Рибоцикліб

Протипухлинний, інгібуючий протеїнкіназу.

Протипухлинний засіб, селективний інгібітор циклин-залежних кіназ (CDK) 4 і 6. Ці кінази активуються при утворенні комплексу з D-циклінами і відіграють основну роль у сигнальних шляхах, що регулюють клітинний цикл і проліферацію клітин. Комплекс циклин D-CDK4/6 регулює прогресію клітинного циклу шляхом фосфорилювання білка ретинобластоми (pRb).

In vitro рибоцикліб пригнічував фосфорилювання білка Rb, що призводило до зупинки клітинного циклу у фазі G1 і зниження проліферації клітин у клітинних лініях раку молочної залози. In vivo монотерапія рибоциклібом у добре переносимих дозах викликала регресію пухлини, корелюючи з інгібуванням фосфорилювання білка Rb. У дослідженнях in vivo з використанням моделей з отриманим від пацієнта ксенотрансплантатом раку молочної залози позитивного за рецепторами естрогену, комбінація рибоцикліба та інгібіторів ароматази (наприклад, летрозол) призводила до більш вираженого інгібування пухлинного росту порівняно з кожним препаратом окремо. Після припинення застосування лікарського засобу відновлення пухлинного росту відзначалося через 33 дні. Крім того, оцінювалася протипухлинна активність комбінації рибоцикліба у поєднанні з фулвестрантом у дослідженнях in vivo у імунодефіцитних мишей, що несуть ксенотрансплантати естроген-збагаченого раку молочної залози ZR751. Комбінація рибоцикліба та фулвестранта призводила до повного інгібування пухлинного росту.

Після прийому внутрішньо рибоцикліба у пацієнтів з поширеними солідними пухлинами та лімфомами Cmax рибоцикліба у плазмі крові досягалася через 1-4 години (час досягнення максимальної концентрації, Tmax). Спостерігалося невелике надпропорційне збільшення експозиції (Cmax і площі під кривою “концентрація-час” (AUC)) рибоцикліба у вивченому діапазоні доз (від 50 мг до 1200 мг). Після повторного прийому 1 раз/добу рівноважний стан зазвичай досягався через 8 днів, рибоцикліб акумулювався із середнім геометричним відношенням, що становило 2.51 (діапазон: від 0.972 до 6.40).

Зв'язування рибоцикліба з білками плазми крові людини in vitro становило приблизно 70% і не залежало від концентрації (від 10 нг/мл до 10 000 нг/мл). Рибоцикліб рівномірно розподілявся між еритроцитами і плазмою крові із середнім відношенням кров/плазма in vivo 1.04. За даними аналізу популяційної фармакокінетики уявний об'єм розподілу в рівноважному стані (Vss/F) становив 1090 л.

У дослідженнях in vitro та in vivo показано, що у людини рибоцикліб піддається екстенсивному метаболізму в печінці головним чином за участю ізоферменту CYP3A4. Після прийому рибоцикліба внутрішньо в одноразовій дозі 600 мг [14С] у людини шляхи первинного метаболізму рибоцикліба включали окислення (деалкілування, С і/або IM- оксигенацію, окислення (-2Н)) та їх комбінації. Первинні метаболіти рибоцикліба піддавалися кон'югації шляхом N-ацетилювання, сульфатування, зв'язування з цистеїном, глікозилювання та глюкуронізації. Рибоцикліб був основною фармакологічно активною сполукою, присутньою у плазмі крові (43.5%). Основні циркулюючі метаболіти: метаболіт М13 (CCI284, N-гідроксилювання), М4 (LEQ803, N-деметилювання) і M1 (вторинна глюкуронізація), на кожну представлену сполуку припадало 9.39%, 8.60% і 7.78% загальної радіоактивності і 21.6%, 19.8% і 17.9% експозиції рибоцикліба відповідно. Клінічна активність (фармакологічні властивості та безпека) рибоцикліба була переважно обумовлена незміненою речовиною, при цьому циркулюючі метаболіти не мали суттєвого значення.

Рибоцикліб піддавався екстенсивному метаболізму, кількість незміненої речовини становила 17.3% і 12.1% у калі і сечі відповідно. Метаболіт LEQ803 у значній кількості визначався у калі, його кількість становила 13.9% і 3.74% прийнятої дози у калі і сечі відповідно. Інші метаболіти визначалися і у калі, і у сечі у невеликих кількостях (<2.78% прийнятої дози).

