуластим, Лейкостим, Граноген, Зарсио, Лейцита, Нейпомакс, Нейтростим, Теваграстим, Іммуграст, Філграстим
Діюча речовина
Фармакологічна група
З тієї ж фармакологічної групи
Рецепт латинською
Rp.: Sol. "Neupogen" 30 млн ОД/0,5 мл
D.S.: По 0,5 мл 1 раз на добу щоденно п/к
D.S.: По 0,5 мл 1 раз на добу щоденно п/к
Фармакологічні властивості
Гемопоетичне.
Фармакодинаміка
Гемопоетичний фактор росту.
Філграстим — високоочищений неглікозильований білок, що складається з 175 амінокислот. Він виробляється штамом K12 Escherichia coli, в геном якої методами генної інженерії введено ген гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора людини.
Людський гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ) — глікопротеїн, що регулює утворення функціонально активних нейтрофілів та їх вихід у кров з кісткового мозку. Нейпоген, що містить рекомбінантний Г-КСФ, значно збільшує кількість нейтрофілів у периферичній крові вже в перші 24 год після введення, з невеликим збільшенням кількості моноцитів. У хворих з тяжкою хронічною нейтропенією Нейпоген може викликати незначне збільшення кількості циркулюючих еозинофілів і базофілів.
Нейпоген дозозалежно збільшує кількість нейтрофілів з нормальною або підвищеною функціональною активністю. Після закінчення лікування кількість нейтрофілів у периферичній крові знижується на 50% протягом 1–2 днів і повертається до нормального рівня протягом наступних 1–7 днів. Тривалість дії при в/в введенні може скорочуватися. Клінічне значення цього явища при багаторазовому введенні препарату неясне.
Нейпоген значно зменшує частоту, тяжкість і тривалість нейтропенії та фебрильної нейтропенії, зменшуючи необхідність і тривалість стаціонарного лікування у хворих, які отримують хіміотерапію цитостатиками або мієлоаблативну терапію з подальшою трансплантацією кісткового мозку.
Хворі, які отримують Нейпоген та цитотоксичну хіміотерапію, потребують менших доз антибіотиків порівняно з хворими, які отримують лише цитотоксичну хіміотерапію.
Лікування Нейпогеном значно зменшує тривалість фебрильної нейтропенії, потребу в антибіотикотерапії та госпіталізації після індукційної хіміотерапії при гострому мієлолейкозі, не впливаючи на частоту лихоманки та інфекційних ускладнень.
Застосування Нейпогена як самостійно, так і після хіміотерапії, мобілізує вихід гемопоетичних стовбурових клітин у периферичний кровотік. Аутологічну або алогенну трансплантацію периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК) проводять після терапії великими дозами цитостатиків, або замість трансплантації кісткового мозку, або на додаток до неї. Трансплантація ПСКК також може призначатися після (високодозової) мієлосупресивної цитотоксичної терапії. Застосування ПСКК, мобілізованих за допомогою Нейпогена, прискорює відновлення кровотворення, зменшує вираженість і тривалість тромбоцитопенії, небезпеку геморагічних ускладнень і потребу в переливанні тромбоцитарної маси після мієлосупресивної або мієлоаблативної терапії.
Ефективність і безпека Нейпогена у дорослих і дітей, які отримують цитотоксичну хіміотерапію, однакові.
У дітей і дорослих з тяжкою хронічною нейтропенією (тяжкою вродженою, періодичною, ідіопатичною нейтропенією) Нейпоген стабільно збільшує кількість нейтрофілів у периферичній крові, знижує частоту інфекційних ускладнень.
Призначення Нейпогена пацієнтам з ВІЛ-інфекцією дозволяє підтримувати нормальний рівень нейтрофілів і дотримуватися рекомендованих доз антиретровірусної та/або іншої мієлосупресивної терапії. Ознак збільшення реплікації ВІЛ при застосуванні Нейпогена не відзначено.
Як і інші гемопоетичні фактори росту, Г-КСФ стимулює людські ендотеліальні клітини in vitro.
Філграстим — високоочищений неглікозильований білок, що складається з 175 амінокислот. Він виробляється штамом K12 Escherichia coli, в геном якої методами генної інженерії введено ген гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора людини.
Людський гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ) — глікопротеїн, що регулює утворення функціонально активних нейтрофілів та їх вихід у кров з кісткового мозку. Нейпоген, що містить рекомбінантний Г-КСФ, значно збільшує кількість нейтрофілів у периферичній крові вже в перші 24 год після введення, з невеликим збільшенням кількості моноцитів. У хворих з тяжкою хронічною нейтропенією Нейпоген може викликати незначне збільшення кількості циркулюючих еозинофілів і базофілів.
Нейпоген дозозалежно збільшує кількість нейтрофілів з нормальною або підвищеною функціональною активністю. Після закінчення лікування кількість нейтрофілів у периферичній крові знижується на 50% протягом 1–2 днів і повертається до нормального рівня протягом наступних 1–7 днів. Тривалість дії при в/в введенні може скорочуватися. Клінічне значення цього явища при багаторазовому введенні препарату неясне.
Нейпоген значно зменшує частоту, тяжкість і тривалість нейтропенії та фебрильної нейтропенії, зменшуючи необхідність і тривалість стаціонарного лікування у хворих, які отримують хіміотерапію цитостатиками або мієлоаблативну терапію з подальшою трансплантацією кісткового мозку.
Хворі, які отримують Нейпоген та цитотоксичну хіміотерапію, потребують менших доз антибіотиків порівняно з хворими, які отримують лише цитотоксичну хіміотерапію.
Лікування Нейпогеном значно зменшує тривалість фебрильної нейтропенії, потребу в антибіотикотерапії та госпіталізації після індукційної хіміотерапії при гострому мієлолейкозі, не впливаючи на частоту лихоманки та інфекційних ускладнень.
Застосування Нейпогена як самостійно, так і після хіміотерапії, мобілізує вихід гемопоетичних стовбурових клітин у периферичний кровотік. Аутологічну або алогенну трансплантацію периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК) проводять після терапії великими дозами цитостатиків, або замість трансплантації кісткового мозку, або на додаток до неї. Трансплантація ПСКК також може призначатися після (високодозової) мієлосупресивної цитотоксичної терапії. Застосування ПСКК, мобілізованих за допомогою Нейпогена, прискорює відновлення кровотворення, зменшує вираженість і тривалість тромбоцитопенії, небезпеку геморагічних ускладнень і потребу в переливанні тромбоцитарної маси після мієлосупресивної або мієлоаблативної терапії.
Ефективність і безпека Нейпогена у дорослих і дітей, які отримують цитотоксичну хіміотерапію, однакові.
У дітей і дорослих з тяжкою хронічною нейтропенією (тяжкою вродженою, періодичною, ідіопатичною нейтропенією) Нейпоген стабільно збільшує кількість нейтрофілів у периферичній крові, знижує частоту інфекційних ускладнень.
Призначення Нейпогена пацієнтам з ВІЛ-інфекцією дозволяє підтримувати нормальний рівень нейтрофілів і дотримуватися рекомендованих доз антиретровірусної та/або іншої мієлосупресивної терапії. Ознак збільшення реплікації ВІЛ при застосуванні Нейпогена не відзначено.
Як і інші гемопоетичні фактори росту, Г-КСФ стимулює людські ендотеліальні клітини in vitro.
Фармакокінетика
Всмоктування
Після підшкірного (п/к) введення філграстим швидко всмоктується і через 2-8 год досягає своєї максимальної концентрації в сироватці крові. Період напіввиведення після внутрішньовенного (в/в) або п/к введення зазвичай становить від 2 до 4 год. Кліренс і період напіввиведення залежать від дози препарату і кількості нейтрофілів. Враховуючи залежність кліренсу від кількості нейтрофілів, його насичення при збільшенні концентрації філграстиму і зниженні при нейтропенії, можна говорити про переважання лінійного характеру кліренсу і лінійний характер фармакокінетики. Абсолютна біодоступність після п/к введення становить 62% при дозі 375 мкг і 72% при дозі 750 мкг. Після припинення введення філграстиму його концентрація знижується до значень ендогенних величин протягом 24 год.
У здорових добровольців і пацієнтів з онкологічними захворюваннями перед проведенням хіміотерапії було показано зменшення плазмової концентрації філграстиму при його багаторазовому введенні. Збільшення кліренсу філграстиму в даному випадку є дозозалежним, і ступінь цього збільшення, можливо, залежить від ступеня нейтрофілії у реципієнтів, що узгоджується з даними про збільшення нейтрофілзалежного кліренсу при збільшенні пулу нейтрофілів. У пацієнтів, які отримують філграстим після проведення хіміотерапії, концентрація препарату в плазмі залишалася на одному рівні аж до початку відновлення гемопоезу.
Розподіл
При в/в і п/к введенні філграстиму спостерігається позитивна лінійна залежність між введеною дозою і концентрацією в сироватці крові. Після п/к введення терапевтичних доз його концентрація перевищує 10 нг/мл протягом 8-16 год. Об'єм розподілу становить 150 мл/кг.
Виведення
Тривале призначення філграстиму (до 28 днів) після аутологічної трансплантації кісткового мозку не призводить до кумуляції і зміни періоду напіввиведення.
Незалежно від способу введення, елімінація філграстиму протікає за правилами кінетики 1-го порядку. Період напіввиведення - 3,5 год, кліренс дорівнює 0,6 мл/хв/кг.
Фармакокінетика в особливих групах пацієнтів
У дітей після проведення хіміотерапії фармакокінетика філграстиму схожа з такою у дорослих пацієнтів, які отримують з урахуванням маси тіла ті ж дози препарату, що дозволяє зробити висновок про незалежність фармакокінетики філграстиму від віку.
Фармакокінетичні дані у пацієнтів старше 65 років відсутні.
У дослідженнях по застосуванню філграстиму було показано, що фармакодинаміка і фармакокінетика у пацієнтів з тяжкими порушеннями ниркової або печінкової функцій аналогічні таким у здорових досліджуваних. Тому в цих випадках необхідність у корекції дози відсутня.
У пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності відзначалася тенденція до збільшення системної експозиції філграстиму порівняно зі здоровими добровольцями і пацієнтами з кліренсом креатиніну 30-60 мл/хв.
