Памідронат Медак

Інгібуючий кісткову резорбцію

Памідронова кислота є інгібітором резорбції кісткової тканини, опосередкованої остеокластами. Вона міцно зв'язується з кристалами кальцію фосфату (гідроксиапатиту), перешкоджаючи їх розчиненню in vitro. Блокування резорбції кісткової тканини остеокластами in vivo може бути неповним, і, як мінімум, є наслідком зв'язування препарату з мінералами кісткової тканини.

Памідронова кислота гальмує міграцію попередників остеокластів у кісткову тканину, порушуючи їх дозрівання. Однак, місцевий і прямий антирезорбтивний ефект бісфосфонатів, обумовлений спорідненістю до мінеральних компонентів кістки, є переважаючим механізмом дії in vivo і in vitro.

В експериментальних дослідженнях було показано, що памідронова кислота, у випадку введення перед або під час інокуляції або трансплантації пухлинних клітин, інгібує індукований пухлиною остеолізис.
Біохімічні зміни, що характеризують пригнічуючий ефект памідронової кислоти на індуковану пухлиною гіперкальціємію, проявляються зниженням показників кальцію, фосфатів і, вторинно, зниженням екскреції кальцію, фосфатів і гідроксипроліну з сечею. Доза 90 мг забезпечує нормокальціємію у більш ніж 90% пацієнтів.

Нормалізація концентрації кальцію в сироватці крові може також призводити до нормалізації рівня паратиреоїдного гормону в сироватці крові у адекватно регідратованих пацієнтів. Рівень білка, пов'язаного з паратиреоїдним гормоном (PTHrP) в сироватці крові, пов'язаний оберненою залежністю з відповіддю на памідронат.

Лікарські препарати, що інгібують канальцеву реабсорбцію кальцію або секрецію PTHrP, можуть позитивно впливати на терапевтичну відповідь у пацієнтів, які не відповідають на терапію памідроновою кислотою.
Гіперкальціємія може призводити до зниження об'єму позаклітинної рідини і зниження об'єму клубочкової фільтрації. Контролюючи гіперкальціємію, памідронова кислота покращує клубочкову фільтрацію і знижує підвищені показники креатиніну у більшості пацієнтів.

При застосуванні в поєднанні з системною протипухлинною терапією памідронат зменшує ускладнення невертебральних переломів, потребу в променевій терапії і хірургічних втручаннях з приводу цих ускладнень, збільшує час до першого перелому.

Памідронат також здатний зменшувати біль у кістках приблизно у 50 % жінок з поширеним раком молочної залози і клінічно підтвердженими кістковими метастазами. Основним критерієм для призначення терапії у жінок з порушеннями, виявленими при скануванні кісток, при відсутності порушень на звичайних рентгенограмах, повинен бути больовий синдром.

Було показано, що памідронова кислота зменшує біль, знижує кількість патологічних переломів і потребу в променевій терапії, коригує гіперкальціємію і покращує якість життя пацієнтів з поширеною множинною мієломою.

Метааналіз даних застосування бісфосфонатів у більш ніж 1100 пацієнтів з множинною мієломою продемонстрував, що кількість пацієнтів, які потребують лікування (КПЛ) для запобігання одного вертебрального перелому, дорівнює 10, КПЛ для попередження болю у одного пацієнта склала 11, при цьому найкращі показники досягалися при застосуванні памідроната і клодроната.

Памідронова кислота проявляє виражену тропність щодо кальцифікованих тканин, які вважаються ”місцем уявної елімінації“ памідронової кислоти.

Концентрація памідронової кислоти в плазмі швидко зростає відразу після початку інфузії і швидко знижується після її закінчення. Період напіввиведення з плазми крові становить близько 0,8 години. Рівноважна концентрація досягається при тривалості інфузії понад 2-3 години. При внутрішньовенній інфузії тривалістю понад 1 годину 60 мг препарату, максимальна концентрація памідронової кислоти в плазмі становить близько 10 нмоль/мл.

Подібний відсоток (приблизно 50%) памідронової кислоти розподіляється в організмі після призначення різних доз (30-90 мг) незалежно від тривалості інфузії (4 або 24 години). Таким чином, накопичення памідронової кислоти в кістках не обмежено в кількісному відношенні і залежить виключно від загальної кумулятивної дози. Частка циркулюючої памідронової кислоти, пов'язаної з білками плазми, відносно мала (менше 50%) і може підвищуватися при патологічному збільшенні концентрації кальцію.

Памідронова кислота не піддається біотрансформації і виводиться виключно нирками. Після внутрішньовенного введення близько 20-55% введеної дози виявляється в сечі протягом 72 годин у незміненому вигляді. Решта частина введеної дози затримується в організмі на невизначено тривалий час. Виведення памідронової кислоти з сечею двофазне, уявні періоди напіввиведення становлять, відповідно, 1,6 і 27 годин. Загальний плазмовий і нирковий кліренс становлять 88-254 мл/хв і 38-60 мл/хв відповідно. В середньому плазмовий кліренс становить близько 180 мл/хв. Середній нирковий кліренс - 54 мл/хв. Нирковий кліренс памідронової кислоти корелює з кліренсом креатиніну.

