Сігдуо Лонг

Гіпоглікемічний.

Механізм дії
Препарат Сігдуо Лонг об'єднує два гіпоглікемічні препарати з доповнюючими механізмами дії для покращення глікемічного контролю у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу (ЦД 2): дапагліфлозин, селективний зворотний інгібітор натрійзалежного переносника глюкози 2 типу (SGLT2), і метформін, представник класу бігуанідів.

Дапагліфлозин
SGLT2 експресується в проксимальних ниркових канальцях і є основним переносником, що бере участь у процесі реабсорбції глюкози. Інгібуючи SGLT2, дапагліфлозин зменшує реабсорбцію глюкози і знижує нирковий поріг для глюкози, що призводить до підвищення її виведення нирками.

Метформін
Метформін покращує толерантність до глюкози у пацієнтів з ЦД 2, знижуючи концентрацію глюкози плазми натще і постпрандіальну концентрацію глюкози. Метформін зменшує продукцію глюкози печінкою, знижує всмоктування глюкози в кишечнику і підвищує чутливість до інсуліну, збільшуючи периферичне поглинання і утилізацію глюкози. Метформін не викликає гіпоглікемію у пацієнтів з ЦД 2 або здорових людей, і гіперінсулінемію. Під час терапії метформіном секреція інсуліну не змінюється, хоча концентрації інсуліну натще і у відповідь на прийом їжі протягом дня можуть знижуватися.

Дапагліфлозин
Після прийому дапагліфлозину здоровими добровольцями і пацієнтами з ЦД 2 спостерігалося збільшення кількості виведеної нирками глюкози. При прийомі дапагліфлозину в дозі 5 мг/добу або 10 мг/добу протягом 12 тижнів пацієнтами з ЦД 2 на добу нирками виводилося приблизно 70 г глюкози. При прийомі дапагліфлозину в дозі 20 мг/добу виведення глюкози практично досягало максимуму. Виведення глюкози нирками при застосуванні дапагліфлозину також призводить до збільшення об'єму сечі (див. розділ "Побічна дія").

Клінічна ефективність
Стартова комбінована терапія з метформіном пролонгованої дії
Безпека і ефективність стартової комбінованої терапії дапагліфлозином і метформіном пролонгованої дії вивчалися в 2 контрольованих дослідженнях тривалістю 24 тижні у пацієнтів з ЦД 2 і неадекватним контролем глікемії, які раніше не отримували гіпоглікемічної терапії.
Застосування дапагліфлозину і метформіну пролонгованої дії (добова доза 2 г) забезпечувало значне зниження концентрації глікозильованого гемоглобіну (HbA1c) і концентрації глюкози в плазмі крові натще (ГПН) порівняно з монотерапією метформіном або дапагліфлозином. Також комбінована терапія дапагліфлозином і метформіном пролонгованої дії забезпечила значне зниження маси тіла порівняно з монотерапією метформіном пролонгованої дії.

Додавання дапагліфлозину до терапії метформіном звичайного вивільнення
Безпека і ефективність додавання дапагліфлозину до терапії метформіном звичайного вивільнення вивчалися в контрольованому дослідженні тривалістю 24 тижні у пацієнтів з ЦД 2 і неадекватним контролем глікемії. Додавання дапагліфлозину в дозі 10 мг до терапії метформіном призводило до значного зниження концентрації HbA1c і концентрації ГПН, а також до зменшення маси тіла порівняно з плацебо на 24 тижні лікування. Також відзначено статистично значиме (р<0.05) порівняно з групою монотерапії метформіном середнє зниження систолічного АТ (САТ) на 4.5 мм рт. ст. і 5.3 мм рт. ст. у пацієнтів, які отримували дапагліфлозин 5 мг і 10 мг відповідно.

Додавання дапагліфлозину або гліпізиду до терапії метформіном звичайного вивільнення
Безпека і ефективність додавання дапагліфлозину до терапії метформіном звичайного вивільнення порівняно з гліпізидом вивчалися в контрольованому дослідженні тривалістю 52 тижні у пацієнтів з ЦД 2 і неадекватним контролем глікемії.
Дапагліфлозин не менш ефективно, ніж гліпізид, знижував середнє значення концентрації HbA1c до 52 тижня лікування. У групі дапагліфлозину було відзначено значне зниження середнього значення маси тіла до 52 тижня лікування, тоді як у групі гліпізиду спостерігалося збільшення цього показника. У групі дапагліфлозину порівняно з групою гліпізиду було досягнуто статистично значиме (р<0.0001) зниження САТ на 5.0 мм рт. ст.