Після підшкірного (п/к) введення філграстим швидко всмоктується і через 2-8 год досягає своєї максимальної концентрації в сироватці крові. Період напіввиведення після внутрішньовенного (в/в) або п/к введення зазвичай становить від 2 до 4 год. Кліренс і період напіввиведення залежать від дози препарату і кількості нейтрофілів. Враховуючи залежність кліренсу від кількості нейтрофілів, його насичення при збільшенні концентрації філграстиму і зниженні при нейтропенії, можна говорити про переважання лінійного характеру кліренсу і лінійний характер фармакокінетики. Абсолютна біодоступність після п/к введення становить 62% при дозі 375 мкг і 72% при дозі 750 мкг. Після припинення введення філграстиму його концентрація знижується до значень ендогенних величин протягом 24 год.
У здорових добровольців і пацієнтів з онкологічними захворюваннями перед проведенням хіміотерапії було показано зменшення плазмової концентрації філграстиму при його багаторазовому введенні. Збільшення кліренсу філграстиму в даному випадку є дозозалежним, і ступінь цього збільшення, можливо, залежить від ступеня нейтрофілії у реципієнтів, що узгоджується з даними про збільшення нейтрофілзалежного кліренсу при збільшенні пулу нейтрофілів. У пацієнтів, які отримують філграстим після проведення хіміотерапії, концентрація препарату в плазмі залишалася на одному рівні аж до початку відновлення гемопоезу.
Розподіл
При в/в і п/к введенні філграстиму спостерігається позитивна лінійна залежність між введеною дозою і концентрацією в сироватці крові. Після п/к введення терапевтичних доз його концентрація перевищує 10 нг/мл протягом 8-16 год. Об'єм розподілу становить 150 мл/кг.
Виведення
Тривале призначення філграстиму (до 28 днів) після аутологічної трансплантації кісткового мозку не призводить до кумуляції і зміни періоду напіввиведення.
Незалежно від способу введення, елімінація філграстиму протікає за правилами кінетики 1-го порядку. Період напіввиведення - 3,5 год, кліренс дорівнює 0,6 мл/хв/кг.
Фармакокінетика в особливих групах пацієнтів
У дітей після проведення хіміотерапії фармакокінетика філграстиму схожа з такою у дорослих пацієнтів, які отримують з урахуванням маси тіла ті ж дози препарату, що дозволяє зробити висновок про незалежність фармакокінетики філграстиму від віку.
Фармакокінетичні дані у пацієнтів старше 65 років відсутні.
У дослідженнях по застосуванню філграстиму було показано, що фармакодинаміка і фармакокінетика у пацієнтів з тяжкими порушеннями ниркової або печінкової функцій аналогічні таким у здорових досліджуваних. Тому в цих випадках необхідність у корекції дози відсутня.
У пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності відзначалася тенденція до збільшення системної експозиції філграстиму порівняно зі здоровими добровольцями і пацієнтами з кліренсом креатиніну 30-60 мл/хв.
Спосіб застосування
Для дорослих:
Щоденно п/к або у вигляді коротких в/в інфузій (30-хвилинних) на 5% розчині декстрози до тих пір, поки кількість нейтрофілів не перейде очікуваний мінімум (надир) і не повернеться в діапазон нормальних значень. Вибір шляху введення залежить від конкретної клінічної ситуації. Переважний п/к шлях введення.
Флакони і шприц-тюбики з Нейпогеном призначені тільки для одноразового використання.
Стандартні схеми цитотоксичної хіміотерапії
По 0,5 млн ОД (5 мкг)/кг 1 раз на добу щоденно п/к або у вигляді коротких в/в інфузій (30-хвилинних) на 5% розчині декстрози. Першу дозу Нейпогена вводять не раніше, ніж через 24 год після закінчення курсу цитотоксичної хіміотерапії. Тривалість терапії до 14 днів. Після індукційної і консолідуючої терапії гострого мієлолейкозу тривалість застосування Нейпогена може збільшуватися до 38 днів в залежності від типу, доз і використаної схеми цитотоксичної хіміотерапії. Перехідне збільшення кількості нейтрофілів спостерігається зазвичай через 1–2 дні після початку лікування Нейпогеном. Для досягнення стабільного терапевтичного ефекту необхідно продовжувати терапію Нейпогеном до тих пір, поки кількість нейтрофілів не перевищить очікуваний мінімум і не досягне нормальних значень. Не рекомендується відміняти Нейпоген передчасно, до переходу кількості нейтрофілів через очікуваний мінімум. Лікування потрібно припинити, якщо абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) після надира досягла 1,0·109/л.
Після мієлоаблативної терапії з подальшою аутологічною або алогенною трансплантацією кісткового мозку
П/к або в/в у вигляді інфузії в 20 мл 5% розчину декстрози. Початкова доза — 1,0 млн ОД (10 мкг)/кг/добу в/в крапельно протягом 30 хв або 24 год або ж шляхом безперервної п/к інфузії протягом 24 год. Першу дозу Нейпогена слід вводити не раніше, ніж через 24 год після цитотоксичної хіміотерапії, а при трансплантації кісткового мозку — не пізніше, ніж через 24 год після інфузії кісткового мозку. Тривалість терапії не більше 28 днів.
Після максимального зниження кількості нейтрофілів (надир), добову дозу коригують в залежності від динаміки вмісту нейтрофілів. Якщо кількість нейтрофілів перевищує 1,0·109/л протягом трьох днів поспіль, дозу Нейпогена зменшують до 0,5 млн ОД/кг/добу; потім, якщо абсолютна кількість нейтрофілів перевищує 1,0·109/л протягом трьох днів поспіль, Нейпоген відміняють. Якщо в період лікування абсолютна кількість нейтрофілів знижується менше 1,0·109/л, дозу Нейпогена потрібно збільшити знову, відповідно до вищенаведеної схеми.
Мобілізація периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК) після мієлосупресивної терапії з подальшою аутологічною трансфузією ПСКК з (або без) трансплантацією кісткового мозку або у пацієнтів з мієлоаблативною терапією з подальшою трансфузією ПСКК
По 1,0 млн ОД (10 мкг)/кг/добу шляхом п/к ін'єкції 1 раз на добу або безперервної 24-годинної п/к інфузії протягом 6 днів поспіль, при цьому зазвичай достатньо двох процедур лейкаферезу поспіль на 5-й, 6-й дні. В окремих випадках можливе проведення додаткового лейкаферезу. Призначення Нейпогена необхідно продовжити до останнього лейкаферезу.
Мобілізація ПСКК після мієлосупресивної хіміотерапії
По 0,5 млн ОД (5 мкг)/кг/добу шляхом щоденних п/к ін'єкцій, починаючи з першого дня після завершення хіміотерапії і до тих пір, поки кількість нейтрофілів не перейде через очікуваний мінімум і не досягне нормальних значень. Лейкаферез слід проводити протягом періоду, коли абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) піднімається з менше 0,5·109/л до більше 5,0·109/л. Хворим, які не отримували інтенсивної хіміотерапії, буває достатньо одного лейкаферезу. В окремих випадках рекомендується проводити додаткові лейкаферези.
Мобілізація ПСКК у здорових донорів для алогенної трансплантації
По 1 млн ОД (10 мкг)кг/добу п/к протягом 4–5 днів. Лейкаферез проводять з 5-го дня і при необхідності до 6-го дня з метою отримати CD34+≥4 ·106 клітин/кг маси тіла реципієнта. Ефективність і безпека у здорових донорів молодше 16 і старше 60 років не досліджувалася.
Тяжка хронічна нейтропенія (ТХН)
Щоденно п/к одноразово або розділивши на кілька введень. При вродженій нейтропенії: початкова доза — по 1,2 млн ОД (12 мкг)/кг/добу; при ідіопатичній або періодичній нейтропенії — по 0,5 млн ОД (5 мкг)/кг/добу до стабільного перевищення кількості нейтрофілів 1,5·109/л. Після досягнення терапевтичного ефекту слід визначити мінімальну ефективну дозу для підтримання цього рівня. Для підтримання потрібної кількості нейтрофілів потрібно тривале щоденне введення препарату. Через 1–2 тижні лікування, в залежності від реакції хворого на терапію, початкову дозу можна подвоїти або наполовину зменшити. Надалі кожні 1–2 тижні можна проводити індивідуальну корекцію дози для підтримання кількості нейтрофілів в діапазоні 1,5–10·109/л. У хворих з тяжкими інфекціями можна застосувати схему з більш швидким збільшенням дози. У 97% хворих, які позитивно відреагували на лікування, повний терапевтичний ефект спостерігається при призначенні доз до 24 мкг/кг/добу. Добова доза Нейпогена не повинна перевищувати 24 мкг/кг.
Нейтропенія при ВІЛ-інфекції
Початкова доза 0,1–0,4 млн ОД (1–4 мкг)/кг/добу одноразово п/к до нормалізації кількості нейтрофілів. Максимальна добова доза — не більше 10 мкг/кг. Нормалізація кількості нейтрофілів зазвичай настає через 2 дні. Після досягнення терапевтичного ефекту підтримуюча доза — 300 мкг/добу 2–3 рази на тиждень за альтернуючою схемою (через день). Надалі може знадобитися індивідуальна корекція дози і тривале призначення препарату для підтримання середньої кількості нейтрофілів >2,0·109/л.
Особливі вказівки по дозуванню
Похилого віку: спеціальні рекомендації для хворих похилого віку відсутні.
Діти: при застосуванні в дитячій практиці у хворих з ТХН і онкологічними захворюваннями профіль безпеки Нейпогена не відрізнявся від такого у дорослих. Рекомендації по дозуванню для хворих дитячого віку такі ж, як для дорослих, які отримують мієлосупресивну цитотоксичну хіміотерапію.
Корекції дози не потрібно у пацієнтів з тяжкою нирковою або печінковою недостатністю, оскільки їх фармакокінетичні і фармакодинамічні показники виявилися схожими з такими у здорових добровольців.
Вказівки по розведенню
Нейпоген розводять тільки 5% розчином декстрози, не допускається розведення 0,9% розчином натрію хлориду. Розведений Нейпоген може адсорбуватися склом і пластмасами. Якщо Нейпоген розводиться до концентрації менше 1,5 млн ОД (15 мкг) в 1 мл, то в розчин слід додавати сироватковий альбумін людини в кількості, щоб кінцева концентрація альбуміну становила 2 мг/мл. Наприклад при кінцевому обсязі розчину 20 мл, сумарні дози Нейпогена менше 30 млн ОД (300 мкг) слід вводити з додаванням 0,2 мл 20% розчину альбуміну. Нейпоген при розведенні 5% розчином декстрози або 5% розчином декстрози і альбуміном сумісний зі склом і рядом пластмас, в т.ч. ПВХ, поліолефіном (сополімером поліпропілену і поліетилену) і поліпропіленом.
