Сибрі Бризхалер

М-холінолітичний, бронходилатуючий.

Бронходилатуючий засіб, м-холіноблокатор. Механізм дії заснований на блокуванні дії ацетилхоліну на гладком'язові клітини дихальних шляхів, що призводить до бронходилатуючого ефекту.

Глікопіронію бромід, будучи м-холіноблокатором, має високу спорідненість до м-холінорецепторів підтипу M1-3. При цьому глікопіронію бромід має в 4-5 разів більшу селективність щодо M1 і М3 підтипу рецепторів, порівняно з М2 підтипом рецепторів.

Тривалість дії глікопіронію броміду після інгаляції обумовлена тривалим підтриманням його терапевтичної концентрації в легенях, що підтверджується більш тривалим T1/2 активної речовини після інгаляційного застосування, порівняно з в/в введенням. У численних клінічних дослідженнях було показано, що на фоні застосування глікопіронію броміду у пацієнтів з ХОЗЛ суттєво покращується легенева функція (оцінка проводилася за допомогою зміни ОФВ1): терапевтичний ефект виникає протягом перших 5 хв після інгаляції, зі значним підвищенням ОФВ1 від вихідних показників у межах 0.091 л до 0.094 л, бронходилатуючий ефект глікопіронію броміду після інгаляції зберігається понад 24 год.

Абсорбція.

Після інгаляції глікопіронію бромід швидко абсорбується в системний кровотік і досягає Cmax у плазмі крові через 5 хв. Абсолютна біодоступність глікопіронію броміду після інгаляційного застосування приблизно 40%. Близько 90% системної експозиції глікопіронію броміду припадає на абсорбцію в легенях і 10% — на абсорбцію в ШКТ. Абсолютна біодоступність після перорального застосування гліропіронію броміду оцінюється в 5%. На фоні регулярних інгаляцій (1 раз на день) рівноважний стан глікопіронію броміду досягається протягом 1 тижня. Cmax глікопіронію броміду в рівноважному стані (інгаляція 50 мкг 1 раз на день) і концентрація глікопіронію броміду в плазмі крові безпосередньо перед прийомом наступної дози дорівнюють 166 і 8 пг/мл відповідно. Екскреція з сечею в рівноважному стані порівняно з першим введенням дозволяє припустити, що системна кумуляція не залежить від дози в діапазоні доз 25–200 мкг.

Розподіл.

Після в/в введення Vss глікопіронію броміду склав 83 л і Vd у термінальній фазі (Vz) — 376 л. Уявний Vz після інгаляції (Vz/F) склав 7310 л, що відображає більш повільне виведення препарату після інгаляції. In vitro зв'язок глікопіронію броміду з білками плазми крові людини склав 38–41% при концентрації 1–10 нг/мл. Ці концентрації як мінімум в 6 разів вищі, ніж такі в рівноважному стані, досяжні в плазмі на фоні застосування препарату в дозі 50 мкг 1 раз на день.

Метаболізм.

Було відзначено, що гідроксилювання глікопіронію броміду призводить до утворення різних моно- і біc-гідроксильованих метаболітів, а прямий гідроліз призводить до утворення похідних карбонової кислоти (M9). Дослідження in vitro показали, що ізоферменти CYP вносять свій вклад в окислювальну біотрансформацію глікопіронію броміду. Гідроліз до M9, ймовірно, каталізується ферментами сімейства холінестераз. Оскільки дослідження in vitro не виявили метаболізму діючої речовини в легенях і M9 вносить незначний вклад в циркуляцію (4% від Cmax і AUC глікопіронію броміду) після в/в введення, передбачається, що M9 утворюється з абсорбованої з ШКТ (після інгаляції) фракції діючої речовини шляхом пресистемного гідролізу і/або при первинному проходженні через печінку. Після інгаляції або в/в введення тільки мінімальна кількість M9 була виявлена в сечі (≤0,5% введеної дози). Глюкуронові кон'югати і/або сульфати глікопіронію броміду були виявлені в сечі людини після повторних інгаляцій у кількості приблизно 3% від дози. Дослідження інгібування in vitro продемонстрували, що глікопіронію бромід не приймав значної участі в інгібуванні ізоферментів CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 або CYP3A4/5, транспортерів MDR1, MRP2 або MXR і транспортерів OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 або OCT2. Дослідження індукції ферментів in vitro не виявили значну індукцію глікопіронію бромідом якого-небудь з протестованих ізоферментів цитохрому P450, а також щодо UGT1A1 і транспортерів MDR1 і MRP2.

