Мавенклад

Імунодепресивний засіб

Кладрибін – це проліки, що є нуклеозидним аналогом дезоксиаденозину. Заміна на атом хлору в пуриновому кільці захищає кладрибін від розщеплення аденозиндезаміназою, збільшуючи час внутрішньоклітинного перебування проліків кладрибін. Подальше фосфорилювання кладрибіну до його активної форми у вигляді трифосфату – 2-хлордезоксиаденозин трифосфату (Cd-ATP) – особливо ефективно досягається в лімфоцитах завдяки наявності в них постійно високих рівнів дезоксицитидинкінази (DCK) і відносно низьких рівнів 5'-нуклеотидази (5'-NTази). Високе співвідношення DCK до 5'-NTази сприяє кумуляції Cd-ATP, що робить лімфоцити особливо чутливими до клітинної смерті. Внаслідок нижчого співвідношення DCK/5'-NTаза інші клітини, що походять з кісткового мозку, уражаються меншою мірою, ніж лімфоцити. DCK є ферментом, що обмежує швидкість перетворення проліків кладрибін у його активну трифосфатовану форму, що призводить до селективного виснаження Т- і В-клітин, що діляться і не діляться.

Патогенез розсіяного склерозу (РС) залучає комплексний каскад явищ, серед яких ключову роль відіграють різні типи імунних клітин, включаючи аутореактивні Т- і В-клітини. Механізм терапевтичного ефекту кладрибіну при РС ще повністю не вивчений, хоча вважається, що його основний вплив на В- і Т-лімфоцити перериває каскад імунних явищ, що мають вирішальне значення для РС.

Різні рівні експресії DCK і 5'-NTази в підтипах імунних клітин можуть пояснювати різницю в чутливості імунних клітин до кладрибіну. Завдяки цим рівням експресії клітини вродженої імунної системи піддаються меншому впливу, ніж клітини набутої імунної системи.

Було показано, що кладрибін проявляє тривалий ефект, переважно спрямований на лімфоцити та аутоімунні процеси, залучені в патофізіологію РС.

Лікування пероральним препаратом кладрибіну призводить до швидкого зменшення в кровотоці CD4+ і CD8+ Т-клітин. Для CD8+ T-клітин відбувається менш виражене зменшення і швидше відновлення, ніж для CD4+ T-клітин, що призводить до тимчасового зменшення співвідношення CD4 до CD8. Кладрибін зменшує кількість CD19+ B-клітин і клітин натуральних кілерів CD16+/CD56+, які також швидше відновлюються, ніж кількість CD4+ T-клітин.

Лінійна залежність фармакокінетичних показників при в/в введенні показана при дозах від 2.5 до 21.5 мг/м2.

При прийомі всередину в дозі 10 мг кладрибін швидко всмоктується. Cmax в плазмі крові становить 22-29 нг/мл, AUC становить 80-101 нг × год/мл. Середнє Tmax кладрибіну в плазмі крові становить 0.5 год. При одночасному прийомі з висококалорійною їжею абсорбція кладрибіну сповільнюється: середнє Tmax становить 1.5 год, а Cmax знижується на 29%, при цьому AUC не змінюється. Прийом їжі не має клінічно значущого впливу на абсорбцію кладрибіну.

Зв'язування кладрибіну з білками плазми крові становить 20% і не залежить від його концентрації. Vd великий, в середньому - 482 л (стандартне відхилення ±185).

При в/в введенні в спинномозкову рідину проникає 25% дози.

Внутрішньоклітинна концентрація фосфорильованого кладрибіну в кілька сотень разів перевищує відповідну концентрацію в плазмі крові.

Піддається внутрішньоклітинному метаболізму. На початковому етапі фосфорилювання до 5'-монофосфату здійснює дезоксицитидинкіназа. Оскільки активність дезоксицитидинкінази вища такої для 5'-нуклеотидази, а також внаслідок стійкості препарату до дії аденозиндезамінази, в клітині швидко накопичуються всі три фосфорильовані форми 2-хлор-2'-дезоксиаденозину.

Основною речовиною, що міститься в плазмі крові та сечі, як при в/в введенні, так і при прийомі всередину, є незмінений кладрибін. Основний метаболіт, що утворюється в печінці, 2-хлороаденозин, визначається в мінімальній кількості в крові та сечі. Інші метаболіти визначаються також у слідових кількостях.

Нирковий кліренс становить 23.1 л/год, а метаболічний (позанирковий) - 22.7 л/год. Нирковий кліренс перевищує швидкість клубочкової фільтрації, що вказує на активне виділення кладрибіну нирками. Позаниркові шляхи виведення кладрибіну включають як процес метаболічних змін у печінці, так і екстенсивний внутрішньоклітинний метаболізм і виведення. У незначній кількості виводиться через кишечник.