Не можна розводити препарат до кінцевої концентрації менше 0,2 млн ОД (2 мкг) в 1 мл.
Готовий розчин Нейпогена зберігається при температурі від 2° до 8 °C не більше доби.
Флакони і шприц-тюбики з Нейпогеном призначені тільки для одноразового використання.
Стандартні схеми цитотоксичної хіміотерапії
По 0,5 млн ОД (5 мкг)/кг 1 раз на добу щоденно п/к або у вигляді коротких в/в інфузій (30-хвилинних) на 5% розчині декстрози. Першу дозу Нейпогена вводять не раніше, ніж через 24 год після закінчення курсу цитотоксичної хіміотерапії. Тривалість терапії до 14 днів. Після індукційної і консолідуючої терапії гострого мієлолейкозу тривалість застосування Нейпогена може збільшуватися до 38 днів в залежності від типу, доз і використаної схеми цитотоксичної хіміотерапії. Перехідне збільшення кількості нейтрофілів спостерігається зазвичай через 1–2 дні після початку лікування Нейпогеном. Для досягнення стабільного терапевтичного ефекту необхідно продовжувати терапію Нейпогеном до тих пір, поки кількість нейтрофілів не перевищить очікуваний мінімум і не досягне нормальних значень. Не рекомендується відміняти Нейпоген передчасно, до переходу кількості нейтрофілів через очікуваний мінімум. Лікування потрібно припинити, якщо абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) після надира досягла 1,0·109/л.
Після мієлоаблативної терапії з подальшою аутологічною або алогенною трансплантацією кісткового мозку
П/к або в/в у вигляді інфузії в 20 мл 5% розчину декстрози. Початкова доза — 1,0 млн ОД (10 мкг)/кг/добу в/в крапельно протягом 30 хв або 24 год або ж шляхом безперервної п/к інфузії протягом 24 год. Першу дозу Нейпогена слід вводити не раніше, ніж через 24 год після цитотоксичної хіміотерапії, а при трансплантації кісткового мозку — не пізніше, ніж через 24 год після інфузії кісткового мозку. Тривалість терапії не більше 28 днів.
Після максимального зниження кількості нейтрофілів (надир), добову дозу коригують в залежності від динаміки вмісту нейтрофілів. Якщо кількість нейтрофілів перевищує 1,0·109/л протягом трьох днів поспіль, дозу Нейпогена зменшують до 0,5 млн ОД/кг/добу; потім, якщо абсолютна кількість нейтрофілів перевищує 1,0·109/л протягом трьох днів поспіль, Нейпоген відміняють. Якщо в період лікування абсолютна кількість нейтрофілів знижується менше 1,0·109/л, дозу Нейпогена потрібно збільшити знову, відповідно до вищенаведеної схеми.
Мобілізація периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК) після мієлосупресивної терапії з подальшою аутологічною трансфузією ПСКК з (або без) трансплантацією кісткового мозку або у пацієнтів з мієлоаблативною терапією з подальшою трансфузією ПСКК
По 1,0 млн ОД (10 мкг)/кг/добу шляхом п/к ін'єкції 1 раз на добу або безперервної 24-годинної п/к інфузії протягом 6 днів поспіль, при цьому зазвичай достатньо двох процедур лейкаферезу поспіль на 5-й, 6-й дні. В окремих випадках можливе проведення додаткового лейкаферезу. Призначення Нейпогена необхідно продовжити до останнього лейкаферезу.
Мобілізація ПСКК після мієлосупресивної хіміотерапії
По 0,5 млн ОД (5 мкг)/кг/добу шляхом щоденних п/к ін'єкцій, починаючи з першого дня після завершення хіміотерапії і до тих пір, поки кількість нейтрофілів не перейде через очікуваний мінімум і не досягне нормальних значень. Лейкаферез слід проводити протягом періоду, коли абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) піднімається з менше 0,5·109/л до більше 5,0·109/л. Хворим, які не отримували інтенсивної хіміотерапії, буває достатньо одного лейкаферезу. В окремих випадках рекомендується проводити додаткові лейкаферези.
Мобілізація ПСКК у здорових донорів для алогенної трансплантації
По 1 млн ОД (10 мкг)кг/добу п/к протягом 4–5 днів. Лейкаферез проводять з 5-го дня і при необхідності до 6-го дня з метою отримати CD34+≥4 ·106 клітин/кг маси тіла реципієнта. Ефективність і безпека у здорових донорів молодше 16 і старше 60 років не досліджувалася.
Тяжка хронічна нейтропенія (ТХН)
Щоденно п/к одноразово або розділивши на кілька введень. При вродженій нейтропенії: початкова доза — по 1,2 млн ОД (12 мкг)/кг/добу; при ідіопатичній або періодичній нейтропенії — по 0,5 млн ОД (5 мкг)/кг/добу до стабільного перевищення кількості нейтрофілів 1,5·109/л. Після досягнення терапевтичного ефекту слід визначити мінімальну ефективну дозу для підтримання цього рівня. Для підтримання потрібної кількості нейтрофілів потрібно тривале щоденне введення препарату. Через 1–2 тижні лікування, в залежності від реакції хворого на терапію, початкову дозу можна подвоїти або наполовину зменшити. Надалі кожні 1–2 тижні можна проводити індивідуальну корекцію дози для підтримання кількості нейтрофілів в діапазоні 1,5–10·109/л. У хворих з тяжкими інфекціями можна застосувати схему з більш швидким збільшенням дози. У 97% хворих, які позитивно відреагували на лікування, повний терапевтичний ефект спостерігається при призначенні доз до 24 мкг/кг/добу. Добова доза Нейпогена не повинна перевищувати 24 мкг/кг.
Нейтропенія при ВІЛ-інфекції
Початкова доза 0,1–0,4 млн ОД (1–4 мкг)/кг/добу одноразово п/к до нормалізації кількості нейтрофілів. Максимальна добова доза — не більше 10 мкг/кг. Нормалізація кількості нейтрофілів зазвичай настає через 2 дні. Після досягнення терапевтичного ефекту підтримуюча доза — 300 мкг/добу 2–3 рази на тиждень за альтернуючою схемою (через день). Надалі може знадобитися індивідуальна корекція дози і тривале призначення препарату для підтримання середньої кількості нейтрофілів >2,0·109/л.
Особливі вказівки по дозуванню
Похилого віку: спеціальні рекомендації для хворих похилого віку відсутні.
Діти: при застосуванні в дитячій практиці у хворих з ТХН і онкологічними захворюваннями профіль безпеки Нейпогена не відрізнявся від такого у дорослих. Рекомендації по дозуванню для хворих дитячого віку такі ж, як для дорослих, які отримують мієлосупресивну цитотоксичну хіміотерапію.
Корекції дози не потрібно у пацієнтів з тяжкою нирковою або печінковою недостатністю, оскільки їх фармакокінетичні і фармакодинамічні показники виявилися схожими з такими у здорових добровольців.
Вказівки по розведенню
Нейпоген розводять тільки 5% розчином декстрози, не допускається розведення 0,9% розчином натрію хлориду. Розведений Нейпоген може адсорбуватися склом і пластмасами. Якщо Нейпоген розводиться до концентрації менше 1,5 млн ОД (15 мкг) в 1 мл, то в розчин слід додавати сироватковий альбумін людини в кількості, щоб кінцева концентрація альбуміну становила 2 мг/мл. Наприклад при кінцевому обсязі розчину 20 мл, сумарні дози Нейпогена менше 30 млн ОД (300 мкг) слід вводити з додаванням 0,2 мл 20% розчину альбуміну. Нейпоген при розведенні 5% розчином декстрози або 5% розчином декстрози і альбуміном сумісний зі склом і рядом пластмас, в т.ч. ПВХ, поліолефіном (сополімером поліпропілену і поліетилену) і поліпропіленом.
Не можна розводити препарат до кінцевої концентрації менше 0,2 млн ОД (2 мкг) в 1 мл.
Готовий розчин Нейпогена зберігається при температурі від 2° до 8 °C не більше доби.
Показання
- нейтропенія, фебрильна нейтропенія у хворих, які отримують інтенсивну мієлосупресивну цитотоксичну хіміотерапію з приводу злоякісних захворювань (за винятком хронічного мієлолейкозу і мієлодиспластичного синдрому), а також нейтропенія і її клінічні наслідки у хворих, які отримують мієлоаблативну терапію з подальшою алогенною або аутологічною трансплантацією кісткового мозку;
- мобілізація периферичних стовбурових клітин крові, в т.ч після мієлосупресивної терапії;
- тяжка вроджена, періодична або ідіопатична нейтропенія (абсолютна кількість нейтрофілів менше або дорівнює 0,5·109/л) у дітей і дорослих з тяжкими або рецидивуючими інфекціями в анамнезі;
- стійка нейтропенія (абсолютна кількість нейтрофілів менше або дорівнює 1,0·109/л) у пацієнтів з розгорнутою стадією ВІЛ-інфекції для зниження ризику бактеріальних інфекцій при неможливості використання інших способів лікування.
- мобілізація периферичних стовбурових клітин крові, в т.ч після мієлосупресивної терапії;
- тяжка вроджена, періодична або ідіопатична нейтропенія (абсолютна кількість нейтрофілів менше або дорівнює 0,5·109/л) у дітей і дорослих з тяжкими або рецидивуючими інфекціями в анамнезі;
- стійка нейтропенія (абсолютна кількість нейтрофілів менше або дорівнює 1,0·109/л) у пацієнтів з розгорнутою стадією ВІЛ-інфекції для зниження ризику бактеріальних інфекцій при неможливості використання інших способів лікування.
Протипоказання
- гіперчутливість до препарату або його компонентів в анамнезі;
- тяжка вроджена нейтропенія (синдром Костманна) з цитогенетичними порушеннями;
- Нейпоген не повинен бути використаний з метою збільшення доз цитотоксичних хіміотерапевтичних препаратів вище рекомендованих;
- одночасне призначення з цитотоксичною хіміо- і променевою терапією;
- термінальна стадія хронічної ниркової недостатності;
- лактація;
- період новонародженості (відразу після народження до 28 днів життя).