Препарат Сігдуо Лонг біоеквівалентний дапагліфлозину (препарат Форсіга™) і метформіну пролонгованої дії (препарат Глюкофаж Лонг) при їх спільному застосуванні у відповідних дозах.
Показники експозиції дапагліфлозину і метформіну пролонгованої дії після прийому препарату Сігдуо Лонг здоровими добровольцями були співставні після стандартного прийому їжі і натще. У разі прийому препарату Сігдуо Лонг після стандартного прийому їжі було відзначено зниження Cmax дапагліфлозину на 35% і збільшення часу її досягнення (Тmax) на 1-2 год порівняно з прийомом препарату натще. Це розходження не є клінічно значимим. Прийом їжі не впливав на фармакокінетичні параметри метформіну.

Всмоктування
Дапагліфлозин. Після прийому дапагліфлозину внутрішньо натще Cmax зазвичай досягається протягом 2 год. Значення Cmax і AUC збільшуються пропорційно дозі дапагліфлозину в діапазоні терапевтичних доз. Абсолютна біодоступність дапагліфлозину при прийомі внутрішньо в дозі 10 мг становить 78%. Прийом їжі мав помірний вплив на фармакокінетику дапагліфлозину у здорових добровольців. Прийом їжі з високим вмістом жирів знижував Cmax дапагліфлозину на 50%, подовжував Tmax приблизно на 1 год, але не впливав на AUC порівняно з прийомом натще. Ці зміни не є клінічно значимими, тому дапагліфлозин можна приймати незалежно від прийому їжі.
Метформін. Після прийому внутрішньо метформіну пролонгованої дії Cmax досягається через 4-8 год (медіана 7 год). Ступінь абсорбції метформіну з таблеток пролонгованої дії збільшується приблизно на 50% (оцінювалося за зміною AUC) при прийомі під час їжі. Прийом їжі не впливав на Tmax і Cmax.

Розподіл
Дапагліфлозин. Зв'язування дапагліфлозину з білками становить приблизно 91%. У пацієнтів з порушеннями функції нирок або печінки цей показник не змінювався.
Метформін. Не проводилися дослідження розподілу метформіну пролонгованої дії, однак уявний Vd метформіну після одноразового прийому внутрішньо таблеток метформіну звичайного вивільнення в дозі 850 мг, в середньому, становив 654±358 л. Метформін у незначній мірі зв'язується з білками плазми крові. Метформін проникає в еритроцити.

Метаболізм
Дапагліфлозин. Метаболізм дапагліфлозину, головним чином, відбувається під дією ферменту уридиндифосфатглюкуронілтрансферази 1А9 (UGT1A9); ізоферменти цитохрому CYP залучені в метаболізм у людини в меншій мірі. Дапагліфлозин метаболізується з утворенням, головним чином, неактивного метаболіту дапагліфлозин-3-О-глюкуроніда. Після прийому внутрішньо 50 мг 14С-дапагліфлозину 61% прийнятої дози метаболізується в дапагліфлозин-3-О-глюкуронід.
Метформін. Дослідження з одноразовим в/в введенням препарату здоровим добровольцям показують, що метформін виводиться в незміненому вигляді нирками, не піддається метаболізму в печінці (у людини не виявлені метаболіти) і не виводиться через кишечник. Дослідження з вивчення метаболізму метформіну в таблетках пролонгованої дії не проводилися.