Загальний кліренс кладрибіну залежить від КК. Загальний кліренс кладрибіну у пацієнтів з нирковою недостатністю легкої ступені (КК = 65 мл/хв) зменшується на 18%. Передбачуване зниження кліренсу кладрибіну у пацієнтів з нирковою недостатністю середньої ступені (КК = 40 мл/хв) і важкої ступені (КК = 20 мл/хв) становить, відповідно, 30% і 40%.

Для дорослих:

- Лікування розсіяного склерозу рецидивуючого (ремітуючого) перебігу.
- Волосатоклітинний лейкоз.

- підвищена чутливість до кладрибіну або інших компонентів препарату;

- загострення хронічної інфекції (туберкульоз, гепатит);

- ВІЛ-інфекція;

- початок терапії кладрибіном у імунокомпроментованих пацієнтів, в т.ч. пацієнтів, які отримують імуносупресивну або мієлосупресивну терапію;

- середня і важка ступінь ниркової недостатності (кліренс креатиніну

З обережністю слід застосовувати кладрибін у пацієнтів похилого віку (недостатньо клінічних даних і з урахуванням більшої ймовірності порушення функції нирок або печінки, супутніх захворювань і спільно прийнятих препаратів), у пацієнтів з помірно вираженими порушеннями функції нирок (КК = 50-80 мл/хв), оскільки загальний кліренс кладрибіну залежить від КК.

Лікування пацієнтів з нирковою і/або печінковою недостатністю слід проводити під безпосереднім контролем функції нирок і печінки. Лікування повинно бути припинено у разі розвитку нефро- або гепатотоксичності.

Необхідно ретельне спостереження за пацієнтами похилого віку (у зв'язку з відсутністю даних по фармакокінетиці).

З особливою обережністю слід застосовувати у пацієнтів з вихідним пригніченням функції кісткового мозку будь-якого походження через ризик прояву пролонгованої гіпоплазії. У деяких випадках лікування може призвести до важких форм імуносупресії зі зменшенням числа CD4+-лейкоцитів.

Мієлосупресія, викликана кладрибіном, дозозалежна і зазвичай оборотна, проявляється протягом місяця з моменту лікування. Під час лікування і як мінімум протягом 4-8 тиж. після необхідний ретельний контроль гематологічних показників крові.

При виникненні гіпертермії на фоні нейтропенії необхідний контроль загального стану пацієнта протягом першого місяця лікування і у разі необхідності призначення антибактеріальної терапії.

У разі розвитку нейротоксичності лікування слід призупинити до вирішення неврологічної симптоматики.

Внаслідок лімфопенії і можливої мієлосупресії на фоні лікування кладрибіном можливе ослаблення імунного захисту організму і підвищення ймовірності розвитку або загострення інфекційних захворювань. Можлива активізація і латентних інфекцій, включаючи туберкульоз, гепатити або герпетичну інфекцію. Зниження кількості лімфоцитів є дозозалежним і може бути більш вираженим у пацієнтів похилого віку. Під час лікування необхідно ретельно контролювати стан пацієнта, і при появі симптомів інфекційного захворювання перервати або відкласти прийом кладрибіну до повного одужання.

Пацієнтам, яким у зв'язку з індукованою кладрибіном лімфопенією потрібно переливання крові, рекомендується до переливання крові провести опромінення клітинних компонентів з метою запобігання трансфузійно-обумовленої реакції "трансплантат проти господаря".

Немає досвіду застосування кладрибіну для прийому всередину у пацієнтів з розсіяним склерозом і злоякісними новоутвореннями в період лікування або в період, що передував лікуванню (за винятком базальноклітинного або плоскоклітинного раку шкіри in situ, видаленого хірургічним шляхом, з періодом ремісії більше 5 років). Таким чином, ризик рецидивування злоякісних новоутворень після лікування кладрибіном невідомий. У пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями і розсіяним склерозом питання про застосування кладрибіну слід вирішувати індивідуально з урахуванням співвідношення можливого ризику і користі для пацієнта. Існують поодинокі повідомлення про розвиток негематологічних злоякісних новоутворень, включаючи хоріонкарциному, меланому, рак яєчників, рак підшлункової залози, а також рак шийки матки in situ в стадії 0, розглянутий як передраковий стан. При цьому причинно-наслідковий зв'язок з прийомом кладрибіну не був встановлений. Однак, враховуючи тривалий імунодепресивний ефект при застосуванні кладрибіну, ризик розвитку новоутворень не може бути виключений.

Лікування кладрибіном не слід починати або продовжувати протягом 3 місяців після вакцинації живими, в т.ч. аттенуйованими вакцинами, через підвищення ризику активізації інфекції, з приводу якої проводилася профілактика. Вакцинацію живими, в т.ч. аттенуйованими вакцинами, не слід призначати як під час лікування кладрибіном, так і протягом 3 місяців після застосування останньої дози.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами

Під час лікування може відзначатися запаморочення (вертиго). У такому випадку пацієнт повинен утриматися від водіння автотранспорту або іншої діяльності, що вимагає підвищеної уваги і швидкості психомоторних реакцій.

