Меркаптопурин
Mercaptopurine
АТХ код:
Аналоги (дженерики, синоніми)
Лейкерен, Леукерин, Леупурин, Пури-Нетол, Ісміпур, Меркаленсин, Меркапурин, Мікаптин, Онкомеркаптопурина, Паринезол, Нерин, Мукоптин, Меркалеукин
Діюча речовина
Фармакологічна група
З тієї ж фармакологічної групи
Рецепт латинською
Rp.: Tab. Mercaptopurini 0,05 № 50
D.S. Внутрішньо, по 2 таблетки 2 рази на день, незалежно від прийому їжі
D.S. Внутрішньо, по 2 таблетки 2 рази на день, незалежно від прийому їжі
Фармакологічні властивості
Імунодепресивне, протипухлинне.
Фармакодинаміка
Меркаптопурин чинить протипухлинну та імунодепресивну дію. Є конкурентним антагоністом пуринових основ. Конкурує з гіпоксантином і гуаніном за гіпоксантин-гуанін-фосфорибозилтрансферазу. Трансформується в меркаптопуринфосфорибозил, який під впливом тіопуринметилтрансферази перетворюється в метилмеркаптопурин. Меркаптопуринфосфорибозил і метилмеркаптопурин пригнічують глутамін-5-фосфорибозилпірофосфатамідотрансферазу (перший фермент у синтезі пуринових рибонуклеотидів); в результаті порушується мітотичний цикл (S-фаза), особливо в швидко проліферуючих клітинах кісткового мозку та пухлин, гальмується ріст злоякісних новоутворень і проявляється цитотоксичний ефект.
Фармакокінетика
Всмоктування після прийому внутрішньо варіабельне, в середньому становить близько 50%. Cmax меркаптопурину в плазмі крові відзначається в середньому через 2.2 год (0.5 - 4.0 год).
Зв'язування з білками плазми - близько 20%. Слабо проникає через ГЕБ, виявляється в спинномозковій рідині в незначних кількостях.
T1/2 становить приблизно 90-130 хв. T1/2 трифазний: I фаза - 47 хв у дорослих і 21 хв у дітей, II і III фази - 2.5 і 10 год, досить швидке руйнування пов'язане з включенням його в шляхи метаболізму, властиві всім пуринам. Фармакологічний ефект в більшій мірі обумовлений метаболітами, виведення яких відбувається через нирки шляхом канальцевої секреції і гломерулярної фільтрації. У сечі метаболіти виявляються вже через 2 год після прийому, 46% меркаптопурину виводиться за першу добу. Метаболіти продовжують визначатися в сечі протягом кількох тижнів після припинення лікування; метаболіти фармакологічно активні і мають більший T1/2, ніж сам меркаптопурин.
У сечі після перорального прийому визначаються: незмінений меркаптопурин, тіомочева кислота (утворюється в результаті прямого окислення за участю ксантиноксидази) і кілька метильованих тіопуринів.
Зв'язування з білками плазми - близько 20%. Слабо проникає через ГЕБ, виявляється в спинномозковій рідині в незначних кількостях.
T1/2 становить приблизно 90-130 хв. T1/2 трифазний: I фаза - 47 хв у дорослих і 21 хв у дітей, II і III фази - 2.5 і 10 год, досить швидке руйнування пов'язане з включенням його в шляхи метаболізму, властиві всім пуринам. Фармакологічний ефект в більшій мірі обумовлений метаболітами, виведення яких відбувається через нирки шляхом канальцевої секреції і гломерулярної фільтрації. У сечі метаболіти виявляються вже через 2 год після прийому, 46% меркаптопурину виводиться за першу добу. Метаболіти продовжують визначатися в сечі протягом кількох тижнів після припинення лікування; метаболіти фармакологічно активні і мають більший T1/2, ніж сам меркаптопурин.
У сечі після перорального прийому визначаються: незмінений меркаптопурин, тіомочева кислота (утворюється в результаті прямого окислення за участю ксантиноксидази) і кілька метильованих тіопуринів.
Спосіб застосування
Для дорослих:
Внутрішньо. Для дорослих і дітей початкова доза – 2.5 мг/кг або 50-75 мг/м2/добу протягом 4 тижнів; надалі коригується в залежності від ефекту і стану кістковомозкового кровотворення, характеру і дозування інших цитостатиків, призначених у поєднанні з меркаптопурином. При хорошій переносимості протягом 4 тижнів і недостатній виразності ефекту доза може бути збільшена до 5 мг/кг/добу, але не більше. Підтримуюча доза: 1.5-2.5 мг/кг або 75 мг/м2/добу.