Виведення
Дапагліфлозин. Дапагліфлозин і його метаболіти виводяться, переважно, нирками, і тільки менше 2% виводиться в незміненому вигляді. Після прийому 50 мг 14С-дапагліфлозину було виявлено 96% радіоактивності - 75% в сечі і 21% - в калі. Приблизно 15% радіоактивності, виявленої в калі, припадало на незмінений дапагліфлозин. T1/2 з плазми після одноразового прийому дапагліфлозину в дозі 10 мг становить приблизно 12.9 год.
Метформін. Нирковий кліренс приблизно в 3.5 рази вищий за КК, що вказує на те, що канальцева секреція є основним шляхом виведення метформіну. Після прийому внутрішньо приблизно 90% абсорбованого препарату виводиться нирками протягом перших 24 год, при цьому T1/2 з плазми дорівнює приблизно 6.2 год. У крові T1/2 становить приблизно 17.6 год, отже, еритроцитарна маса може бути частиною розподілу.

Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів
Порушення функції нирок
Дапагліфлозин. У рівноважному стані (прийом дапагліфлозину 1 раз/добу в дозі 20 мг протягом 7 днів) у пацієнтів з ЦД 2 і порушенням функції нирок легкої, середньої або тяжкої ступеня (визначається за розрахунковою СКФ (рСКФ)) геометрична середня системної експозиції була на 45%, в 2.04 і 3.03 рази вищою, ніж у пацієнтів з ЦД 2 і нормальною функцією нирок відповідно. Підвищення системної експозиції дапагліфлозину у пацієнтів з ЦД 2 і порушенням функції нирок не супроводжувалося відповідним збільшенням кількості глюкози, виведеної нирками протягом доби.
Добова екскреція глюкози нирками у рівноважному стані у пацієнтів з ЦД 2 і порушенням функції нирок легкої, середньої або тяжкої ступеня була, відповідно, на 42%, 80% і 90% нижчою, порівняно з пацієнтами з ЦД 2 і нормальною функцією нирок. Невідомо, чи впливає гемодіаліз на експозицію дапагліфлозину.
Метформін. У пацієнтів з порушенням функції нирок (за результатами вимірювань КК) T1/2 метформіну з плазми і крові подовжується, і нирковий кліренс знижується.

Порушення функції печінки
Дапагліфлозин. У пацієнтів з порушенням функції печінки легкої або середньої тяжкості (класи А і В за Чайлд-П'ю) середні значення Cmax і AUC дапагліфлозину після одноразового прийому в дозі 10 мг були, відповідно, на 12% і 36% вищими порівняно з аналогічними показниками у здорових добровольців. Ці розходження не є клінічно значимими. У пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкої ступеня (клас С за Чайлд-П'ю) середні значення Cmax і AUC дапагліфлозину були на 40% і 67% вищими, відповідно, порівняно зі здоровими добровольцями.
Метформін. Фармакокінетичні дослідження метформіну у пацієнтів з порушенням функції печінки не проводилися.

Похилий вік
Дапагліфлозин. За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу, вік не впливає клінічно значимо на системну експозицію дапагліфлозину. тому корекція дози залежно від віку пацієнта не потрібна.
Метформін. Обмежені дані контрольованих досліджень фармакокінетики метформіну у здорових добровольців похилого віку дозволяють припустити, що загальний плазмовий кліренс метформіну знижується, T1/2 збільшується, а Cmax підвищується порівняно зі значеннями цих параметрів у здорових добровольців молодого віку. За цими даними, зміна параметрів фармакокінетики метформіну з віком, в основному, обумовлена зміною функції нирок.

Діти
Не проводилися дослідження фармакокінетики препарату Сігдуо Лонг у дітей.

Стать
Дапагліфлозин. За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу, стать не впливає клінічно значимо на системну експозицію дапагліфлозину, тому корекція дози залежно від статі пацієнта не рекомендується.
Метформін. Фармакокінетичні параметри метформіну у здорових добровольців і пацієнтів з ЦД 2 суттєво не відрізнялися залежно від статі. У контрольованих клінічних дослідженнях у пацієнтів з ЦД 2 гіпоглікемічний ефект метформіну у чоловіків і жінок був співставним.

Расова і етнічна приналежність
Дапагліфлозин. За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу, клінічно значимих розходжень системної експозиції у представників європеоїдної, негроїдної і монголоїдної рас не виявлено; корекція дози з урахуванням расової приналежності не потрібна.
Метформін. Не проводилися дослідження параметрів фармакокінетики метформіну залежно від расової приналежності пацієнта. У клінічних дослідженнях у пацієнтів з ЦД 2 гіпоглікемічний ефект метформіну у представників європеоїдної, негроїдної рас і пацієнтів іспанського походження був співставним.