З обережністю:
- вагітність;
- злоякісні і передпухлинні захворювання мієлоїдного характеру (в т. ч. гострий мієлолейкоз de novo і вторинний);
- в комбінації з високодозовою хіміотерапією.
- тяжка вроджена нейтропенія (синдром Костманна) з цитогенетичними порушеннями;
- Нейпоген не повинен бути використаний з метою збільшення доз цитотоксичних хіміотерапевтичних препаратів вище рекомендованих;
- одночасне призначення з цитотоксичною хіміо- і променевою терапією;
- термінальна стадія хронічної ниркової недостатності;
- лактація;
- період новонародженості (відразу після народження до 28 днів життя).
З обережністю:
- вагітність;
- злоякісні і передпухлинні захворювання мієлоїдного характеру (в т. ч. гострий мієлолейкоз de novo і вторинний);
- в комбінації з високодозовою хіміотерапією.
Особливі вказівки
Лікування препаратом Нейпоген повинно проводитися тільки під контролем онколога або гематолога, які мають досвід застосування Г-КСФ, при наявності необхідних діагностичних можливостей. Процедури мобілізації та аферезу клітин повинні проводитися в онкологічному або гематологічному центрі, що має досвід роботи в цій області і можливість адекватного моніторингу клітин-попередників гемопоезу.
Ріст злоякісних клітин
Безпека і ефективність застосування препарату Нейпоген у хворих з мієлодиспластичним синдромом і хронічним мієлолейкозом не встановлені, тому при цих захворюваннях він не показаний. Особливу увагу слід звертати на диференційний діагноз між гострим мієлолейкозом і бластним кризом хронічного мієлолейкозу.
Г-КСФ людини може стимулювати ріст мієлоїдних клітин in vitro. Аналогічні ефекти можуть спостерігатися in vitro і щодо деяких немієлоїдних клітин.
Необхідно з обережністю застосовувати Нейпоген у пацієнтів з вторинним гострим мієлолейкозом, зважаючи на обмежені дані по безпеці і ефективності в даному випадку.
Безпека і ефективність застосування препарату Нейпоген у пацієнтів з гострим мієлолейкозом de novo молодше 55 років у випадках прогностично сприятливих цитогенетичних факторів (транслокації t (8;21), t (15;17), inv (16)) не встановлені.
Хворі, які отримують цитотоксичну хіміотерапію
Лейкоцитоз: менш ніж у 5% хворих, які отримували Нейпоген® у дозах більше 0.3 млн ОД (3 мкг/кг/добу), кількість лейкоцитів збільшувалася до 100×109/л і більше. Яких-небудь побічних явищ, безпосередньо пов'язаних з таким лейкоцитозом, не описано. Однак зважаючи на можливий ризик, пов'язаний з високим лейкоцитозом, під час лікування препаратом Нейпоген слід регулярно (наприклад, 2-3 рази на тиждень) визначати кількість лейкоцитів. Якщо після проходження очікуваного мінімуму кількість лейкоцитів перевищить 50 х 109/л, Нейпоген® слід негайно відмінити. Якщо Нейпоген застосовується для мобілізації ПСКК, його дозу слід знизити або повністю відмінити в тому випадку, коли кількість лейкоцитів перевищить 70×109/л.
Ризик, пов'язаний з високодозовою хіміотерапією: особливу обережність слід проявляти при лікуванні хворих, які отримують високодозову хіміотерапію, оскільки поліпшення результату злоякісного новоутворення не відзначено, в той час як підвищені дози хіміопрепаратів мають більш виражену токсичність, включаючи шкірні реакції і побічні ефекти з боку серцево-судинної, нервової і дихальної систем.
Монотерапія препаратом Нейпоген не запобігає тромбоцитопенії і анемії, обумовлені мієлосупресивною хіміотерапією. Через можливість застосування більш високих доз хіміопрепаратів (наприклад, повні дози відповідно до схем), хворий може піддаватися більшому ризику тромбоцитопенії і анемії. Рекомендується регулярно проводити аналіз крові і визначати кількість тромбоцитів і гематокрит. Особливу обережність слід проявляти при застосуванні однокомпонентних або комбінованих хіміотерапевтичних схем, здатних викликати тяжку тромбоцитопенію.
Було показано, що застосування препарату Нейпоген для мобілізації ПСКК призводить до зменшення ступеня і тривалості тромбоцитопенії, що розвинулася внаслідок мієлосупресивної або мієлоаблативної хіміотерапії.
Хворі з ТХН
Трансформація в лейкоз або передлейкоз (мієлодиспластичний синдром): особливу обережність слід проявляти при діагностиці ТХН, і диференціювати її від інших гематологічних захворювань, таких як апластична анемія, мієлодисплазія і мієлолейкоз. До початку лікування слід провести розгорнутий аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули і кількості тромбоцитів, а також дослідити морфологічну картину кісткового мозку і каріотип.
У невеликої кількості (3%) хворих з тяжкою вродженою нейтропенією (синдромом Костманна), які отримували Нейпоген, спостерігався мієлодиспластичний синдром і лейкоз. Мієлодиспластичний синдром і лейкоз - природні ускладнення цього захворювання. Їх зв'язок з лікуванням препаратом Нейпоген неясний. Приблизно у 12% хворих з початково нормальною цитогенетикою при повторному обстеженні виявлялися аномалії, в т.ч. моносомія 7. Якщо у хворого з синдромом Костманна з'являються цитогенетичні порушення, необхідно ретельно оцінити переваги і ризик продовження терапії препаратом Нейпоген. При розвитку мієлодиспластичного синдрому або лейкозу Нейпоген слід відмінити. Поки ще не ясно, чи передбачає тривале лікування препаратом Нейпоген хворих з тяжкою вродженою нейтропенією (синдромом Костманна) до розвитку цитогенетичних аномалій, мієлодиспластичного синдрому і лейкозу. Хворим з синдромом Костманна рекомендується регулярно (приблизно кожні 12 міс.) проводити морфологічні і цитогенетичні дослідження кісткового мозку.
Цитогенетичні порушення, лейкоз і остеопороз були виявлені при тривалому застосуванні препарату Нейпоген (>5 років) у пацієнтів (9.1%) з ТХН. Зв'язок цих явищ з застосуванням препарату не з'ясований.
Формула крові: потрібно ретельно контролювати кількість тромбоцитів, особливо протягом перших кількох тижнів лікування препаратом Нейпоген. При ТХН протягом перших тижнів початкової терапії клінічний аналіз крові і кількість тромбоцитів визначають 2 рази на тиждень, при стабільному стані пацієнта - 1 раз на місяць. Якщо у хворого з'являється тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів стабільно нижче 100 х 109/л), слід розглянути питання про тимчасову відміну препарату або зменшення дози. Спостерігаються також і інші зміни формули крові, що вимагають її ретельного контролю, в тому числі анемія і перехідне збільшення кількості мієлоїдних клітин-попередників.
Інше: слід виключити такі причини перехідної нейтропенії, як вірусні інфекції. Збільшення селезінки є прямим наслідком лікування препаратом Нейпоген. Під час клінічних досліджень у 31% хворих з ТХН при пальпації виявлялася спленомегалія. При рентгенографії збільшення обсягу виявляється незабаром після початку лікування і має тенденцію до стабілізації. Зменшення дози уповільнює або зупиняє збільшення розміру селезінки; спленектомія може знадобитися у 3% хворих. Розміри селезінки потрібно контролювати регулярно шляхом пальпації.
У невеликої кількості хворих спостерігалися гематурія і протеїнурія. Для контролю цих показників слід регулярно робити аналіз сечі.
Безпека і ефективність застосування препарату у новонароджених і хворих з аутоімунною нейтропенією не встановлені.
Хворі, які проходять мобілізацію ПСКК
Після трансплантації кісткового мозку проводять аналіз крові і визначають кількість тромбоцитів 3 рази на тиждень.
Мобілізація: порівняння двох рекомендованих методів мобілізації (тільки філграстим або в комбінації з мієлосупресивною хіміотерапією) на одному і тому ж контингенті хворих не проводилося. Безпосереднє порівняння результатів різних досліджень ускладнене внаслідок індивідуальних відмінностей між пацієнтами, а також внаслідок відмінностей між значеннями CD34+, отриманими за допомогою лабораторних аналізів. Тому досить складно рекомендувати який-небудь оптимальний метод мобілізації. Вибір методу мобілізації слід проводити в залежності від загальних цілей лікування даного хворого.
Попереднє лікування цитотоксичними засобами: у хворих, яким в минулому проводилася активна мієлосупресивна терапія, може не відбуватися достатнього збільшення ПСКК до рекомендованого мінімального рівня (≥ 2.0×106 CD34+/кг) або прискорення нормалізації кількості тромбоцитів.
Деякі цитостатики мають особливу токсичність по відношенню до клітин-попередників гемопоезу і можуть негативно впливати на їх мобілізацію. Застосування таких препаратів, як мелфалан, кармустин і карбоплатин протягом тривалого періоду до початку мобілізації може зменшувати ступінь її вираженості. Однак застосування мелфалану, карбоплатину або кармустину разом з препаратом Нейпоген® ефективно при активації ПСКК. Якщо планується трансплантація ПСКК, рекомендується запланувати їх мобілізацію на ранній стадії курсу лікування. Особливу увагу слід звернути на кількість клітин-попередників, активованих у таких хворих до високодозової хіміотерапії. Якщо результати мобілізації відповідно до вищенаведених критеріїв недостатні, слід розглянути альтернативні види лікування, що не вимагають використання клітин-попередників.
Оцінка кількості ("урожаю") периферичних стовбурових клітин крові: оцінюючи кількість ПСКК, мобілізованих у хворих за допомогою препарату Нейпоген, слід приділити особливу увагу методу кількісного визначення. Результати проточного цитометричного аналізу кількості CD34+-клітин різняться в залежності від конкретної методології, і потрібно з обережністю ставитися до рекомендацій по їх кількості, заснованих на дослідженнях, проведених в інших лабораторіях.
Існує складна, але стабільна статистична залежність між кількістю введених в реінфузію CD34+-клітин і швидкістю нормалізації кількості тромбоцитів після високодозової хіміотерапії.
Мінімальна кількість ПСКК, рівна або перевищує 2.0×106 CD34+-клітин/кг, призводить до достатнього відновлення гематологічних показників. Кількість, що перевищує це значення, ймовірно, супроводжується більш швидкою нормалізацією, кількість менше зазначеного - більш повільною нормалізацією картини крові.