У рівноважному стані при застосуванні дози 600 мг у пацієнтів з поширеним раком геометричне середнє значення ефективного T1/2 з плазми крові (на підставі співвідношення акумуляції) становило 32 години (63% CV) і геометричне середнє значення уявного кліренсу (CL/F) при прийомі внутрішньо становило 25.5 л/год (66% CV). Геометричне середнє значення уявного кінцевого T1/2 рибоцикліба з плазми крові знаходиться в межах від 29.7 до 54.7 годин і геометричне середнє значення CL/F рибоцикліба в діапазоні від 39.9 до 77.5 л/год при дозі 600 мг у всіх дослідженнях у здорових добровольців.

Рибоцикліб виводиться головним чином через кишечник і в невеликій мірі нирками. У 6 здорових добровольців чоловічої статі після прийому одноразової дози [14С] рибоцикліба, 91.7% загальної введеної радіоактивної дози визначалося протягом 22 днів; в основному виведення відбувалося через кишечник (69.1%), 22.6% дози виводилося нирками.

Надпропорційне збільшення експозиції (Cmax і AUC) рибоцикліба спостерігалося як після одноразового прийому, так і після прийому повторних доз у діапазоні від 50 мг до 1200 мг. Аналіз даних обмежується малим розміром вибірки у більшості когорт, що отримують певні дози, з найбільшою кількістю даних, що надходять з когорти, що отримувала дозу 600 мг.

Для дорослих:

Застосовується у складі комплексної терапії з інгібітором ароматази для лікування жінок у період постменопаузи з HER2-негативним і позитивним гормонрецепторним (HR) фактором росту. Використовується при прогресуючому або метастатичному раку молочної залози.

Вік до 18 років, вагітність і період грудного вигодовування.

З обережністю

У пацієнтів з нейтропенією 3-4 ступеня, з порушеннями функції нирок тяжкого ступеня, у пацієнтів з гепатобіліарною токсичністю, у пацієнтів з наявністю або значним ризиком подовження інтервалу QT (синдромом подовження інтервалу QT, неконтрольованими або клінічно значимими захворюваннями серця, в тому числі недавно перенесеним інфарктом міокарда, хронічною серцевою недостатністю, нестабільною стенокардією і брадіаритмією, порушеннями водно-електролітного балансу), при одночасному застосуванні з лікарськими засобами, що подовжують інтервал QTc, з потужними інгібіторами ізоферменту CYP3A, при застосуванні з субстратами ізоферменту CYP3A з вузьким терапевтичним індексом.

У пацієнтів, які отримують рибоцикліб у поєднанні з інгібітором ароматази/фулвестрантом (+/- ГнРГ) у клінічних дослідженнях III фази, найчастішою НЛР була нейтропенія (73.7%) і зниження кількості нейтрофілів (на підставі лабораторних даних) 3 або 4 ступеня відзначалося у 58.4% пацієнтів. Серед пацієнтів, у яких спостерігалася нейтропенія 2, 3 або 4 ступеня у клінічних дослідженнях III фази, медіана часу до розвитку нейтропенії 2, 3 або 4 ступеня становила 16 днів. Медіана часу до вирішення нейтропенії >3 ступеня (до нормалізації або зменшення до <3 ступеня) становила 12 днів у групі лікування лікарським засобом у будь-якій досліджуваній комбінації. Тяжкість нейтропенії залежала від концентрації. У пацієнтів, які отримують рибоцикліб у клінічних дослідженнях III фази, у 1.4% пацієнтів відзначалося розвиток фебрильної нейтропенії. Пацієнт повинен бути обов'язково проінформований лікарем про необхідність терміново повідомляти про будь-які випадки підвищення температури тіла.

Перед початком терапії слід виконати ОАК. Необхідний контроль ОАК кожні 2 тижні протягом перших 2 циклів, на початку кожного з наступних 4 циклів і потім відповідно до клінічних показань.

При тяжкій нейтропенії може знадобитися тимчасове припинення прийому лікарського засобу, зменшення дози або повне припинення. У пацієнтів з розвитком нейтропенії 1 або 2 ступеня корекція дози не потрібна. У пацієнтів з розвитком нейтропенії 3 ступеня без лихоманки слід тимчасово припинити застосування до відновлення до <2 ступеня, і потім відновити в тій же дозі. При повторному розвитку нейтропенії 3 ступеня без лихоманки слід тимчасово припинити застосування лікарського засобу до відновлення показника, потім відновити в дозі, зменшеній до наступного рівня. У пацієнтів з фебрильною нейтропенією 3 ступеня (АЧН від 500 до <1000/мм3 з єдиним епізодом лихоманки >38.3°С (або) вище 38°С протягом більше 1 години і/або з одночасним розвитком інфекції), або у пацієнтів з розвитком нейтропенії 4 ступеня, застосування слід тимчасово припинити до відновлення нейтропенії <2 ступеня, потім слід відновити в дозі, зменшеній до наступного рівня.