У пацієнтів похилого віку рекомендується контролювати функцію печінки і нирок. У разі виявлення ознак печінкової або ниркової недостатності дозу слід знизити.
При спільному застосуванні з алопуринолом дозу меркаптопурину треба зменшувати до 1/3-1/4 звичайної дози.
Пацієнти з низькою/інтермітуючою активністю або з дефіцитом ферменту тіопуринметилтрансферази знаходяться в групі підвищеного ризику розвитку меркаптопуринової токсичності від звичайних доз і зазвичай вимагають суттєвого зниження дози. Початкова доза для таких пацієнтів не встановлена.
У пацієнтів похилого віку рекомендується контролювати функцію печінки і нирок. У разі виявлення ознак печінкової або ниркової недостатності дозу слід знизити.
При спільному застосуванні з алопуринолом дозу меркаптопурину треба зменшувати до 1/3-1/4 звичайної дози.
Пацієнти з низькою/інтермітуючою активністю або з дефіцитом ферменту тіопуринметилтрансферази знаходяться в групі підвищеного ризику розвитку меркаптопуринової токсичності від звичайних доз і зазвичай вимагають суттєвого зниження дози. Початкова доза для таких пацієнтів не встановлена.
Для дітей:
2.5 мг/кг або 75 мг/м2/добу. Добова доза призначається одноразово або в кілька прийомів.
При перших ознаках вираженої лейкопенії прийом препарату рекомендується перервати на 2-3 дні. Якщо за цей час лейкопенія не погіршується, лікування відновлюють.
При перших ознаках вираженої лейкопенії прийом препарату рекомендується перервати на 2-3 дні. Якщо за цей час лейкопенія не погіршується, лікування відновлюють.
Показання
- гострий мієлолейкоз
- загострення хронічного мієлолейкозу
- хоріонепітеліома матки
- ретикульози
- гострий лімфобластний лейкоз
- хронічний гранулоцитарний лейкоз.
- загострення хронічного мієлолейкозу
- хоріонепітеліома матки
- ретикульози
- гострий лімфобластний лейкоз
- хронічний гранулоцитарний лейкоз.
Протипоказання
Підвищена чутливість до меркаптопурину; вагітність, період грудного вигодовування.
З обережністю: пригнічення функції кістковомозкового кровотворення, гострі вірусні (в т.ч. вітряна віспа, оперізуючий лишай) грибкові та бактеріальні захворювання, ниркова і/або печінкова недостатність, гіперурикемія, подагра або уратний нефролітіаз; вік до 2 років.
З обережністю: пригнічення функції кістковомозкового кровотворення, гострі вірусні (в т.ч. вітряна віспа, оперізуючий лишай) грибкові та бактеріальні захворювання, ниркова і/або печінкова недостатність, гіперурикемія, подагра або уратний нефролітіаз; вік до 2 років.
Особливі вказівки
Меркаптопурин слід застосовувати тільки під наглядом лікарів, які мають досвід застосування цитостатиків.
Лікування повинно проводитися під ретельним контролем розгорнутого загального аналізу крові (під час індукції ремісії рекомендується щоденний контроль), а також печінкових тестів (щотижня - на початку терапії, щомісяця - в період підтримуючої терапії) і вмісту сечової кислоти в плазмі крові.
При застосуванні меркаптопурину може спостерігатися відстрочена мієлотоксична дія.
При зниженні числа лейкоцитів і тромбоцитів нижче допустимого рівня, схильності до кровотеч, появі жовтяниці або інших ознак гепатотоксичності меркаптопурин слід відмінити. При своєчасній відміні меркаптопурину мієлосупресія і гепатотоксичність оборотні.
В період індукції ремісії гострого мієлобластного лейкозу у пацієнтів часто відзначається період відносної аплазії кісткового мозку, що вимагає проведення відповідної підтримуючої терапії.
Для запобігання гіперурикемії рекомендується рясне пиття, при необхідності алопуринол і підлужування сечі.
Меркаптопурин може підвищувати ризик виникнення вторинних злоякісних новоутворень і нефропатії, обумовленої підвищенням утворення сечової кислоти.
В рідкісних випадках у деяких людей відзначається вроджений дефіцит ферменту тіопуринметилтрансферази (ТПМТ). Пацієнти з дефіцитом ТПМТ можуть бути в більшій мірі піддані швидкому розвитку мієлосупресії після призначення меркаптопурину.
Також повідомлялося про можливий зв'язок між зниженою активністю ТПМТ і вторинною лейкемією і мієлодисплазією у осіб, які отримують меркаптопурин в комбінації з іншими цитостатичними препаратами.