Мобілізація ПСКК у здорових донорів
Процедура мобілізації ПСКК не несе безпосередньої користі для здорових донорів і повинна проводитися тільки з метою алогенної трансплантації.
Процедури мобілізації та аферезу клітин повинні проводитися в медичному центрі, що має досвід роботи в цій області. Мобілізація ПСКК можлива тільки за умови відповідності лабораторних параметрів, особливо, гематологічних показників донора, критеріям вибору, також особливу увагу слід звернути на наявність інфекційних захворювань.
Перехідний лейкоцитоз (лейкоцити більше 50×109/л) відзначається у 41% здорових донорів. Перехідна тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів менше100×109/л) після призначення філграстиму і проведення лейкаферезу спостерігається у 35% донорів. Крім того, відзначено 2 випадки тромбоцитопенії менше 50×109/л після проведення процедури лейкаферезу.
Якщо потрібно проведення більше одного лейкаферезу, необхідно контролювати кількість тромбоцитів перед кожною процедурою аферезу, особливо, якщо кількість тромбоцитів менше 100×109/л. Проведення лейкаферезу не рекомендується, якщо кількість тромбоцитів менше 75×109/л, при призначенні антикоагулянтів або відомих порушеннях гемостазу.
Слід відмінити Нейпоген або зменшити його дозу, якщо кількість лейкоцитів більше 70×109/л.
У здорових донорів необхідно регулярно контролювати всі показники аналізу крові до їх нормалізації.
Зважаючи на поодинокі випадки розриву селезінки після призначення Г-КСФ здоровим донорам, рекомендується контролювати її розміри (пальпація, ультразвукове дослідження).
Не можна виключити ризик появи клону злоякісних пухлинних клітин. У центрі аферезу рекомендується проводити систематичний моніторинг віддаленої безпеки застосування препарату у здорових донорів.
Оцінка безпеки і ефективності препарату Нейпоген у здорових донорів молодше 16 і старше 60 років не проводилася.
Особливі вказівки для реципієнтів алогенних ПСКК, отриманих за допомогою препарату Нейпоген
Застосування алогенного трансплантата ПСКК може асоціюватися з збільшенням ризику розвитку гострої або хронічної реакції "трансплантат проти господаря" порівняно з трансплантацією кісткового мозку.
Нейтропенія у ВІЛ-пацієнтів
При дуже швидкій позитивній відповіді на терапію можливе значне збільшення кількості нейтрофілів після введення початкових доз препарату Нейпоген. При лікуванні препаратом Нейпоген® необхідно регулярно проводити розгорнутий аналіз крові (в т.ч. АЧН, кількість еритроцитів, тромбоцитів) щодня протягом перших 2-3 днів, потім 2 рази на тиждень протягом перших 2 тижнів і кожен тиждень або через тиждень під час підтримуючої терапії. При проведенні підтримуючої терапії 300 мкг/добу за альтернуючою схемою можливі значні коливання кількості нейтрофілів. З урахуванням коливань значення АЧН, для визначення істинного максимального зниження АЧН (надир) забір крові необхідно проводити перед призначенням наступної дози препарату.
Монотерапія препаратом Нейпоген не запобігає тромбоцитопенії і анемії, обумовлені мієлосупресивною хіміотерапією. Через можливість застосування більш високих доз хіміопрепаратів (наприклад, повні дози відповідно до схем) або їх більшої кількості в складі комбінованої терапії, хворий може піддаватися більшому ризику тромбоцитопенії і анемії. Рекомендується регулярно проводити аналіз крові і визначати кількість тромбоцитів і гематокрит.
У хворих з інфекційними захворюваннями та інфільтрацією кісткового мозку інфекційними збудниками (наприклад, комплексом Mycobacterium avium) або з пухлинним ураженням кісткового мозку (лімфома) терапію філграстимом проводять одночасно з терапією, спрямованою проти цих станів. Ефективність препарату Нейпоген при лікуванні нейтропенії, обумовленої інфільтрацією кісткового мозку інфекційними збудниками (остеомієлітом) або пухлинним ураженням, не встановлена.
Інші особливі заходи обережності
Описані окремі випадки розриву селезінки у здорових донорів і пацієнтів з онкологічними захворюваннями на тлі прийому Г-КСФ (філграстиму) в деяких випадках з летальним результатом. Зважаючи на ці дані, рекомендується ретельне спостереження за розмірами селезінки за допомогою клінічного обстеження (пальпація) та інструментальних методів (наприклад, ультразвукове дослідження). Необхідно проводити прицільну діагностику при підозрі на розрив селезінки або спленомегалію у разі скарг пацієнтів або здорових донорів на біль у верхньому лівому квадранті живота або верхній плечовій області.
Згідно з літературними даними, наявність серповидно-клітинної анемії і високої кількості лейкоцитів є несприятливим прогностичним фактором. У таких пацієнтів слід регулярно здійснювати аналіз крові і враховувати можливість розвитку спленомегалії і тромбозу судин. Описані випадки серповидно-клітинних кризів на тлі прийому філграстиму, деякі – з летальним результатом. Тому у пацієнтів з серповидно-клітинною анемією необхідно дотримуватися обережності при призначенні препарату Нейпоген (філграстиму), ретельно оцінивши користь і можливі ризики.
Хворим з кістковою патологією і остеопорозом, які отримують безперервне лікування препаратом Нейпоген протягом більше 6 місяців, показаний контроль щільності кісткової речовини.
Дія препарату Нейпоген у хворих зі значно зниженим кількістю мієлоїдних клітин-попередників не відома. Нейпоген збільшує кількість нейтрофілів шляхом впливу, перш за все, на клітини-попередники нейтрофілів. Тому у хворих з пониженим вмістом клітин-попередників (наприклад, які зазнали інтенсивної променевої терапії або хіміотерапії) ступінь підвищення кількості нейтрофілів може бути нижче.
Дія препарату Нейпоген на реакцію "трансплантат проти господаря" не встановлена.
Нейпоген містить сорбітол в концентрації 50 мг/мл. Малоймовірно, що внаслідок монотерапії препаратом Нейпоген в організм надійде достатня кількість сорбітолу для розвитку токсичної реакції, однак пацієнтам з спадковою непереносимістю фруктози слід дотримуватися обережності.
При виникненні симптомів, таких як кашель, підвищення температури і диспное, в поєднанні з рентгенологічними даними у вигляді наявності легеневих інфільтратів і погіршенням легеневої функції, можна припускати розвиток респіраторного дистрес-синдрому дорослих. У цьому випадку терапію препаратом слід відмінити і призначити відповідне лікування.
Інструкції по застосуванню, поводженню і знищенню
Необхідно уникати енергійного струшування.
Перед введенням розчин препарату Нейпоген слід оглянути на наявність сторонніх видимих частинок. Допускається введення розчину тільки без наявності сторонніх видимих частинок.
Флакони і шприц-тюбики з препаратом Нейпоген призначені тільки для одноразового використання.
Попадання лікарських препаратів в навколишнє середовище повинно бути зведено до мінімуму. Не допускається утилізація препарату Нейпоген за допомогою стічних вод або разом з побутовими відходами. По можливості необхідно використовувати спеціальні системи для утилізації лікарських препаратів.
Вплив на здатність до керування транспортними засобами і механізмами
Не відзначено впливу препарату Нейпоген на здатність до водіння автотранспорту або роботи з механізмами.
Ріст злоякісних клітин
Безпека і ефективність застосування препарату Нейпоген у хворих з мієлодиспластичним синдромом і хронічним мієлолейкозом не встановлені, тому при цих захворюваннях він не показаний. Особливу увагу слід звертати на диференційний діагноз між гострим мієлолейкозом і бластним кризом хронічного мієлолейкозу.
Г-КСФ людини може стимулювати ріст мієлоїдних клітин in vitro. Аналогічні ефекти можуть спостерігатися in vitro і щодо деяких немієлоїдних клітин.
Необхідно з обережністю застосовувати Нейпоген у пацієнтів з вторинним гострим мієлолейкозом, зважаючи на обмежені дані по безпеці і ефективності в даному випадку.
Безпека і ефективність застосування препарату Нейпоген у пацієнтів з гострим мієлолейкозом de novo молодше 55 років у випадках прогностично сприятливих цитогенетичних факторів (транслокації t (8;21), t (15;17), inv (16)) не встановлені.
Хворі, які отримують цитотоксичну хіміотерапію
Лейкоцитоз: менш ніж у 5% хворих, які отримували Нейпоген® у дозах більше 0.3 млн ОД (3 мкг/кг/добу), кількість лейкоцитів збільшувалася до 100×109/л і більше. Яких-небудь побічних явищ, безпосередньо пов'язаних з таким лейкоцитозом, не описано. Однак зважаючи на можливий ризик, пов'язаний з високим лейкоцитозом, під час лікування препаратом Нейпоген слід регулярно (наприклад, 2-3 рази на тиждень) визначати кількість лейкоцитів. Якщо після проходження очікуваного мінімуму кількість лейкоцитів перевищить 50 х 109/л, Нейпоген® слід негайно відмінити. Якщо Нейпоген застосовується для мобілізації ПСКК, його дозу слід знизити або повністю відмінити в тому випадку, коли кількість лейкоцитів перевищить 70×109/л.
Ризик, пов'язаний з високодозовою хіміотерапією: особливу обережність слід проявляти при лікуванні хворих, які отримують високодозову хіміотерапію, оскільки поліпшення результату злоякісного новоутворення не відзначено, в той час як підвищені дози хіміопрепаратів мають більш виражену токсичність, включаючи шкірні реакції і побічні ефекти з боку серцево-судинної, нервової і дихальної систем.
Монотерапія препаратом Нейпоген не запобігає тромбоцитопенії і анемії, обумовлені мієлосупресивною хіміотерапією. Через можливість застосування більш високих доз хіміопрепаратів (наприклад, повні дози відповідно до схем), хворий може піддаватися більшому ризику тромбоцитопенії і анемії. Рекомендується регулярно проводити аналіз крові і визначати кількість тромбоцитів і гематокрит. Особливу обережність слід проявляти при застосуванні однокомпонентних або комбінованих хіміотерапевтичних схем, здатних викликати тяжку тромбоцитопенію.
Було показано, що застосування препарату Нейпоген для мобілізації ПСКК призводить до зменшення ступеня і тривалості тромбоцитопенії, що розвинулася внаслідок мієлосупресивної або мієлоаблативної хіміотерапії.