У клінічних дослідженнях III фази спостерігалося підвищення активності трансаміназ. Повідомлялося про збільшення активності АЛТ (9.7% проти 1.5%) і активності ACT(6.7% проти 2.1%) 3 або 4 ступеня у групах пацієнтів, які отримують рибоцикліб у поєднанні з будь-якою досліджуваною комбінацією і у групі плацебо у поєднанні з будь-якою досліджуваною комбінацією відповідно.

Функціональні тести печінки слід проводити до початку терапії лікарським засобом. Контроль функції печінки проводять кожні 2 тижні протягом перших 2 циклів, на початку кожного з наступних 4 циклів, і потім відповідно до клінічних показань. При вираженому підвищенні активності трансаміназ може знадобитися тимчасове припинення прийому, зменшення дози або повне припинення.

У дослідженнях III фази огляд даних ЕКГ пацієнтів з поширеним або метастатичним раком молочної залози, які отримали терапію цим лікарським засобом у поєднанні з будь-якою досліджуваною комбінацією показав, що у 14 пацієнтів (1.3%) значення QTcF після вихідного рівня становило >500 мсек, у 59 пацієнтів (5.6%) відзначалося збільшення інтервалу QTcF>60 мсек від вихідного рівня. Про випадки шлуночкової тахікардії типу «пірует» не повідомлялося.

Тамоксифен сприяє ризику подовження інтервалу QTcF, що може вносити вклад у значення інтервалу QTcF при прийомі комбінації рибоцикліба з тамоксифеном. Відзначалося збільшення інтервалу QTcF>60 мсек від вихідного рівня у 6/90 (6.7%) пацієнтів у групі плацебо в комбінації з тамоксифеном, у 14/87 (16.1%) пацієнтів у групі рибоцикліба у поєднанні з тамоксифеном і у 18/245 (7.3%) пацієнтів у групі рибоцикліба у поєднанні з нестероїдними інгібіторами ароматази.

До початку лікування необхідно провести ЕКГ. Лікування рибоциклібом слід починати тільки у пацієнтів з тривалістю QTcF менше 450 мсек. Повторне ЕКГ потрібно проводити приблизно на 14 день першого циклу і на початку другого циклу, потім відповідно до клінічних показань.

Слід проводити відповідний контроль вмісту електролітів (включаючи вміст калію, кальцію, фосфатів і магнію) у сироватці крові до початку лікування, на початку перших 6 циклів і потім відповідно до клінічних показань. Перед початком і протягом терапії рибоциклібом необхідно провести корекцію будь-яких змін вмісту електролітів.

Слід уникати застосування лікарського засобу у пацієнтів з наявністю або значним ризиком подовження інтервалу QTc, включаючи: синдром подовження інтервалу QT; неконтрольоване або клінічно значиме захворювання серця, в тому числі недавно перенесений інфаркт міокарда, хронічна серцева недостатність, нестабільна стенокардія і брадіаритмія; зміни вмісту електролітів.

Слід уникати застосування рибоцикліба з лікарськими засобами, які здатні подовжувати інтервал QTc і/або є потужними інгібіторами ізоферменту CYP3A, оскільки це може призвести до клінічно значимого подовження інтервалу QTcF. При виявленні подовження інтервалу QT може знадобитися тимчасове припинення прийому, зменшення дози або повне припинення лікарського засобу. На підставі клінічного дослідження III фази, рибоцикліб не рекомендовано приймати у комбінації з тамоксифеном через значне підвищення тамоксифен-опосередкованого ризику подовження інтервалу QTcF.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами

Пацієнтам слід дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами і/або механізмами, враховуючи можливість розвитку підвищеної втомлюваності під час застосування лікарського засобу.

Інфекції та паразитарні захворювання: дуже часто - інфекції сечовивідних шляхів, інфекції дихальних шляхів, гастроентерити, сепсис (< 1).

З боку крові та лімфатичної системи: дуже часто - нейтропенія, лейкопенія, анемія; часто - лімфопенія, тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія.

З боку органа зору: часто - сльозотеча, сухість очей.

З боку обміну речовин і харчування: дуже часто - зменшення апетиту; часто - гіпокальціємія, гіпокаліємія, гіпофосфатемія.

З боку нервової системи: дуже часто - головний біль, запаморочення; часто - системне запаморочення.

З боку серцево-судинної системи: непритомність.

З боку дихальної системи: дуже часто - задишка, кашель.

З боку кістково-м'язової системи: дуже часто - біль у спині.