Виведення.

Виведення глікопіронію броміду нирками досягає 60–70% від загального плазмового кліренсу, 30–40% виводиться іншими шляхами — з жовчю або за рахунок метаболізму. Після одноразових і повторних інгаляцій глікопіронію броміду в діапазоні від 50 до 200 мкг 1 раз на день здоровим добровольцям і пацієнтам з ХОЗЛ середній нирковий кліренс знаходився в межах 17,4–24,4 л/год. Активна тубулярна секреція вносить свій вклад у виведення нирками глікопіронію броміду. До 20% від прийнятої дози виявляється в сечі в незміненому вигляді. Плазмова концентрація глікопіронію броміду знижується багатофазно. Середній кінцевий T1/2 більш тривалий після інгаляційного шляху введення (33–57 год), ніж після в/в введення (6,2 год) і перорального застосування (2,8 год). Характер елімінації дозволяє припустити тривалу абсорбцію в легенях і/або проникнення глікопіронію броміду в системний кровотік під час і після 24 год після інгаляції. У пацієнтів з ХОЗЛ системна експозиція, а також загальна екскреція з сечею глікопіронію броміду в рівноважному стані підвищувалася пропорційно дозі в діапазоні від 50 до 200 мкг.

Особливі групи пацієнтів

Популяційний фармакокінетичний аналіз даних у пацієнтів з ХОЗЛ виявив, що маса тіла і вік є факторами, що впливають на міжіндивідуальні відмінності в системній експозиції препарату. Препарат Сибрі Бризхалер у дозі 50 мкг 1 раз на день може безпечно застосовуватися в будь-якій віковій групі і при будь-якій масі тіла.

Стать, куріння і вихідні показники ОФВ1 не впливають на системну експозицію глікопіронію броміду.

Порушення функції печінки.

Клінічні дослідження у пацієнтів з порушенням функції печінки не проводилися. Виведення глікопіронію броміду відбувається головним чином за рахунок екскреції нирками. Передбачається, що погіршення печінкового метаболізму глікопіронію броміду не призведе до клінічно значущого підвищення системної експозиції.

Порушення функції нирок.

Системна експозиція глікопіронію броміду залежить від стану функції нирок. Помірне підвищення загальної системної експозиції (AUC) до 1,4 рази спостерігалося у пацієнтів з порушенням функції нирок легкої і середньої тяжкості і до 2,2 рази у пацієнтів з порушенням функції нирок важкої ступені або термінальної стадії захворювання нирок. Використання популяційного фармакокінетичного аналізу дозволило зробити висновок, що у пацієнтів з ХОЗЛ і порушенням функції нирок легкої і середньої тяжкості (оцінюваної за СКФ ≥30 мл/хв/1,73 м2) препарат Сибрі Бризхалер може застосовуватися в рекомендованих дозах.

Для дорослих:

Підтримуюча терапія порушень бронхіальної провідності у пацієнтів з хронічною обструктивною хворобою легень.

- Підвищена чутливість до глікопіронію броміду або будь-яких інших компонентів, що входять до складу препарату.
- Вік до 18 років.
- Одночасний прийом з інгаляційними лікарськими засобами, що містять інші м-холіноблокатори.
- Непереносимість галактози, дефіцит лактази або глюкозо-галактозна мальабсорбція (препарат містить лактозу).