Хворі з ТХН
Трансформація в лейкоз або передлейкоз (мієлодиспластичний синдром): особливу обережність слід проявляти при діагностиці ТХН, і диференціювати її від інших гематологічних захворювань, таких як апластична анемія, мієлодисплазія і мієлолейкоз. До початку лікування слід провести розгорнутий аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули і кількості тромбоцитів, а також дослідити морфологічну картину кісткового мозку і каріотип.
У невеликої кількості (3%) хворих з тяжкою вродженою нейтропенією (синдромом Костманна), які отримували Нейпоген, спостерігався мієлодиспластичний синдром і лейкоз. Мієлодиспластичний синдром і лейкоз - природні ускладнення цього захворювання. Їх зв'язок з лікуванням препаратом Нейпоген неясний. Приблизно у 12% хворих з початково нормальною цитогенетикою при повторному обстеженні виявлялися аномалії, в т.ч. моносомія 7. Якщо у хворого з синдромом Костманна з'являються цитогенетичні порушення, необхідно ретельно оцінити переваги і ризик продовження терапії препаратом Нейпоген. При розвитку мієлодиспластичного синдрому або лейкозу Нейпоген слід відмінити. Поки ще не ясно, чи передбачає тривале лікування препаратом Нейпоген хворих з тяжкою вродженою нейтропенією (синдромом Костманна) до розвитку цитогенетичних аномалій, мієлодиспластичного синдрому і лейкозу. Хворим з синдромом Костманна рекомендується регулярно (приблизно кожні 12 міс.) проводити морфологічні і цитогенетичні дослідження кісткового мозку.
Цитогенетичні порушення, лейкоз і остеопороз були виявлені при тривалому застосуванні препарату Нейпоген (>5 років) у пацієнтів (9.1%) з ТХН. Зв'язок цих явищ з застосуванням препарату не з'ясований.
Формула крові: потрібно ретельно контролювати кількість тромбоцитів, особливо протягом перших кількох тижнів лікування препаратом Нейпоген. При ТХН протягом перших тижнів початкової терапії клінічний аналіз крові і кількість тромбоцитів визначають 2 рази на тиждень, при стабільному стані пацієнта - 1 раз на місяць. Якщо у хворого з'являється тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів стабільно нижче 100 х 109/л), слід розглянути питання про тимчасову відміну препарату або зменшення дози. Спостерігаються також і інші зміни формули крові, що вимагають її ретельного контролю, в тому числі анемія і перехідне збільшення кількості мієлоїдних клітин-попередників.
Інше: слід виключити такі причини перехідної нейтропенії, як вірусні інфекції. Збільшення селезінки є прямим наслідком лікування препаратом Нейпоген. Під час клінічних досліджень у 31% хворих з ТХН при пальпації виявлялася спленомегалія. При рентгенографії збільшення обсягу виявляється незабаром після початку лікування і має тенденцію до стабілізації. Зменшення дози уповільнює або зупиняє збільшення розміру селезінки; спленектомія може знадобитися у 3% хворих. Розміри селезінки потрібно контролювати регулярно шляхом пальпації.
У невеликої кількості хворих спостерігалися гематурія і протеїнурія. Для контролю цих показників слід регулярно робити аналіз сечі.
Безпека і ефективність застосування препарату у новонароджених і хворих з аутоімунною нейтропенією не встановлені.
Хворі, які проходять мобілізацію ПСКК
Після трансплантації кісткового мозку проводять аналіз крові і визначають кількість тромбоцитів 3 рази на тиждень.
Мобілізація: порівняння двох рекомендованих методів мобілізації (тільки філграстим або в комбінації з мієлосупресивною хіміотерапією) на одному і тому ж контингенті хворих не проводилося. Безпосереднє порівняння результатів різних досліджень ускладнене внаслідок індивідуальних відмінностей між пацієнтами, а також внаслідок відмінностей між значеннями CD34+, отриманими за допомогою лабораторних аналізів. Тому досить складно рекомендувати який-небудь оптимальний метод мобілізації. Вибір методу мобілізації слід проводити в залежності від загальних цілей лікування даного хворого.
Попереднє лікування цитотоксичними засобами: у хворих, яким в минулому проводилася активна мієлосупресивна терапія, може не відбуватися достатнього збільшення ПСКК до рекомендованого мінімального рівня (≥ 2.0×106 CD34+/кг) або прискорення нормалізації кількості тромбоцитів.
Деякі цитостатики мають особливу токсичність по відношенню до клітин-попередників гемопоезу і можуть негативно впливати на їх мобілізацію. Застосування таких препаратів, як мелфалан, кармустин і карбоплатин протягом тривалого періоду до початку мобілізації може зменшувати ступінь її вираженості. Однак застосування мелфалану, карбоплатину або кармустину разом з препаратом Нейпоген® ефективно при активації ПСКК. Якщо планується трансплантація ПСКК, рекомендується запланувати їх мобілізацію на ранній стадії курсу лікування. Особливу увагу слід звернути на кількість клітин-попередників, активованих у таких хворих до високодозової хіміотерапії. Якщо результати мобілізації відповідно до вищенаведених критеріїв недостатні, слід розглянути альтернативні види лікування, що не вимагають використання клітин-попередників.
Оцінка кількості ("урожаю") периферичних стовбурових клітин крові: оцінюючи кількість ПСКК, мобілізованих у хворих за допомогою препарату Нейпоген, слід приділити особливу увагу методу кількісного визначення. Результати проточного цитометричного аналізу кількості CD34+-клітин різняться в залежності від конкретної методології, і потрібно з обережністю ставитися до рекомендацій по їх кількості, заснованих на дослідженнях, проведених в інших лабораторіях.
Існує складна, але стабільна статистична залежність між кількістю введених в реінфузію CD34+-клітин і швидкістю нормалізації кількості тромбоцитів після високодозової хіміотерапії.
Мінімальна кількість ПСКК, рівна або перевищує 2.0×106 CD34+-клітин/кг, призводить до достатнього відновлення гематологічних показників. Кількість, що перевищує це значення, ймовірно, супроводжується більш швидкою нормалізацією, кількість менше зазначеного - більш повільною нормалізацією картини крові.
Мобілізація ПСКК у здорових донорів
Процедура мобілізації ПСКК не несе безпосередньої користі для здорових донорів і повинна проводитися тільки з метою алогенної трансплантації.
Процедури мобілізації та аферезу клітин повинні проводитися в медичному центрі, що має досвід роботи в цій області. Мобілізація ПСКК можлива тільки за умови відповідності лабораторних параметрів, особливо, гематологічних показників донора, критеріям вибору, також особливу увагу слід звернути на наявність інфекційних захворювань.
Перехідний лейкоцитоз (лейкоцити більше 50×109/л) відзначається у 41% здорових донорів. Перехідна тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів менше100×109/л) після призначення філграстиму і проведення лейкаферезу спостерігається у 35% донорів. Крім того, відзначено 2 випадки тромбоцитопенії менше 50×109/л після проведення процедури лейкаферезу.
Якщо потрібно проведення більше одного лейкаферезу, необхідно контролювати кількість тромбоцитів перед кожною процедурою аферезу, особливо, якщо кількість тромбоцитів менше 100×109/л. Проведення лейкаферезу не рекомендується, якщо кількість тромбоцитів менше 75×109/л, при призначенні антикоагулянтів або відомих порушеннях гемостазу.
Слід відмінити Нейпоген або зменшити його дозу, якщо кількість лейкоцитів більше 70×109/л.
У здорових донорів необхідно регулярно контролювати всі показники аналізу крові до їх нормалізації.
Зважаючи на поодинокі випадки розриву селезінки після призначення Г-КСФ здоровим донорам, рекомендується контролювати її розміри (пальпація, ультразвукове дослідження).
Не можна виключити ризик появи клону злоякісних пухлинних клітин. У центрі аферезу рекомендується проводити систематичний моніторинг віддаленої безпеки застосування препарату у здорових донорів.
Оцінка безпеки і ефективності препарату Нейпоген у здорових донорів молодше 16 і старше 60 років не проводилася.
Особливі вказівки для реципієнтів алогенних ПСКК, отриманих за допомогою препарату Нейпоген
Застосування алогенного трансплантата ПСКК може асоціюватися з збільшенням ризику розвитку гострої або хронічної реакції "трансплантат проти господаря" порівняно з трансплантацією кісткового мозку.
Нейтропенія у ВІЛ-пацієнтів
При дуже швидкій позитивній відповіді на терапію можливе значне збільшення кількості нейтрофілів після введення початкових доз препарату Нейпоген. При лікуванні препаратом Нейпоген® необхідно регулярно проводити розгорнутий аналіз крові (в т.ч. АЧН, кількість еритроцитів, тромбоцитів) щодня протягом перших 2-3 днів, потім 2 рази на тиждень протягом перших 2 тижнів і кожен тиждень або через тиждень під час підтримуючої терапії. При проведенні підтримуючої терапії 300 мкг/добу за альтернуючою схемою можливі значні коливання кількості нейтрофілів. З урахуванням коливань значення АЧН, для визначення істинного максимального зниження АЧН (надир) забір крові необхідно проводити перед призначенням наступної дози препарату.
Монотерапія препаратом Нейпоген не запобігає тромбоцитопенії і анемії, обумовлені мієлосупресивною хіміотерапією. Через можливість застосування більш високих доз хіміопрепаратів (наприклад, повні дози відповідно до схем) або їх більшої кількості в складі комбінованої терапії, хворий може піддаватися більшому ризику тромбоцитопенії і анемії. Рекомендується регулярно проводити аналіз крові і визначати кількість тромбоцитів і гематокрит.
У хворих з інфекційними захворюваннями та інфільтрацією кісткового мозку інфекційними збудниками (наприклад, комплексом Mycobacterium avium) або з пухлинним ураженням кісткового мозку (лімфома) терапію філграстимом проводять одночасно з терапією, спрямованою проти цих станів. Ефективність препарату Нейпоген при лікуванні нейтропенії, обумовленої інфільтрацією кісткового мозку інфекційними збудниками (остеомієлітом) або пухлинним ураженням, не встановлена.