З боку ШКТ: дуже часто - нудота, діарея, блювання, запор, стоматит, болі в животі, болі у верхній частині живота; часто - дисгевзія, диспепсія.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто - гепатотоксичність (ураження клітин печінки, лікарське ураження печінки, гепатотоксичність, печінкова недостатність, аутоімунний гепатит (єдиний випадок)).

З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто - алопеція, шкірний висип (висип, макуло-папульозний висип, сверблячий висип), свербіж; часто - еритема, сухість шкіри, вітиліго.

Системні реакції: дуже часто - втомлюваність, периферичні набряки, астенія, підвищення температури тіла; часто - сухість у роті, орофарингеальний біль.

Лабораторні та інструментальні дані: дуже часто - підвищення активності АЛТ, підвищення активності АСТ, підвищення концентрації білірубіну в сироватці крові; часто - підвищення концентрації креатиніну в сироватці крові, подовження інтервалу QT на ЕКГ.

Повідомлення про випадки передозування рибоцикліба у людини обмежені.

Лікування: у разі передозування показана підтримуюча і симптоматична терапія.

Метаболізм рибоцикліба здійснюється переважно за допомогою ізоферменту CYP3A. In vivo рибоцикліб є залежним від часу інгібітором ізоферменту CYP3A. Тому лікарські препарати, які впливають на ферментативну активність ізоферменту CYP3A, здатні змінювати фармакокінетику рибоцикліба.

Слід уникати одночасного застосування потужних інгібіторів ізоферменту CYP3A, включаючи (але не обмежуючись) такі лікарські засоби: кларитроміцин, індинавір, ітраконазол, кетоконазол, лопінавір, нефазодон, нелфінавір, позаконазол, ритонавір, саквінавір, телапревір, телітроміцин, верапаміл і вориконазол. При неможливості уникнути одночасного прийому лікарського засобу з потужним інгібітором ізоферменту CYP3A, слід знизити дозу рибоцикліба до 200 мг.

Пацієнта слід проінформувати про необхідність уникати вживання в їжу грейпфрутів або грейпфрутового соку і всіх продуктів, відомих як інгібітори ізоферменту CYP3A і здатних збільшувати вплив рибоцикліба.

Слід уникати одночасного застосування потужних індукторів ізоферменту CYP3A, включаючи (але не обмежуючись) такі лікарські засоби: фенітоїн, рифампіцин, карбамазепін і звіробій продірявлений (Hypericum perforatum).

При одночасному застосуванні у здорових добровольців субстрату ізоферменту CYP3A4 мідазоламу з багаторазовими дозами лікарського засобу (400 мг) експозиція мідазоламу збільшується на 280% (в 3.80 рази) порівняно з прийомом тільки мідазоламу. Рекомендується дотримуватися обережності при застосуванні лікарського засобу і субстратів ізоферменту CYP3A з вузьким терапевтичним індексом. Може знадобитися зменшення дози чутливого субстрату ізоферменту CYP3A з вузьким терапевтичним індексом, включаючи (але, не обмежуючись) такими препаратами: алфентаніл, циклоспорин, дигідроерготамін, ерготамін, еверолімус, фентаніл, пімозид, хінідин, сиролімус і такролімус, оскільки рибоцикліб здатний збільшувати їх експозицію.

Дослідження in vitro показали, що рибоцикліб у клінічно значимих концентраціях має низький потенціал інгібування активності лікарських переносників Р- глікопротеїну, ОАТ1/3, ОАТР1В1/ВЗ, і ОСТ1. У клінічних концентраціях рибоцикліб здатний інгібувати білок резистентності раку молочної залози (BCRP), ОСТ2, МАТЕ1 і людський BSEP.

Слід уникати одночасного застосування з лікарськими препаратами з відомою здатністю подовжувати інтервал QT, такими як антиаритмічні засоби. Слід уникати одночасного застосування таких антиаритмічних препаратів (включаючи, але не обмежуючись): аміодарон, дизопірамід, прокаїнамід, хінідин і соталол; інших лікарських препаратів, що подовжують інтервал QT(включаючи, але не обмежуючись): хлорохін, галофантрин, кларитроміцин, ципрофлоксацин, левофлоксацин, азитроміцин, галоперидол, метадон, моксифлоксацин, бепридил, пімозид і ондансетрон внутрішньовенно вводимий.

Не рекомендується застосовувати у поєднанні з тамоксифеном.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 200 мг.
По 14 або 21 таблетці в блістері з ПТФХЕ/ПВХ та алюмінієвої фольги або з ПА/Ал/ПВХ та алюмінієвої фольги. По 3 блістери разом з інструкцією з медичного застосування в картонну пачку.