В період лікування будь-якого з статевих партнерів рекомендується використовувати надійні методи контрацепції.
Під час лікування, і як мінімум протягом 3 місяців після його завершення, слід відмовитися від вакцинації живими вакцинами і уникати контактів з людьми, імунізованими живими вакцинами і які отримали пероральну вакцину проти поліомієліту.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами
Оскільки при застосуванні меркаптопурину можливе виникнення таких побічних ефектів, як нудота, блювота, діарея, артралгія та ін., необхідно дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами і роботі з механізмами, а також при заняттях іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій.
Лікування повинно проводитися під ретельним контролем розгорнутого загального аналізу крові (під час індукції ремісії рекомендується щоденний контроль), а також печінкових тестів (щотижня - на початку терапії, щомісяця - в період підтримуючої терапії) і вмісту сечової кислоти в плазмі крові.
При застосуванні меркаптопурину може спостерігатися відстрочена мієлотоксична дія.
При зниженні числа лейкоцитів і тромбоцитів нижче допустимого рівня, схильності до кровотеч, появі жовтяниці або інших ознак гепатотоксичності меркаптопурин слід відмінити. При своєчасній відміні меркаптопурину мієлосупресія і гепатотоксичність оборотні.
В період індукції ремісії гострого мієлобластного лейкозу у пацієнтів часто відзначається період відносної аплазії кісткового мозку, що вимагає проведення відповідної підтримуючої терапії.
Для запобігання гіперурикемії рекомендується рясне пиття, при необхідності алопуринол і підлужування сечі.
Меркаптопурин може підвищувати ризик виникнення вторинних злоякісних новоутворень і нефропатії, обумовленої підвищенням утворення сечової кислоти.
В рідкісних випадках у деяких людей відзначається вроджений дефіцит ферменту тіопуринметилтрансферази (ТПМТ). Пацієнти з дефіцитом ТПМТ можуть бути в більшій мірі піддані швидкому розвитку мієлосупресії після призначення меркаптопурину.
Також повідомлялося про можливий зв'язок між зниженою активністю ТПМТ і вторинною лейкемією і мієлодисплазією у осіб, які отримують меркаптопурин в комбінації з іншими цитостатичними препаратами.
В період лікування будь-якого з статевих партнерів рекомендується використовувати надійні методи контрацепції.
Під час лікування, і як мінімум протягом 3 місяців після його завершення, слід відмовитися від вакцинації живими вакцинами і уникати контактів з людьми, імунізованими живими вакцинами і які отримали пероральну вакцину проти поліомієліту.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами
Оскільки при застосуванні меркаптопурину можливе виникнення таких побічних ефектів, як нудота, блювота, діарея, артралгія та ін., необхідно дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами і роботі з механізмами, а також при заняттях іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій.
Побічні ефекти
З боку системи кровотворення: дуже часто - лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія.
З боку імунної системи: рідко - реакції гіперчутливості (артралгія, шкірний висип, лікарська лихоманка набряк обличчя).
З боку травної системи: часто - нудота, блювота, анорексія, внутрішньопечінковий холестаз, гепатотоксичність (гепатотоксичність має токсико-алергічний генез і частіше виникає при перевищенні рекомендованої дози в 2,5 мг/кг/добу або 75 мг/м2/добу); рідко - виразка слизової оболонки порожнини рота, діарея, панкреатит, гепатонекроз; дуже рідко - виразка слизової оболонки кишечника.
З боку шкіри і підшкірних тканин: рідко - алопеція.
З боку репродуктивної системи: дуже рідко - перехідна олігоспермія.
Інші: зниження імунітету, приєднання вторинних інфекцій, гіперпігментація шкіри; гіперурикемія і нефропатія внаслідок лізису пухлини; дуже рідко - розвиток вторинних лейкозів, мієлодисплазії і гепатолієнальної Т-клітинної лімфоми при застосуванні комбінації з антагоністами фактора некрозу пухлини (анти-ФНО-терапія).
З боку імунної системи: рідко - реакції гіперчутливості (артралгія, шкірний висип, лікарська лихоманка набряк обличчя).
З боку травної системи: часто - нудота, блювота, анорексія, внутрішньопечінковий холестаз, гепатотоксичність (гепатотоксичність має токсико-алергічний генез і частіше виникає при перевищенні рекомендованої дози в 2,5 мг/кг/добу або 75 мг/м2/добу); рідко - виразка слизової оболонки порожнини рота, діарея, панкреатит, гепатонекроз; дуже рідко - виразка слизової оболонки кишечника.