Печінковий і метаболічний кліренс памідронової кислоти незначний. У зв'язку з цим порушення функції печінки не впливає на фармакокінетику памідроната динатрію. Тим не менш, клінічні дані про пацієнтів з важкими порушеннями функції печінки відсутні. У зв'язку з цим відсутні спеціальні рекомендації для пацієнтів цієї групи.

Різниць між вмістом памідронової кислоти в плазмі у пацієнтів з нормальною функцією нирок і у пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функції нирок не існує. У пацієнтів з важкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну 30 мл/хв) вміст памідронової кислоти (площа під кривою «концентрація/час») був приблизно в три рази вищий, ніж у пацієнтів з нормальними показниками функції нирок (кліренс креатиніну > 90 мл/хв).

Памідронова кислота має низький потенціал до взаємодії з іншими лікарськими препаратами як на метаболічному рівні, так і на рівні зв'язування з білками.

Для дорослих:

Захворювання, що супроводжуються підвищеною активністю остеокластів:
— кісткові метастази злоякісних пухлин (переважно остеолітичного характеру) і мієломна хвороба (множинна мієлома);
— гіперкальціємія, обумовлена злоякісними пухлинами

— підвищена чутливість до памідронової кислоти або інших бісфосфонатів, а також до інших інгредієнтів, що входять до складу препарату;
— вагітність і період годування груддю;
— дитячий вік (досвід застосування у дітей відсутній).

З обережністю: порушення функції нирок

Терапію Памідронатом медак необхідно проводити під наглядом спеціаліста, який має досвід застосування протипухлинної терапії.

Памідронат медак не можна вводити внутрішньовенно струменево, його слід вводити тільки після попереднього розведення, шляхом повільної внутрішньовенної інфузії.
Через ризик розвитку клінічно значущих порушень функції нирок, разова доза Памідроната медак не повинна перевищувати 90 мг, також слід дотримуватися рекомендованих норм розведення і швидкості введення препарату. Зазвичай Памідронат медак у дозі 90 мг в 250 мл інфузійного розчину вводиться протягом 2 годин. У пацієнтів з мієломною хворобою і при гіперкальціємії, обумовленій злоякісними пухлинами, дозу Памідроната медак, що становить 90 мг, розводять у 500 мл інфузійного розчину і вводять протягом 4 годин і більше.

У процесі лікування Памідронатом медак (перед кожною інфузією) необхідний моніторинг функції нирок (визначення сироваткових концентрацій креатиніну, сечовини) і електролітів сироватки крові (кальцій, фосфор).
При погіршенні ниркової функції на фоні терапії Памідронатом медак введення препарату має бути припинено.

Ризик розвитку гіпокальціємії підвищений у хворих, які перенесли хірургічне втручання на щитовидній залозі, внаслідок супутнього гіпопаратиреоїдизму. У пацієнтів, які страждають анемією, лейкопенією і тромбоцитопенією, повинні регулярно оцінюватися гематологічні показники.
У пацієнтів, які страждають захворюваннями серця, особливо у пацієнтів похилого віку, введення додаткових кількостей фізіологічного розчину може призводити до появи або посилення ознак серцевої недостатності (гострої лівошлуночкової або хронічної). Лихоманка (або грипоподібний синдром) також може сприяти розвитку цього ускладнення.

Випадки остеонекрозу щелепи описані у онкологічних хворих на фоні протипухлинного лікування, що включає бісфосфонати. Факторами ризику розвитку остеонекрозів щелепи є злоякісні пухлини, супутня терапія (наприклад: хіміотерапія, опромінення, кортикостероїди) і супутні стани (наприклад: анемії, коагулопатії, інфекції, схильність до захворювань порожнини рота).
Більшість описаних випадків були прямо пов'язані зі стоматологічними процедурами, такими, як екстракція зуба. Багато з цих пацієнтів отримували поліхіміотерапію або кортикостероїди і мали ознаки місцевого інфекційно-запального процесу, включаючи остеомієліт.

Терапії Памідронатом медак повинен передувати огляд порожнини рота. Під час лікування ці пацієнти повинні по можливості уникати інвазивних стоматологічних процедур. При розвитку остеонекрозу щелепи на фоні терапії Памідронатом медак хірургічне лікування може провокувати погіршення стану. Хворим, які потребують стоматологічного лікування, пропонується переривчастий курс терапії Памідронатом медак, що зменшує ризик розвитку остеонекрозу щелепи. План лікування конкретного пацієнта повинен базуватися на індивідуальній оцінці співвідношення ризик/користь.