Інші особливі заходи обережності
Описані окремі випадки розриву селезінки у здорових донорів і пацієнтів з онкологічними захворюваннями на тлі прийому Г-КСФ (філграстиму) в деяких випадках з летальним результатом. Зважаючи на ці дані, рекомендується ретельне спостереження за розмірами селезінки за допомогою клінічного обстеження (пальпація) та інструментальних методів (наприклад, ультразвукове дослідження). Необхідно проводити прицільну діагностику при підозрі на розрив селезінки або спленомегалію у разі скарг пацієнтів або здорових донорів на біль у верхньому лівому квадранті живота або верхній плечовій області.
Згідно з літературними даними, наявність серповидно-клітинної анемії і високої кількості лейкоцитів є несприятливим прогностичним фактором. У таких пацієнтів слід регулярно здійснювати аналіз крові і враховувати можливість розвитку спленомегалії і тромбозу судин. Описані випадки серповидно-клітинних кризів на тлі прийому філграстиму, деякі – з летальним результатом. Тому у пацієнтів з серповидно-клітинною анемією необхідно дотримуватися обережності при призначенні препарату Нейпоген (філграстиму), ретельно оцінивши користь і можливі ризики.
Хворим з кістковою патологією і остеопорозом, які отримують безперервне лікування препаратом Нейпоген протягом більше 6 місяців, показаний контроль щільності кісткової речовини.
Дія препарату Нейпоген у хворих зі значно зниженим кількістю мієлоїдних клітин-попередників не відома. Нейпоген збільшує кількість нейтрофілів шляхом впливу, перш за все, на клітини-попередники нейтрофілів. Тому у хворих з пониженим вмістом клітин-попередників (наприклад, які зазнали інтенсивної променевої терапії або хіміотерапії) ступінь підвищення кількості нейтрофілів може бути нижче.
Дія препарату Нейпоген на реакцію "трансплантат проти господаря" не встановлена.
Нейпоген містить сорбітол в концентрації 50 мг/мл. Малоймовірно, що внаслідок монотерапії препаратом Нейпоген в організм надійде достатня кількість сорбітолу для розвитку токсичної реакції, однак пацієнтам з спадковою непереносимістю фруктози слід дотримуватися обережності.
При виникненні симптомів, таких як кашель, підвищення температури і диспное, в поєднанні з рентгенологічними даними у вигляді наявності легеневих інфільтратів і погіршенням легеневої функції, можна припускати розвиток респіраторного дистрес-синдрому дорослих. У цьому випадку терапію препаратом слід відмінити і призначити відповідне лікування.
Інструкції по застосуванню, поводженню і знищенню
Необхідно уникати енергійного струшування.
Перед введенням розчин препарату Нейпоген слід оглянути на наявність сторонніх видимих частинок. Допускається введення розчину тільки без наявності сторонніх видимих частинок.
Флакони і шприц-тюбики з препаратом Нейпоген призначені тільки для одноразового використання.
Попадання лікарських препаратів в навколишнє середовище повинно бути зведено до мінімуму. Не допускається утилізація препарату Нейпоген за допомогою стічних вод або разом з побутовими відходами. По можливості необхідно використовувати спеціальні системи для утилізації лікарських препаратів.
Вплив на здатність до керування транспортними засобами і механізмами
Не відзначено впливу препарату Нейпоген на здатність до водіння автотранспорту або роботи з механізмами.
Побічні ефекти
Дані клінічних досліджень
Визначення частоти побічних реакцій: дуже часто (> 10%), часто (1-10%), нечасто (< 1%), рідко (< 0.01%).
Пацієнти з онкологічними захворюваннями
Нейпоген не збільшує частоту побічних реакцій на цитотоксичну хіміотерапію. Небажані явища з однаковою частотою відзначалися у хворих, які отримували Нейпоген®/хіміотерапію і плацебо/хіміотерапію.
З боку організму в цілому: часто – втомлюваність, загальна слабкість, запалення слизових оболонок (мукозит), анорексія; нечасто – неспецифічні болі; рідко – загострення ревматоїдного артриту.
З боку кістково-м'язової системи: часто – біль у грудях, болі в кістках (особливо, в кістках з активним кровотворенням) і м'язах (слабкі або помірні (10%), іноді сильні (3%), які в більшості випадків купіруються звичайними анальгетиками).
З боку травної системи: дуже часто – нудота, блювота; часто – запор, діарея.
З боку серцево-судинної системи: в поодиноких випадках – перехідна артеріальна гіпотензія, що не вимагає медикаментозної корекції, судинні порушення (венооклюзійна хвороба, порушення, пов'язані зі зміною вмісту рідини в організмі, у пацієнтів, які отримували високі дози хіміотерапії з подальшою аутологічною пересадкою кісткового мозку; зв'язок з прийомом препарату Нейпоген® не встановлений).
З боку дихальної системи: часто – кашель, біль у горлі; рідко – інфільтрати в легенях, інтерстиціальна пневмонія, набряк легенів, в поодиноких випадках з несприятливим результатом у вигляді дихальної недостатності або респіраторного дистрес-синдрому дорослих (може мати летальний результат).
З боку шкіри і підшкірно-жирової клітковини: часто – алопеція, шкірний висип; рідко – синдром Світа (фебрильний гострий дерматоз; шкірний васкуліт (механізм розвитку у пацієнтів, які отримують Нейпоген, не відомий).
З боку нервової системи: часто – головний біль.
З боку імунної системи: рідко – алергічні реакції. Близько половини алергічних реакцій пов'язані з введенням першої дози, частіше – після в/в застосування препарату. Іноді відновлення лікування супроводжується рецидивом симптомів.
З боку сечовидільної системи: рідко – порушення сечовипускання (в основному дизурія легкої і помірної ступені).
Лабораторні показники: дуже часто – підвищення активності ЛДГ, ЩФ, ГГТ, підвищення концентрації сечової кислоти в сироватці крові (зворотні дозозалежні зміни, зазвичай слабкі або помірні).
Пацієнти з ВІЛ-інфекцією
З боку кістково-м'язової системи: дуже часто – болі в кістках і м'язах (міалгія), в основному, слабкі або помірні (частота схожа з такою у пацієнтів з онкологічними захворюваннями).
З боку системи кровотворення: часто – спленомегалія (зв'язок з прийомом препарату менше 3% випадків; у всіх випадках при фізикальному обстеженні спостерігалася невелика або помірна ступінь спленомегалії з сприятливим клінічним перебігом; не було відзначено випадків гіперспленізму, спленектомія не проводилася ні в одному випадку). Спленомегалія досить часто зустрічається у пацієнтів, які страждають на ВІЛ-інфекцію, а також в різному ступені вираженості зустрічається у більшості пацієнтів зі СНІД; в таких випадках зв'язок з прийомом препарату Нейпоген не встановлений.
Здорові донори (мобілізація алогенних ПСКК)
З боку організму в цілому: рідко – загострення ревматоїдного артриту.
З боку кістково-м'язової системи: дуже часто – болі в кістках і м'язах, в основному, слабкі або помірні.
З боку дихальної системи: рідко – кровохаркання, інфільтрати в легенях.
З боку нервової системи: дуже часто – головний біль.
З боку імунної системи: нечасто – тяжкі алергічні реакції.
З боку системи кровотворення: дуже часто – лейкоцитоз (більше 50 x 109/л) спостерігався у 41% здорових донорів, перехідна тромбоцитопенія (менше 100 x 109/л) спостерігалася у 35% здорових донорів; часто – спленомегалія (без клінічних проявів); нечасто – розлади функції селезінки.
З боку лабораторних показників: часто – перехідне незначне підвищення активності ЛДГ, ЩФ; нечасто – незначне підвищення активності АСТ (без клінічних наслідків), гіперурикемія.
Пацієнти з ТХН
Частота небажаних явищ при прийомі препарату Нейпоген® пацієнтами з ТХН з часом зменшується.
З боку організму в цілому: часто - реакції (в т.ч. біль) в місці ін'єкції (< 2%), артралгії (< 2%).
З боку кістково-м'язової системи: дуже часто – болі в кістках і м'язах; часто – остеопороз (< 2%).
З боку травної системи: часто – діарея (зазвичай після початку терапії), гепатомегалія (< 2%).
З боку шкіри і підшкірно-жирової клітковини: часто – алопеція (< 2%), висип (< 2%), шкірний васкуліт (2%).
З боку нервової системи: часто – головний біль (< 2%, зазвичай після початку терапії).
З боку системи кровотворення: дуже часто – анемія, спленомегалія (в деяких випадках може прогресувати); часто – тромбоцитопенія; нечасто – розлади функції селезінки. Також виявлялися випадки носової кровотечі.
Сечостатева система: нечасто – гематурія, протеїнурія.
З боку лабораторних показників: дуже часто – перехідне підвищення активності ЛДГ, ЩФ без клінічних проявів, перехідна помірна гіпоглікемія після їжі, гіперурикемія.
Постреєстраційне застосування препарату
З боку імунної системи: в рідкісних випадках - алергічні реакції, включаючи анафілаксію, шкірний висип, кропив'янку, які можуть розвиватися на початку терапії або при подальшому лікуванні філграстимом. В окремих випадках відновлення лікування супроводжувалося рецидивом симптомів, що передбачає наявність взаємозв'язку між препаратом і небажаним явищем. При розвитку серйозних алергічних реакцій терапію філграстимом необхідно припинити.
З боку системи кровотворення: на тлі прийому філграстиму описані окремі випадки серповидно-клітинних кризів, деякі – з летальним результатом. На тлі прийому Г-КСФ (філграстиму) описані окремі випадки розриву селезінки у здорових донорів і пацієнтів з онкологічними захворюваннями.
З боку шкіри і підшкірно-жирової клітковини: в рідкісних випадках (≥ 0.01% і < 0.1%) - синдром Світа (фебрильний гострий дерматоз). У пацієнтів з онкологічними захворюваннями при застосуванні філграстиму описані випадки шкірного васкуліту (розрахункова частота повідомлень 0.001%).
З боку обміну речовин: у пацієнтів з онкологічними захворюваннями на тлі прийому філграстиму описані окремі випадки розвитку псевдоподагри (хондрокальцинозу).
З боку лабораторних показників: у пацієнтів, які отримують філграстим після цитотоксичної хіміотерапії, спостерігалося зворотне підвищення концентрації сечової кислоти в сироватці крові, активності ЩФ і ЛДГ без клінічних проявів (зазвичай слабкі або помірні).
Визначення частоти побічних реакцій: дуже часто (> 10%), часто (1-10%), нечасто (< 1%), рідко (< 0.01%).