З обережністю:
Закритокутова глаукома, захворювання, що супроводжуються затримкою сечі, важка ниркова недостатність (СКФ нижче 30 мл/хв/1,73 м2), включаючи термінальну стадію ниркової недостатності, що вимагає проведення гемодіалізу (препарат Сибрі Бризхалер повинен застосовуватися тільки в разі, якщо очікувана користь перевищує потенційний ризик); нестабільна ішемічна хвороба серця (ІХС), інфаркт міокарда в анамнезі, порушення серцевого ритму, подовження інтервалу QTc (Q-T скоригований > 0,44 с).

З обережністю слід застосовувати при закритокутовій глаукомі, захворюваннях, що супроводжуються затримкою сечі, нирковій недостатності важкої ступені (СКФ нижче 30 мл/хв/1.73 м2), включаючи термінальну стадію, при якій вимагається проведення гемодіалізу, при нестабільній ІХС, інфаркті міокарда в анамнезі, порушеннях серцевого ритму, подовженні інтервалу QTc (QT скоригований >0.44 с). При необхідності застосування в таких випадках вимагається спостереження лікаря.

Глікопіронію бромід не рекомендований для купірування гострих епізодів бронхоспазму.

В загальній популяції ХОЗЛ суттєво переважають пацієнти у віці старше 40 років, тому при необхідності застосування у пацієнтів у віці до 40 років вимагається спирометричне підтвердження діагнозу ХОЗЛ.

З боку дихальної системи: часто - назофарингіт; нечасто - риніт, застійні явища в пазухах, продуктивний кашель, подразнення глотки, носова кровотеча.

З боку травної системи: часто - сухість у роті, гастроентерит, блювота; нечасто - диспепсія, зубний карієс.

З боку нервової системи: часто - головний біль, безсоння; нечасто - гіпестезія.

З боку обміну речовин: нечасто - гіперглікемія, цукровий діабет.

З боку серцево-судинної системи: нечасто - фібриляція передсердь, відчуття серцебиття.

З боку шкіри та підшкірних тканин: нечасто - шкірний висип.

З боку кістково-м'язової системи: часто - м'язовий біль; нечасто - біль у кінцівках, біль у скелетних м'язах грудної клітки.

З боку сечовидільної системи: часто - інфекція сечовивідних шляхів; нечасто - цистит, дизурія, затримка сечі.

Загальні порушення: часто - біль в області шиї; нечасто - втома, астенія.

Застосування високих доз глікопіронію може призвести до розвитку симптомів, пов'язаних з м-холіноблокуючою дією, і вимагати проведення відповідної симптоматичної терапії.

У пацієнтів з ХОЗЛ регулярне інгаляційне введення препарату Сибрі Бризхалер в загальній дозі 100 і 200 мкг 1 раз на день протягом 28 днів добре переносилося.

Гостра інтоксикація при випадковому проковтуванні капсули препарату Сибрі Бризхалер малоймовірна внаслідок низької біодоступності глікопіронію броміду при пероральному застосуванні (близько 5%).

Cmax у плазмі крові і загальна системна експозиція після в/в введення 150 мкг глікопіронію броміду (еквівалентно 120 мкг глікопіронію) у здорових добровольців були приблизно в 50 і 6 разів вищі відповідно, ніж Cmax у плазмі крові і загальна системна експозиція в рівноважному стані, досяжні при застосуванні препарату Сибрі Бризхалер інгаляційно в рекомендованих дозах (50 мкг 1 раз на день). Ознак передозування при цьому не виявлялося.

У клінічних дослідженнях у здорових добровольців циметидин, інгібітор транспортерів органічних катіонів, що впливають на нирковий кліренс глікопіронію броміду, збільшував AUC глікопіронію броміду на 22% і знижував нирковий кліренс на 23%. На основі цих показників, не передбачається клінічно значущої взаємодії при одночасному застосуванні глікопіронію броміду з циметидином або іншими інгібіторами транспортерів катіонів.

Капсули з порошком для інгаляцій, 50 мкг.
По 6 капсул у блістер ПА/Ал/ПВХ і алюмінієвої фольги.
По 1, 2, 3, 4 або 5 блістерів разом з інструкцією з медичного застосування і пристроєм для інгаляцій (бризхалер) в картонну пачку. Допускається наявність контролю первинного розкриття на картонній пачці.