Парсабив

Кальцієміметичний, знижує рівень паратиреоїдного гормону.

Механізм дії. Етелкальцетид є синтетичним пептидом, кальцієміметиком. Етелкальцетид специфічно зв'язується з кальційчутливими рецепторами (CaSR) і викликає їх активацію, що призводить до зниження секреції паратиреоїдного гормону (ПТГ) головними клітинами паращитоподібної залози.

У пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, зниження концентрації ПТГ корелює з концентрацією етелкальцетиду в плазмі крові. Зменшення концентрації ПТГ асоціюється з супутнім зниженням концентрацій кальцію і фосфатів у сироватці крові.

Після одноразового в/в болюсного введення етелкальцетиду відбувається швидке (протягом 30 хв) зниження концентрації ПТГ. Вираженість і тривалість зниження концентрації ПТГ посилюються з підвищенням дози. Зниження концентрації ПТГ веде до зниження концентрації кальцію і обмежує збільшення концентрації фосфатів після діалізу. При в/в болюсному введенні етелкальцетиду 3 рази на тиждень зниження концентрації ПТГ зберігалося протягом 6 міс.

Дані клінічних досліджень

Оцінка етелкальцетиду проводилася в трьох 6-місячних багатоцентрових рандомізованих подвійних сліпих контрольованих клінічних дослідженнях у пацієнтів з вторинним гіперпаратиреозом (ГПТ) при ХНН, які перебувають на гемодіалізі. Вивчення етелкальцетиду також проводилося в рамках одного багатоцентрового неконтрольованого дослідження з оцінки безпеки переведення пацієнтів з вторинним ГПТ, які перебували на гемодіалізі, з перорального прийому цинакальцету на в/в введення етелкальцетиду.

Ефективність і безпека етелкальцетиду у пацієнтів з вторинним ГПТ з ХНН, які перебували на гемодіалізі 3 рази на тиждень, оцінювалися в двох 6-місячних багатоцентрових рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях. У кожному з досліджень первинна кінцева точка була представлена кількістю пацієнтів, які досягли протягом періоду оцінки ефективності зниження концентрації ПТГ більш ніж на 30% порівняно з вихідним значенням. Вторинні кінцеві точки були представлені кількістю пацієнтів із середнім рівнем ПТГ ≤300 пг/мл і процентним зміною відносно вихідних рівнів під час періоду оцінки ефективності таких показників, як концентрація ПТГ, альбумінкоригованого кальцію в сироватці крові, добуток кальцій-фосфор (Са×Р).

У даних плацебо-контрольованих дослідженнях брали участь загалом 1023 пацієнти (509 отримували етелкальцетид, 514 — плацебо).

Демографічні та вихідні характеристики обох груп в обох дослідженнях були співставні. У дослідженнях були отримані схожі результати: протягом періоду оцінки ефективності етелкальцетид у порівнянні з плацебо статистично значимо збільшував кількість пацієнтів, у яких відбувалося зниження середньої концентрації ПТГ більш ніж на 30% відносно вихідного значення, кількість пацієнтів із середньою концентрацією ПТГ <300 пг/мл (вторинна оцінка ефективності), а також викликав статистично значиме зниження концентрації ПТГ, альбумінкоригованого кальцію, фосфатів і Са×Р. Зниження концентрації ПТГ, альбумінкоригованого кальцію, фосфатів і Са×Р у сироватці крові підтримувалося протягом 78 тижнів лікування. Етелкальцетид викликав зниження концентрації ПТГ незалежно від її вихідного значення, тривалості діалізу, попереднього лікування цинакальцетом, а також застосування стеролових форм вітаміну D.

Оцінка ефективності та безпеки етелкальцетиду також проводилася в 6-місячному рандомізованому цинакальцет-контрольованому подвійно сліпому дослідженні за участю 683 пацієнтів з вторинними ГПТ і ХНН, які перебували на гемодіалізі. Етелкальцетид не поступався цинакальцету за кількістю пацієнтів зі зниженням середньої концентрації ПТГ >30% відносно вихідного значення протягом періоду оцінки ефективності. Етелкальцетид також перевершував цинакальцет щодо вторинної кінцевої точки: серед пацієнтів, розподілених шляхом рандомізації в групу застосування етелкальцетиду, кількість пацієнтів зі зниженням середньої концентрації ПТГ >50% за час періоду оцінки ефективності, була вищою, ніж у групі застосування цинакальцету. Статистично значимі відмінності між двома групами були відсутні щодо вторинної кінцевої точки, яка оцінювала середню кількість днів на тиждень з епізодами блювоти або нудоти протягом перших 8 тижнів лікування.