Пацієнти з онкологічними захворюваннями
Нейпоген не збільшує частоту побічних реакцій на цитотоксичну хіміотерапію. Небажані явища з однаковою частотою відзначалися у хворих, які отримували Нейпоген®/хіміотерапію і плацебо/хіміотерапію.
З боку організму в цілому: часто – втомлюваність, загальна слабкість, запалення слизових оболонок (мукозит), анорексія; нечасто – неспецифічні болі; рідко – загострення ревматоїдного артриту.
З боку кістково-м'язової системи: часто – біль у грудях, болі в кістках (особливо, в кістках з активним кровотворенням) і м'язах (слабкі або помірні (10%), іноді сильні (3%), які в більшості випадків купіруються звичайними анальгетиками).
З боку травної системи: дуже часто – нудота, блювота; часто – запор, діарея.
З боку серцево-судинної системи: в поодиноких випадках – перехідна артеріальна гіпотензія, що не вимагає медикаментозної корекції, судинні порушення (венооклюзійна хвороба, порушення, пов'язані зі зміною вмісту рідини в організмі, у пацієнтів, які отримували високі дози хіміотерапії з подальшою аутологічною пересадкою кісткового мозку; зв'язок з прийомом препарату Нейпоген® не встановлений).
З боку дихальної системи: часто – кашель, біль у горлі; рідко – інфільтрати в легенях, інтерстиціальна пневмонія, набряк легенів, в поодиноких випадках з несприятливим результатом у вигляді дихальної недостатності або респіраторного дистрес-синдрому дорослих (може мати летальний результат).
З боку шкіри і підшкірно-жирової клітковини: часто – алопеція, шкірний висип; рідко – синдром Світа (фебрильний гострий дерматоз; шкірний васкуліт (механізм розвитку у пацієнтів, які отримують Нейпоген, не відомий).
З боку нервової системи: часто – головний біль.
З боку імунної системи: рідко – алергічні реакції. Близько половини алергічних реакцій пов'язані з введенням першої дози, частіше – після в/в застосування препарату. Іноді відновлення лікування супроводжується рецидивом симптомів.
З боку сечовидільної системи: рідко – порушення сечовипускання (в основному дизурія легкої і помірної ступені).
Лабораторні показники: дуже часто – підвищення активності ЛДГ, ЩФ, ГГТ, підвищення концентрації сечової кислоти в сироватці крові (зворотні дозозалежні зміни, зазвичай слабкі або помірні).
Пацієнти з ВІЛ-інфекцією
З боку кістково-м'язової системи: дуже часто – болі в кістках і м'язах (міалгія), в основному, слабкі або помірні (частота схожа з такою у пацієнтів з онкологічними захворюваннями).
З боку системи кровотворення: часто – спленомегалія (зв'язок з прийомом препарату менше 3% випадків; у всіх випадках при фізикальному обстеженні спостерігалася невелика або помірна ступінь спленомегалії з сприятливим клінічним перебігом; не було відзначено випадків гіперспленізму, спленектомія не проводилася ні в одному випадку). Спленомегалія досить часто зустрічається у пацієнтів, які страждають на ВІЛ-інфекцію, а також в різному ступені вираженості зустрічається у більшості пацієнтів зі СНІД; в таких випадках зв'язок з прийомом препарату Нейпоген не встановлений.
Здорові донори (мобілізація алогенних ПСКК)
З боку організму в цілому: рідко – загострення ревматоїдного артриту.
З боку кістково-м'язової системи: дуже часто – болі в кістках і м'язах, в основному, слабкі або помірні.
З боку дихальної системи: рідко – кровохаркання, інфільтрати в легенях.
З боку нервової системи: дуже часто – головний біль.
З боку імунної системи: нечасто – тяжкі алергічні реакції.
З боку системи кровотворення: дуже часто – лейкоцитоз (більше 50 x 109/л) спостерігався у 41% здорових донорів, перехідна тромбоцитопенія (менше 100 x 109/л) спостерігалася у 35% здорових донорів; часто – спленомегалія (без клінічних проявів); нечасто – розлади функції селезінки.
З боку лабораторних показників: часто – перехідне незначне підвищення активності ЛДГ, ЩФ; нечасто – незначне підвищення активності АСТ (без клінічних наслідків), гіперурикемія.
Пацієнти з ТХН
Частота небажаних явищ при прийомі препарату Нейпоген® пацієнтами з ТХН з часом зменшується.
З боку організму в цілому: часто - реакції (в т.ч. біль) в місці ін'єкції (< 2%), артралгії (< 2%).
З боку кістково-м'язової системи: дуже часто – болі в кістках і м'язах; часто – остеопороз (< 2%).
З боку травної системи: часто – діарея (зазвичай після початку терапії), гепатомегалія (< 2%).
З боку шкіри і підшкірно-жирової клітковини: часто – алопеція (< 2%), висип (< 2%), шкірний васкуліт (2%).
З боку нервової системи: часто – головний біль (< 2%, зазвичай після початку терапії).
З боку системи кровотворення: дуже часто – анемія, спленомегалія (в деяких випадках може прогресувати); часто – тромбоцитопенія; нечасто – розлади функції селезінки. Також виявлялися випадки носової кровотечі.
Сечостатева система: нечасто – гематурія, протеїнурія.
З боку лабораторних показників: дуже часто – перехідне підвищення активності ЛДГ, ЩФ без клінічних проявів, перехідна помірна гіпоглікемія після їжі, гіперурикемія.
Постреєстраційне застосування препарату
З боку імунної системи: в рідкісних випадках - алергічні реакції, включаючи анафілаксію, шкірний висип, кропив'янку, які можуть розвиватися на початку терапії або при подальшому лікуванні філграстимом. В окремих випадках відновлення лікування супроводжувалося рецидивом симптомів, що передбачає наявність взаємозв'язку між препаратом і небажаним явищем. При розвитку серйозних алергічних реакцій терапію філграстимом необхідно припинити.
З боку системи кровотворення: на тлі прийому філграстиму описані окремі випадки серповидно-клітинних кризів, деякі – з летальним результатом. На тлі прийому Г-КСФ (філграстиму) описані окремі випадки розриву селезінки у здорових донорів і пацієнтів з онкологічними захворюваннями.
З боку шкіри і підшкірно-жирової клітковини: в рідкісних випадках (≥ 0.01% і < 0.1%) - синдром Світа (фебрильний гострий дерматоз). У пацієнтів з онкологічними захворюваннями при застосуванні філграстиму описані випадки шкірного васкуліту (розрахункова частота повідомлень 0.001%).
З боку обміну речовин: у пацієнтів з онкологічними захворюваннями на тлі прийому філграстиму описані окремі випадки розвитку псевдоподагри (хондрокальцинозу).
З боку лабораторних показників: у пацієнтів, які отримують філграстим після цитотоксичної хіміотерапії, спостерігалося зворотне підвищення концентрації сечової кислоти в сироватці крові, активності ЩФ і ЛДГ без клінічних проявів (зазвичай слабкі або помірні).
Передозування
Випадки передозування не відзначені.
У дослідженнях по трансплантації кісткового мозку пацієнтам Нейпоген вводився в дозах до 138 мкг/кг на добу без розвитку токсичних ефектів. Через 1-2 дні після відміни препарату кількість циркулюючих нейтрофілів зазвичай знижується на 50% і повертається до нормального рівня через 1-7 днів.
У дослідженнях по трансплантації кісткового мозку пацієнтам Нейпоген вводився в дозах до 138 мкг/кг на добу без розвитку токсичних ефектів. Через 1-2 дні після відміни препарату кількість циркулюючих нейтрофілів зазвичай знижується на 50% і повертається до нормального рівня через 1-7 днів.
Лікарняна взаємодія
Безпека і ефективність введення препарату Нейпоген в той же день, що і мієлосупресивних цитотоксичних хіміопрепаратів, не встановлені. Враховуючи чутливість швидко діляться мієлоїдних клітин до мієлосупресивної цитотоксичної хіміотерапії, призначати Нейпоген в інтервалі за 24 год до або після введення цих препаратів не рекомендується. При одночасному призначенні препарату Нейпоген® і фторурацилу тяжкість нейтропенії може посилитися. Можлива взаємодія з іншими гемопоетичними факторами росту і цитокінами невідома.
Враховуючи, що літій стимулює вивільнення нейтрофілів, можливо посилення дії препарату Нейпоген при комбінованому призначенні, але такі дослідження не проводилися.
Зросла гемопоетична активність кісткового мозку у відповідь на терапію факторами росту призводить до транзиторних позитивних змін при візуалізації кісток, що слід враховувати при інтерпретації результатів.
Внаслідок фармацевтичної несумісності не можна змішувати з розчином натрію хлориду 0.9%.
Враховуючи, що літій стимулює вивільнення нейтрофілів, можливо посилення дії препарату Нейпоген при комбінованому призначенні, але такі дослідження не проводилися.
Зросла гемопоетична активність кісткового мозку у відповідь на терапію факторами росту призводить до транзиторних позитивних змін при візуалізації кісток, що слід враховувати при інтерпретації результатів.
Внаслідок фармацевтичної несумісності не можна змішувати з розчином натрію хлориду 0.9%.
Лікарська форма
Розчин для підшкірного введення, 30 млн ОД/0,5 мл, 48 млн ОД/0,5 мл.
По 30 млн ОД/ 0,5 мл і 48 млн ОД/ 0,5 мл в шприц-тюбики, корпус яких виготовлений зі скла гідролітичного типу 1 за ЄФ, поршень - з пластмаси, з пробкою з бутилкаучуку, ламінованого фторполімером. З іншого боку шприц-тюбик укупорений наконечником з бутилкаучуку, ламінованого фторполімером.
1 шприц-тюбик разом з 1 стерильною голкою для ін'єкцій, герметично упакованою, і інструкцією по застосуванню поміщають в картонну пачку.
По 30 млн ОД/ 0,5 мл і 48 млн ОД/ 0,5 мл в шприц-тюбики, корпус яких виготовлений зі скла гідролітичного типу 1 за ЄФ, поршень - з пластмаси, з пробкою з бутилкаучуку, ламінованого фторполімером. З іншого боку шприц-тюбик укупорений наконечником з бутилкаучуку, ламінованого фторполімером.
1 шприц-тюбик разом з 1 стерильною голкою для ін'єкцій, герметично упакованою, і інструкцією по застосуванню поміщають в картонну пачку.
