Монтлезир

Протизапальне, антиексудативне, протисвербіжне.

Препарат являє собою комбінацію монтелукасту (блокатор лейкотрієнових рецепторів) і левоцетиризину (блокатор гістамінових Н1-рецепторів).

Монтелукаст селективно інгібує CysLT-рецептори цистеїнілових лейкотрієнів епітелію дихальних шляхів. Цистеїніл лейкотрієнові рецептори 1 типу (CysLT-рецептори) присутні в дихальних шляхах людини, в т.ч. в клітинах гладких м'язів бронхів, макрофагах та інших провоспалювальних клітинах (включаючи еозинофіли та деякі мієлоїдні стовбурові клітини). Цистеїніл-лейкотрієни (LTC4, LTD4, LTE4) належать до класу ейкозаноїдів, що утворюються з арахідонової кислоти, і є медіаторами запалення, що утворюються в різних клітинах організму, в т.ч. в тучних клітинах і еозинофілах. Цистеїніл-лейкотрієни корелюють з патофізіологією бронхіальної астми та алергічного риніту. При алергічному риніті після впливу алергену відбувається вивільнення цистеїніл лейкотрієнів з протизапальних клітин слизової оболонки порожнини носа під час ранньої та пізньої фази алергічної реакції, що проявляється симптомами алергічного риніту. При інтраназальній пробі з цистеїніл-лейкотрієнами було продемонстровано підвищення симптомів назальної обструкції. Монтелукаст з високою спорідненістю і вибірковістю зв'язується з CysLT1-рецепторами, знижує кількість еозинофілів у периферичній крові, в дихальних шляхах.

Левоцетиризин – R-енантіомер цетиризину; конкурентний антагоніст гістаміну; блокує гістамінові Н1-рецептори, спорідненість до яких у 2 рази вища, ніж у цетиризину. Левоцетиризин впливає на гістамінозалежну стадію алергічних реакцій; зменшує міграцію еозинофілів, зменшує судинну проникність, обмежує вивільнення медіаторів запалення і цитокінів (VCAM-1 та інших).

Левоцетиризин попереджає розвиток і полегшує перебіг алергічних реакцій, має антиексудативну, протисвербіжну дію; практично не має антихолінергічної і антисеротонінової дії. У терапевтичних дозах практично не має седативного ефекту.

Дія починається через 12 хв після прийому одноразової дози у 50% пацієнтів, через 1 год - у 95% і триває протягом 24 год.

Абсорбція

Монтелукаст швидко і практично повністю всмоктується після прийому внутрішньо. Прийом звичайної їжі не впливає на біодоступність і максимальну концентрацію в плазмі (Сmах) монтелукасту. У дорослих при прийомі натще монтелукасту у вигляді таблеток, покритих плівковою оболонкою, у дозуванні 10 мг, Сmах досягається через 3 години. Біодоступність при прийомі внутрішньо становить 64%.

Левоцетиризин швидко і повністю всмоктується з шлунково-кишкового тракту при прийомі внутрішньо; прийом їжі не впливає на повноту всмоктування, але знижує його швидкість. Біодоступність досягає 100%. Час досягнення максимальної концентрації в плазмі крові (ТСmах) - 0,9 години, максимальна концентрація в плазмі крові (Сmах) - 270 нг/мл, рівноважна концентрація досягається через 2 доби.

Розподіл

Монтелукаст зв'язується з білками плазми крові більш ніж на 99%. Об'єм розподілу монтелукасту становить у середньому 8-11 літрів.

Левоцетиризин на 90% зв'язується з білками плазми крові. Об'єм розподілу становить 0,4 л/кг.

Метаболізм

Монтелукаст активно метаболізується в печінці. При використанні терапевтичних доз концентрації метаболітів монтелукасту в плазмі в рівноважному стані у дорослих і у дітей не визначаються.

Передбачається, що в процес метаболізму монтелукасту залучені ізоферменти цитохрому Р450 CYP (3А4 і 2С9), при цьому в терапевтичних концентраціях монтелукаст не інгібує ізоферменти цитохрому Р450 CYP: 3А4, 2С9, 1А2, 2А6, 2С19 і 2D6.