З боку системи кровотворення: клінічно значуща лімфопенія, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія, панцитопенія, апластична і гемолітична анемії; дуже рідко - мієлодиспластичний синдром.

З боку травної системи: нудота, блювання, анорексія, діарея, запор, гастралгія, підвищення білірубіну і/або трансаміназ.

З боку нервової системи: головний біль, запаморочення, безсоння, периферична сенсорна невропатія.

З боку органів чуття: часто - дзвін у вухах.

З боку серцево-судинної системи: тахікардія, набряки.

З боку дихальної системи: кашель, часте дихання, інтерстиціальний пневмоніт, зміна перкуторного звуку і аускультативних характеристик дихання.

З боку статевої системи: часто - порушення менструального циклу (мено- і метроррагії).

Дерматологічні реакції: часто - шкірний висип (пустули, папули, макули, сверблячий або еритематозний висип); в поодиноких випадках - шкірна реакція з залученням слизових оболонок і розвитком багатоформної еритеми.

Місцеві реакції: в місці інфузії - еритема, біль, набряклість, тромбоз, флебіт.

Інші: гіпертермія, слабкість, астенія, підвищена втомлюваність, біль різної локалізації, пурпура, петехії, носові кровотечі, зниження імунітету; схильність до опортуністичних інфекцій, інфекцій викликаних Herpes simplex, Herpes zoster, цитомегаловірусом.

Існує обмежений досвід передозування кладрибіну при пероральному прийомі. Відомо, що лімфопенія, пов'язана з передозуванням, є дозозалежною.

При передозуванні Мавенкладу рекомендується проведення особливо ретельного моніторингу гематологічних параметрів.

Специфічний антидот при передозуванні кладрибіну невідомий. Лікування полягає в ретельному спостереженні за станом пацієнта і проведенні відповідних заходів. Слід врахувати можливість відміни Мавенкладу. Завдяки швидкому і екстенсивному внутрішньоклітинному і тканинному розподілу, малоймовірно, що кладрибін буде значною мірою виводитися при проведенні гемодіалізу.

Спільне або подальше застосування імуномодулюючих препаратів слід проводити під ретельним клінічним контролем з оцінкою гематологічних показників. Проведення короткострокової терапії ГКС допускається при спільному призначенні кладрибіну з препаратами, що мають гематотоксичні властивості (наприклад, інтерферони, карбамазепін, НПЗП), під ретельним моніторингом гематологічних показників.

Застосування кладрибіну у імунокомпрометованих пацієнтів, включаючи пацієнтів, які отримують імунодепресанти (наприклад, циклоспорин, метотрексат, митоксантрон, наталізумаб) або тривале лікування ГКС, протипоказане через підвищення ризику побічних реакцій.

Ступінь абсорбції кладрибіну і його біодоступність залежать від транспортного механізму, пов'язаного з білками сімейства ABCG2, які також впливають на біодоступність інших препаратів, таких як іринотекан, топотекан, розувастатин і сульфасалазин. Інгібітори білків ABCG2 в ШКТ можуть збільшувати біодоступність і системну дію кладрибіну.

Відомими інгібіторами ABCG2, in vivo змінюючими фармакокінетичні параметри субстратів більш ніж на 20%, є циклоспорин і інгібітори зворотної транскриптази: ритонавір, лопінавір і атазанавір. При спільному застосуванні подібних препаратів з кладрибіном потрібна обережність. Біодоступність кладрибіну при пероральному прийомі становить близько 40%, це дозволяє припускати, що при повному блокуванні функції кишкових білків ABCG2 біодоступність може збільшитися не більше ніж в 2.5 рази.

Кладрибін чутливий до кислотного середовища, тому будь-які препарати, що впливають на кислотність шлункового соку, можуть порушувати стабільність препарату і змінювати його біодоступність. Однак встановлено, що біодоступність кладрибіну не змінюється при спільному призначенні з пантопразолом або омепразолом.

Таблетки білого кольору, круглі, двоопуклі,
з гравіюванням "C" на одній стороні і "10" на іншій стороні.

кладрибін  10 мг
Допоміжні речовини: гідроксипропілбетадекс - 143.76 мг, сорбітол - 64.04 мг, магнію стеарат - 2.2 мг.

1 шт. - блістери (1) - конверти картонні (1) - контейнери пластикові (1) - пачки картонні×.
4 шт. - блістери (1) - конверти картонні (1) - контейнери пластикові (1) - пачки картонні×.
5 шт. - блістери (1) - конверти картонні (1) - контейнери пластикові (1) - пачки картонні×.
6 шт. - блістери (1) - конверти картонні (1) - контейнери пластикові (1) - пачки картонні×.
7 шт. - блістери (1) - конверти картонні (1) - контейнери пластикові (1) - пачки картонні×.
8 шт. - блістери (1) - конверти картонні (1) - контейнери пластикові (1) - пачки картонні×.

× з системою "захисту від дітей" і контролем першого відкриття.