Пацієнтів необхідно попередити про можливість появи під час лікування Памідронатом медак підвищеної сонливості і/або запаморочення. При виникненні цих симптомів пацієнтам рекомендується утриматися від керування автомобілем і занять іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій.

З боку системи кровотворення: часто - лімфоцитопенія; нечасто - анемія, лейкопенія; дуже рідко - тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: нечасто - гіперчутливість, включаючи анафілактичні реакції, бронхоспазм, задишку, ангіоневротичний набряк; дуже рідко - анафілактичний шок, реактивація вірусів herpessimplex і herpeszoster.

З боку нервової системи: часто - головний біль; нечасто - збудження, ознаки сплутаності свідомості, запаморочення, безсоння, підвищена сонливість, загальмованість; дуже рідко - епілептоїдні судоми, зорові галюцинації, клінічні прояви гіпокальціємії (парестезії, тетанія, м'язовий спазм).

З боку органів зору: нечасто - увеїти (ірит, іридоцикліт), склерит, епісклерит, кон'юнктивіт; дуже рідко - ксантопсія (бачення в жовтому кольорі), запалення орбіти.

З боку серцево-судинної системи: нечасто - підвищення артеріального тиску; дуже рідко - зниження артеріального тиску, загострення хвороб серця (лівошлуночкова недостатність/серцева недостатність), що супроводжується задишкою, набряком легень через накопичення надлишкової рідини.

З боку ШКТ: часто - нудота, блювання; нечасто - біль у животі, анорексія, діарея, запор, диспепсія; дуже рідко - гастрит.

З боку шкірних покривів: нечасто - висип, свербіж.

З боку кістково-м'язової системи: часто - транзиторні болі в кістках, артралгія, міалгія: нечасто - м'язові спазми; рідко - остеонекроз з залученням кісток щелепи.

З боку сечовидільної системи: рідко - локальний сегментарний гломерулосклероз, включаючи колаптоїдний варіант, нефротичний синдром, гломерулонефропатія, тубулоінтерстиціальний нефрит; дуже рідко - загострення супутніх захворювань нирок, гематурія, гостра ниркова недостатність.

Місцеві реакції: часто - біль, почервоніння, набряклість, ущільнення, флебіт, тромбофлебіт у місці введення препарату.

З боку лабораторних показників: дуже часто - гіпокальціємія, гіпофосфатемія; часто - гіпомагніємія, підвищення концентрації креатиніну в сироватці крові; нечасто - гіпокаліємія, гіперкаліємія, гіпернатріємія, зміни функціональних печінкових проб, підвищення концентрації сечовини в сироватці крові; дуже рідко - гіпернатріємія з ознаками сплутаності свідомості.

Інші: дуже часто - лихоманка і грипоподібні симптоми, що супроводжуються нездужанням, ознобом, підвищеною втомлюваністю і припливами жару.

Симптоми: гіпокальціємія (парестезія, тетанія, артеріальна гіпотензія).

Лікування: в/в введення кальцію глюконату.

Спільне застосування памідронової кислоти з часто використовуваними протипухлинними лікарськими препаратами не супроводжувалося якими-небудь значущими взаємодіями.

Спільне застосування з іншими бісфосфонатами, антигіперкальціємічними препаратами і кальцитоніном може призвести до розвитку гіпокальціємії з вираженими клінічними проявами (парестезія, тетанія, зниження артеріального тиску).

Памідронат медак не слід застосовувати спільно з іншими бісфосфонатами.

Спільне застосування памідронової кислоти з кальцитоніном у пацієнтів з вираженою гіперкальціємією призводить до прискореного зниження концентрації кальцію в сироватці крові.

Необхідно дотримуватися обережності при спільному застосуванні памідронової кислоти з іншими потенційно нефротоксичними препаратами.
У хворих з множинною мієломою при спільному застосуванні памідронової кислоти з талідомідом зростає ризик розвитку порушень функції нирок.
Необхідно дотримуватися обережності при спільному призначенні памідроната з антиангіогенними лікарськими препаратами (оскільки у пацієнтів, які проходили комбіноване лікування з такими препаратами, відзначалося підвищення частоти розвитку остеонекрозу щелепи).

Фармацевтична несумісність. Памідронова кислота утворює комплекси з двовалентними катіонами, у зв'язку з чим її не можна додавати в розчини, що містять кальцій. Також не можна змішувати препарат з іншими лікарськими препаратами.

Концентрат для приготування розчину для інфузій, 3 мг/мл.
По 15 мг/5 мл, 30 мг/10 мл, 60 мг/20 мл або 90 мг/30 мл у безбарвних скляних флаконах, закритих пробкою з бромобутилової гуми з алюмінієвою обкаткою і пластиковою захисною кришкою. 1 фл. поміщений у картонну пачку.