У людей метаболізується менше 14% дози левоцетиризину, оскільки передбачувані відмінності у фармакокінетичному профілі левоцетиризину внаслідок генетичного поліморфізму або одночасного прийому інгібіторів ферментів незначні.

Метаболічні перетворення полягають в окисленні ароматичного кільця, N- і О-деалкілюванні та кон'югації з таурином. Процес деалкілювання, головним чином, здійснюється за допомогою ізоферменту CYP3A4, тоді як окислення ароматичного кільця відбувається за допомогою багатьох і/або невстановлених CYP-ізоформ.

Левоцетиризин при прийомі внутрішньо в дозі 5 мг і/або при перевищенні максимальних концентрацій в плазмі крові не впливає на активність CYP-ізоферментів 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4. Завдяки обмеженому метаболізму і відсутності метаболічної інгібуючої активності взаємодія левоцетиризину на рівні метаболізму з іншими речовинами малоймовірна.

 Виведення

Кліренс монтелукасту становить у здорових дорослих у середньому 45 мл/хв. Після перорального прийому монтелукасту 86% від прийнятої дози виводиться кишечником протягом 5 днів і менше 0,2% - нирками, що підтверджує те, що монтелукаст і його метаболіти екскретуються майже виключно з жовчю. Період напіввиведення у здорових дорослих становить від 2,7 до 5,5 години.

Фармакокінетика монтелукасту зберігає практично лінійний характер при прийомі внутрішньо доз понад 50 мг. При прийомі монтелукасту в ранкові та вечірні години відмінностей у фармакокінетиці не спостерігається. При прийомі 1 раз на добу монтелукасту у лікарській формі таблетки, покриті плівковою оболонкою, 10 мг спостерігається помірна (близько 14%) кумуляція активної речовини в плазмі.

Період напіввиведення левоцетиризину (Т1/2) у дорослих становить 7,9 ± 1,9 год. Середній спостережуваний загальний кліренс - 0,63 мл/хв/кг. Повністю виводиться з організму протягом 95 годин. Близько 85,4% прийнятої дози препарату виводиться нирками, близько 12,9% - через кишечник.

При нирковій недостатності (кліренс креатиніну (КК) менше 40 мл/хв) кліренс знижується (у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі - на 80%, що вимагає зміни відповідного режиму дозування), період напіввиведення (Т1/2) - подовжується. Менше 10% видаляється в ході стандартної 4-годинної процедури гемодіалізу.

Особливості фармакокінетики монтелукасту у різних груп пацієнтів

Стать
Фармакокінетика монтелукасту у жінок і чоловіків однакова.

Літні пацієнти

При прийомі внутрішньо 1 раз на добу таблеток, покритих плівковою оболонкою, що містять 10 мг монтелукасту, фармакокінетичний профіль і біодоступність схожі у літніх людей і пацієнтів молодого віку.

Дані по фармакокінетиці левоцетиризину обмежені. При повторному прийомі 30 мг левоцетиризину один раз на добу протягом 6 днів у літніх пацієнтів загальний кліренс був приблизно на 33% нижчий, ніж у дорослих пацієнтів молодшого віку. Було показано, що розподіл рацемату цетиризину більше залежить від функції нирок, ніж від віку, тому у пацієнтів літнього віку доза препарату повинна бути скоригована в залежності від функції нирок.

Печінкова недостатність

У пацієнтів з печінковою недостатністю легкої і середньої тяжкості та клінічними проявами цирозу печінки відзначено уповільнення метаболізму монтелукасту, що супроводжується збільшенням площі під фармакокінетичною кривою "концентрація-час" (AUC) приблизно на 41% після одноразового прийому 10 мг монтелукасту.

Період виведення монтелукасту у пацієнтів з печінковою недостатністю незначно збільшується порівняно зі здоровими добровольцями (середній час напіввиведення - 7,4 години). Корекція дози монтелукасту у пацієнтів з печінковою недостатністю легкої і середньої тяжкості не потрібна. Даних про характер фармакокінетики монтелукасту у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (більше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) немає.

Ниркова недостатність

Оскільки монтелукаст і його метаболіти не екскретуються з сечею, фармакокінетика монтелукасту у пацієнтів з нирковою недостатністю не оцінювалася.