Оцінка змін концентрації альбумінкоригованого кальцію в сироватці крові при переведенні пацієнтів з цинакальцету на етелкальцетид проводилася у 147 пацієнтів. Результати показали, що лікування етелкальцетидом у початковій дозі 5 мг безпечно починати через 7 днів після відміни цинакальцету при концентрації альбумінкоригованого кальцію в сироватці крові >8,3 мг/дл на момент переведення.

Всмоктування. У пацієнтів з ХНН і вторинним ГПТ, яким потрібне проведення гемодіалізу, фармакокінетика етелкальцетиду характеризувалася лінійністю і не змінювалася з плином часу як після в/в введення однієї дози (5–60 мг), так і після в/в введення повторних доз (2,5–20 мг). Після в/в введення кінетика етелкальцетиду демонструвала триекспоненційний спад. На фоні в/в введення 3 рази на тиждень в кінці 3–4 год процедури гемодіалізу концентрація етелкальцетиду в плазмі крові досягала практично рівноважного стану у пацієнтів з ХНН через 4 тижні після початку лікування, при цьому спостережувана кумуляція збільшувалася в 2–3 рази, а ефективний T1/2 становив 3–5 днів. У пацієнтів з нормальною функцією нирок відбувається швидке виведення етелкальцетиду, тоді як у пацієнтів з ХНН, яким потрібне проведення гемодіалізу, гемодіаліз стає основним шляхом елімінації етелкальцетиду.

Розподіл. У популяційній фармакокінетичній моделі Vss становив приблизно 796 л. Етелкальцетид переважно зв'язується з альбуміном сироватки крові шляхом оборотного ковалентного зв'язування. Здатність до нековалентного зв'язування у етелкальцетиду низька, а коефіцієнт незв'язаної фракції становить 0,53. Співвідношення між концентраціями 14С-еталкальцетиду в крові і плазмі крові становить приблизно 0,6.

Метаболізм. Етелкальцетид не метаболізується ізоферментами системи цитохрому CYP450. У крові етелкальцетид піддається біотрансформації шляхом оборотного дисульфідного обміну з ендогенними тіолами з переважним утворенням кон'югатів з сироватковим альбуміном.

Експозиція продуктів біотрансформації в плазмі крові була приблизно в 5 разів вищою, ніж експозиція етелкальцетиду, а AUC продуктів біотрансформації була співставна з профілем етелкальцетиду.

Виведення. У пацієнтів з ХНН, яким потрібне проведення гемодіалізу, гемодіаліз ставав основним шляхом елімінації етелкальцетиду. Ефективне виведення етелкальцетиду відбувалося при кліренсі гемодіалізу 7,66 л/год. Після введення однієї дози етелкальцетиду, міченого радіоактивним ізотопом, пацієнтам з ХНН і вторинним ГПТ, яким потрібне проведення гемодіалізу, в діалізаті виявлено приблизно 60% 14С-еталкальцетиду, а сумарно в сечі і калі — 7% протягом 175 днів періоду збору.

Особливі групи пацієнтів

Печінкова недостатність. Формальні фармакокінетичні дослідження щодо застосування етелкальцетиду у пацієнтів з печінковою недостатністю не проводилися. Дослідження in vitro показали, що етелкальцетид не є субстратом, інгібітором або індуктором ферментів CYP450.

Ниркова недостатність. Формальні фармакокінетичні дослідження щодо застосування етелкальцетиду у пацієнтів з нирковою недостатністю від легкої до важкої ступені не проводилися. Характеристика фармакокінетики етелкальцетиду була складена за пацієнтами з ХНН, які перебувають на гемодіалізі. Етелкальцетид призначений для використання у пацієнтів з ХНН, які перебувають на гемодіалізі.

Маса тіла, стать, расова належність і вік. Результати популяційного фармакокінетичного аналізу вказують на те, що маса тіла (від 29 до 163 кг), стать, раса і вік (від 20 до 93 років) не впливають на фармакокінетику етелкальцетиду.

Похилого віку. Фармакокінетика етелкальцетиду у пацієнтів у віці 65 років і старше аналогічна такій у пацієнтів молодше 65 років.

Діти. Серед пацієнтів до 18 років вивчення фармакокінетики етелкальцетиду не проводилося.

Для дорослих:

Вторинний гіперпаратиреоз у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю, які перебувають на гемодіалізі.

- Гіперчутливість до будь-якого з компонентів препарату
- Не слід починати лікування препаратом Парсабив при концентрації коригованого кальцію в сироватці крові нижче нижньої межі нормальних значень
- Дитячий вік до 18 років.

 З обережністю:- Вагітність і період грудного вигодовування

Етелкальцетид знижує сироваткову концентрацію кальцію і може призвести до розвитку гіпокальціємії.