З боку шкіри і підшкірних тканин: рідко - алопеція.
З боку репродуктивної системи: дуже рідко - перехідна олігоспермія.
Інші: зниження імунітету, приєднання вторинних інфекцій, гіперпігментація шкіри; гіперурикемія і нефропатія внаслідок лізису пухлини; дуже рідко - розвиток вторинних лейкозів, мієлодисплазії і гепатолієнальної Т-клітинної лімфоми при застосуванні комбінації з антагоністами фактора некрозу пухлини (анти-ФНО-терапія).
Передозування
Симптоми: негайні — анорексія, нудота, блювота, діарея; відстрочені — мієлосупресія, дисфункція печінки, гастроентерит.
Ризик передозування підвищується при одночасному прийомі алопуринолу.
Лікування: симптоматичне (ефективного антагоніста немає, гемодіаліз практично неефективний). У перші 60 хв після передозування можна застосовувати внутрішньо активоване вугілля.
Ризик передозування підвищується при одночасному прийомі алопуринолу.
Лікування: симптоматичне (ефективного антагоніста немає, гемодіаліз практично неефективний). У перші 60 хв після передозування можна застосовувати внутрішньо активоване вугілля.
Лікарняна взаємодія
При спільному застосуванні з лікарськими засобами, що блокують канальцеву секрецію (особливо з урикозуричними протиподагричними препаратами - пробенецид, сульфінпіразон, колхіцин) підвищується ризик розвитку нефропатії.
Вінкристин і метотрексат підвищують (взаємно) активність і токсичність.
Алопуринол і азатіоприн знижують інтенсивність метаболізму меркаптопурину за рахунок інгібування ксантиноксидази.
Меркаптопурин підсилює дії непрямих антикоагулянтів, підвищуючи тим самим ризик розвитку кровотеч.
Препарати, що пригнічують кістковомозкове кровотворення (в т.ч. ко-тримоксазол), цитостатики, а також променева терапія підсилюють виразність лейкопенії і тромбоцитопенії.
При одночасному застосуванні з ГКС, азатіоприном, хлорамбуцилом, кортикотропіном, циклофосфамідом і циклоспорином підвищується ризик розвитку інфекції і вторинних пухлин (посилення імунодепресивної дії).
Одночасний прийом з доксорубіцином значно збільшує ризик розвитку гепатотоксичності.
Відзначається перехресна стійкість клітин до меркаптопурину і до похідних тіогуаніну.
При одночасному призначенні препаратів, що інгібують тіопуринметилтрансферазу (наприклад, олсалазин, месалазин, сульфасалазин) - більш швидкий розвиток мієлосупресії. У поєднанні з живими вірусними вакцинами може викликати інтенсифікацію процесу реплікації вакцинного вірусу. Можливе посилення побічної дії вакцини і зниження вироблення антитіл у відповідь на введення, як живих, так і інактивованих вакцин.
Вінкристин і метотрексат підвищують (взаємно) активність і токсичність.
Алопуринол і азатіоприн знижують інтенсивність метаболізму меркаптопурину за рахунок інгібування ксантиноксидази.
Меркаптопурин підсилює дії непрямих антикоагулянтів, підвищуючи тим самим ризик розвитку кровотеч.
Препарати, що пригнічують кістковомозкове кровотворення (в т.ч. ко-тримоксазол), цитостатики, а також променева терапія підсилюють виразність лейкопенії і тромбоцитопенії.
При одночасному застосуванні з ГКС, азатіоприном, хлорамбуцилом, кортикотропіном, циклофосфамідом і циклоспорином підвищується ризик розвитку інфекції і вторинних пухлин (посилення імунодепресивної дії).
Одночасний прийом з доксорубіцином значно збільшує ризик розвитку гепатотоксичності.
Відзначається перехресна стійкість клітин до меркаптопурину і до похідних тіогуаніну.
При одночасному призначенні препаратів, що інгібують тіопуринметилтрансферазу (наприклад, олсалазин, месалазин, сульфасалазин) - більш швидкий розвиток мієлосупресії. У поєднанні з живими вірусними вакцинами може викликати інтенсифікацію процесу реплікації вакцинного вірусу. Можливе посилення побічної дії вакцини і зниження вироблення антитіл у відповідь на введення, як живих, так і інактивованих вакцин.
Лікарська форма
Таблетки 1 таб.
меркаптопурин 50 мг
50 шт. - флакони (1) - пачки картонні.
50 шт. - флакони (40) - коробки картонні.
меркаптопурин 50 мг
50 шт. - флакони (1) - пачки картонні.
50 шт. - флакони (40) - коробки картонні.