У пацієнтів з нирковою недостатністю при кліренсі креатиніну менше 40 мл/хв кліренс левоцетиризину зменшується. У пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, загальний кліренс знижується на 80%, що вимагає зміни режиму дозування. Менше 10% видаляється в ході стандартної 4-годинної процедури гемодіалізу.

Діти

У дітей віком від 6 до 11 років з масою тіла від 20 до 40 кг при прийомі внутрішньо одноразово 5 мг левоцетиризину показники Сmах і площа під кривою "концентрація-час" (AUC) приблизно в два рази перевищують аналогічні показники у дорослих здорових людей. Прийом левоцетиризину в дозі 1,25 мг у дітей віком від 6 місяців до 5 років призводить до концентрації в плазмі крові, що відповідає такій у дорослих при прийомі 5 мг препарату один раз на добу.

Раса

Клінічно значущих відмінностей фармакокінетичних параметрів у пацієнтів різних расово-етнічних груп не виявлено.

Для дорослих:

Лікування симптомів цілорічного (персистуючого) і сезонного (інтермітуючого) алергічних ринітів.

- Підвищена чутливість до монтелукасту, левоцетиризину (в тому числі до похідних піперазину), а також до інших компонентів препарату;
- Дефіцит лактази, непереносимість лактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція;
- Терминальна стадія ниркової недостатності (кліренс креатиніну нижче 10 мл/хв);
- Дитячий вік до 15 років (через обмеженість даних з безпеки та ефективності);
- Вагітність і період грудного вигодовування.

З обережністю:
Хронічна ниркова недостатність (потрібна корекція режиму дозування); літній вік (можливе зниження клубочкової фільтрації); пацієнти з пошкодженням спинного мозку, гіперплазією передміхурової залози, а також при наявності інших факторів, що сприяють затримці сечі, оскільки левоцетиризин може збільшувати ризик затримки сечі; при одночасному вживанні з алкоголем

Монтелукаст

У рідкісних випадках у пацієнтів, які приймають препарати для лікування бронхіальної астми, включаючи монтелукаст, може виникнути системна еозинофілія, іноді супроводжувана клінічними проявами васкуліту і синдрому Чарджа-Стросса. Такий стан зазвичай лікують системними ГКС. Такі випадки зазвичай, але не завжди, пов'язані зі зменшенням дози або відміною пероральних ГКС. Лікарі повинні знати про можливість виникнення у пацієнтів еозинофілії, васкулітної висипки, наростання легеневих симптомів, ускладнень з боку серця і/або невропатії.

Пацієнти з підтвердженою алергією до ацетилсаліцилової кислоти та інших НПЗП не повинні приймати ці препарати в період лікування монтелукастом, оскільки він, покращуючи дихальну функцію у пацієнтів з алергічною бронхіальною астмою, тим не менш, не може повністю запобігти бронхоконстрикції, викликаній НПЗП.

Про психоневрологічні явища повідомлялося у дорослих, підлітків і дітей, які приймають монтелукаст. Пацієнти і лікарі повинні бути уважні до психоневрологічних явищ. Пацієнти і/або особи, що забезпечують догляд, повинні бути проінструктовані і в разі виникнення таких змін повідомити свого лікаря. Якщо такі явища відбуваються, лікарі повинні ретельно оцінювати ризик і користь продовження лікування препаратом Монтлезир.

Левоцетиризин

Під час лікування препаратом не рекомендується приймати етанол.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами

Досліджень впливу препарату на здатність керувати транспортними засобами і механізмами не проводилося. У період лікування необхідно дотримуватися обережності при водінні автотранспорту і занятті іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій, оскільки препарат може викликати слабкість, сонливість і запаморочення.

Перелічені нижче небажані явища розподілені за частотою виникнення відповідно до наступної градації: дуже часто (≥1/10); часто (від ≥1/100 до

Даних про передозування препарату не надходило. Однак є дані про передозування окремих компонентів препарату.

Монтелукаст
Симптоми: найбільш частими небажаними явищами були відчуття спраги, сонливість, блювання, психомоторне збудження, головний біль і біль у животі.