Слід спостерігати за пацієнтом для виявлення гіпокальціємії. Контроль концентрації кальцію в сироватці крові слід здійснювати перед початком терапії, протягом одного тижня після початку терапії або корекції дози, а також кожні 4 тижні лікування етелкальцетидом. Можливі клінічні прояви гіпокальціємії включають парестезії, міалгії, м'язові спазми і судоми. Пацієнту слід рекомендувати звернутися до лікаря у разі появи симптомів гіпокальціємії. При клінічно значущому зниженні концентрації альбумін-коригованого кальцію в сироватці крові необхідно провести заходи, спрямовані на підвищення концентрації кальцію в сироватці.

Зниження концентрації кальцію в сироватці крові може призвести до подовження інтервалу QT, що, в свою чергу, може супроводжуватися розвитком шлуночкової аритмії. У пацієнтів з вродженим синдромом подовження інтервалу QT, подовженням інтервалу QT в анамнезі, подовженням інтервалу QT або раптовою серцевою смертю в сімейному анамнезі, а також іншими станами-предикторами подовження інтервалу QT і розвитку шлуночкової аритмії необхідно забезпечити ретельний контроль концентрації кальцію в сироватці крові під час лікування.

Поріг судомної готовності може бути знижений при значному зменшенні концентрації кальцію в сироватці крові. У пацієнтів з судомними розладами в анамнезі необхідно забезпечити ретельний контроль концентрації кальцію в сироватці крові під час лікування.

Зниження функції міокарда, артеріальна гіпотензія і хронічна серцева недостатність можуть бути пов'язані зі значним зменшенням концентрації кальцію в сироватці крові. У пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю в анамнезі (яка може асоціюватися з зменшенням концентрації кальцію в сироватці крові) необхідно забезпечити ретельний контроль концентрації кальцію в сироватці крові під час лікування.

Пацієнтам, які отримують етелкальцетид не слід призначати цинакальцет. Їх одночасне застосування може призвести до розвитку важкої гіпокальціємії.

З обережністю застосовувати у пацієнтів, які отримують будь-які інші лікарські засоби, що знижують концентрацію кальцію в сироватці крові. У таких випадках необхідно ретельно контролювати концентрацію кальцію в крові.

При тривалому пригніченні концентрації ПТГ нижче 100 пг/мл можливий розвиток адинамічної хвороби кістки. При зниженні концентрації ПТГ нижче рекомендованого цільового діапазону необхідно зменшити дози або відмінити терапію стероловими формами вітаміну D і/або етелкальцетидом. Після відміни терапію відновлюють у нижчих дозах для підтримання концентрації ПТГ’ в межах діапазону цільових значень.

Не відзначено зміни фармакокінетичного профілю, клінічної відповіді або профілю безпеки, викликаних наявністю антитіл до етелкальцетиду, спочатку присутніх, або вироблених під час лікування.

З боку обміну речовин: дуже часто - зниження концентрації кальцію в крові; часто - гіпокальціємія, гіперкаліємія, гіпофосфатемія.

З боку нервової системи: часто - головний біль, парестезії.

З боку серцево-судинної системи: часто - декомпенсація хронічної серцевої недостатності, артеріальна гіпотензія.

З боку травної системи: дуже часто - нудота, блювота, діарея.

З боку кістково-м'язової системи: дуже часто - м'язові спазми; часто - міалгія.

Відсутні клінічні дані про передозування етелкальцетиду. Пацієнтам, які отримували діаліз, етелкальцетид вводили в одноразовій дозі до 60 мг або в багаторазовій дозі до 22,5 мг 3 рази на тиждень в кінці процедури діалізу.

Симптоми: може призвести до гіпокальціємії з клінічними проявами або без них і вимагати лікування.

Лікування: хоча етелкальцетид виводиться при діалізі, не проводилося вивчення гемодіалізу як терапії його передозування. З метою своєчасного проведення відповідних втручань при передозуванні необхідно контролювати сироваткову концентрацію кальцію і спостерігати пацієнта для виявлення симптомів гіпокальціємії.

Одночасне застосування інших лікарських засобів, що знижують концентрацію кальцію в сироватці крові, і етелкальцетиду може призвести до підвищення ризику розвитку гіпокальціємії.

Розчин для внутрішньовенного введення 2,5 мг/0,5 мл, 5,0 мг/1 мл, 10 мг/2 мл. 
По 0,5 мл, 1,0 мл або 2,0 мл розчину у флаконі об'ємом 3 мл зі скла I гідролітичного класу з еластомерною пробкою, ламінованою фторполімером, алюмінієвим ковпачком і відламується поліпропіленовим ковпачком. 6 флаконів поміщають у контурну чарункову упаковку. Одну контурну чарункову упаковку разом з інструкцією по застосуванню поміщають у пачку картонну. Одну прозору захисну етикетку для контролю першого відкриття наклеюють на пачку.