Лікування: симптоматичне. Відсутня інформація про специфічне лікування передозування монтелукасту. Даних про можливість виведення монтелукасту шляхом перитонеального діалізу і гемодіалізу немає.

Левоцетиризин
Симптоми: сонливість (у дорослих), збудження і неспокій, що змінюються сонливістю (у дітей).

Лікування: промивання шлунка, прийом активованого вугілля, симптоматична терапія. Специфічного антидоту немає. Гемодіаліз неефективний.

Монтелукаст

Монтелукаст можна призначати разом з іншими лікарськими засобами, традиційно застосовуваними для профілактики і тривалого лікування бронхіальної астми і/або алергічного риніту. Рекомендована терапевтична доза монтелукасту не чинить клінічно значущого впливу на фармакокінетику наступних препаратів: теофіліну, преднізону, преднізолону, пероральних контрацептивів (етинілестрадіол/норетистерон 35/1), терфенадину, дигоксину і варфарину.

Значення AUC знижується при одночасному прийомі фенобарбіталу (приблизно на 40%), однак корекція режиму дозування монтелукасту не потрібна. Оскільки монтелукаст метаболізується ізоферментом CYP3A4 слід дотримуватися обережності, якщо монтелукаст одночасно призначається з препаратами, що індукують ізофермент CYP3A4, такими як фенітоїн, фенобарбітал і рифампіцин. Однак зміни дози монтелукасту не потрібні.

Дослідження in vitro показали, що монтелукаст є потенційним інгібітором ізоферменту CYP2C8, однак дані клінічних досліджень взаємодії препарат – препарат, що включають монтелукаст і росиглітазон (попередній субстрат представника медичних препаратів, первинно метаболізуються ізоферментом CYP2C8) показали, що дози монтелукасту не інгібують ізоферменти CYP2C8 in vivo. Отже, монтелукаст не чинить помітного впливу на метаболізм препаратів, що метаболізуються цим ферментом (наприклад, паклітаксел, росиглітазон і репаглінід).

Гемфіброзил (інгібітор CYP2C8 і 2С9) підвищує ефект системного впливу монтелукасту в 4.4 рази. Однак вплив гемфіброзилу на системний вплив монтелукасту не може вважатися клінічно значущим на підставі даних з безпеки при застосуванні монтелукасту в дозах, що перевищують затверджену дозу 10 мг. Тому при спільному прийомі разом з гемфіброзилом корекція дози монтелукасту не потрібна. Спільний прийом ітраконазолу, потужного інгібітора CYP3A4, разом з гемфіброзилом і монтелукастом не приводив до додаткового підвищення ефекту системного впливу монтелукасту.

Левоцетиризин

При вивченні лікарської взаємодії рацемату цетиризину з феназоном, псевдоефедрином, циметидином, кетоконазолом, еритроміцином, азитроміцином, гліпізидом і діазепамом клінічно значущої небажаної взаємодії не виявлено.

Теофілін (400 мг/добу) знижує загальний кліренс левоцетиризину на 16%, при цьому кінетика теофіліну не змінюється.

У дослідженні при одночасному прийомі ритонавіру (600 мг 2 рази/добу) і цетиризину (10 мг/добу) показано, що експозиція цетиризину збільшувалася на 40%, а експозиція ритонавіру незначно змінювалася (-11%).

Спільне застосування з макролідами або кетоконазолом не викликало достовірних змін на ЕКГ.

У ряді випадків при одночасному застосуванні левоцетиризину з алкоголем або лікарськими препаратами, що чинять пригнічуючий вплив на ЦНС, можливо посилення їх впливу на ЦНС, хоча не доведено, що рацемат цетиризину потенціює ефект алкоголю.

Таблетки, покриті плівковою оболонкою, 5 мг+10 мг.
По 10 таблеток у блістер з алюмінієвої фольги.
По 1, 3 блістери разом з інструкцією по застосуванню в пачку з картону.
По 10 таблеток у блістер з алюмінієвої фольги з одного боку і прозорої плівки ПВДХ з іншого боку.
По 1 блістеру в тришаровому пакеті з ПЕТФ/фольга/ПЕ, що містить один пакет з тайвека з 1 г силікагелю (осушувач).
По 1 пакету разом з інструкцією по застосуванню в пачку з картону.