Маса тіла
Дапагліфлозин. За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу, маса тіла не впливає клінічно значимо на системну експозицію дапагліфлозину, тому корекція дози залежно від маси тіла пацієнта не потрібна.

Для дорослих:

Для дітей:

• цукровий діабет 2 типу на додаток до дієти і фізичних вправ для покращення глікемічного контролю у дорослих пацієнтів, для яких доцільна комбінована терапія дапагліфлозином і метформіном.

• підвищена індивідуальна чутливість до будь-якого компонента препарату;
• цукровий діабет 1 типу;
• порушення функції нирок від середньої до тяжкої ступеня тяжкості (рСКФ

Лактоацидоз
При постреєстраційному застосуванні метформіну були відзначені випадки лактоацидозу, в т.ч. з летальним наслідком. У цих випадках лактоацидоз мав прихований початок і супроводжувався неспецифічними симптомами, такими як нездужання, міалгія, біль у животі, дихальна недостатність і підвищена сонливість. При тяжкому ацидозі відзначалися гіпотермія, артеріальна гіпотензія і резистентні брадіаритмії. При лактоацидозі, пов'язаному з прийомом метформіну, були відзначені підвищена концентрація лактату в крові (більше 5 ммоль/л), ацидоз з аніонним інтервалом (без наявності кетонурії і кетонемії) і збільшення співвідношення лактат/піруват; концентрація метформіну в плазмі крові зазвичай перевищувала 5 мкг/мл. Метформін зменшує утилізацію лактату в печінці, концентрація лактату в крові при цьому збільшується, що сприяє розвитку лактоацидозу, особливо у пацієнтів з факторами ризику.
При підозрі на лактоацидоз у пацієнта, який приймає метформін, слід без зволікання почати проведення загальних підтримуючих заходів в умовах стаціонару і негайно припинити прийом препарату Сігдуо Лонг.

При ймовірному або підтвердженому лактоацидозі на фоні прийому препарату Сігдуо Лонг рекомендується негайно почати гемодіаліз для корекції ацидозу і виведення кумульованого метформіну (метформін виводиться при гемодіалізі, кліренс становить до 170 мл/хв в умовах гарної гемодинаміки). Гемодіаліз часто приводив до розв'язання симптоматики і одужання.
Слід інформувати пацієнтів і членів їх сімей про симптоми лактоацидозу, а також про необхідність припинити терапію препаратом Сігдуо Лонг і звернутися до лікаря при появі цих симптомів.
Далі по тексту наведені рекомендації щодо зниження ризику і корекції лактоацидозу у разі наявності відомих факторів ризику.

Порушення функції нирок. Лактоацидоз, пов'язаний з прийомом метформіну при постреєстраційному застосуванні, найчастіше виникав у пацієнтів зі значним порушенням функції нирок. Метформін, в основному, виводиться нирками, тому з підвищенням ступеня тяжкості порушення функції нирок підвищується ризик кумуляції метформіну і розвитку лактоацидозу. Рекомендації щодо оцінки функції нирок:

• до початку терапії препаратом Сігдуо Лонг слід визначити рСКФ;
• препарат Сігдуо Лонг протипоказаний пацієнтам з рСКФ<60 мл/хв/1.73 м2;
• у всіх пацієнтів, які приймають препарат Сігдуо Лонг, слід оцінювати рСКФ, як мінімум, щорічно. У пацієнтів з групи ризику порушення функції нирок (наприклад, у пацієнтів похилого віку) функцію нирок необхідно контролювати частіше.

Взаємодія з іншими лікарськими препаратами. Спільне застосування препарату Сігдуо Лонг з препаратами, які можуть впливати на функцію нирок, може призвести до значних гемодинамічних змін, викликати зміни кислотно-лужного балансу або сприяти кумуляції метформіну (наприклад, катіонні препарати). Тому слід частіше контролювати стан таких пацієнтів.

Пацієнти у віці 65 років і старше. Ризик лактоацидозу, пов'язаного з прийомом метформіну, збільшується з віком, оскільки ризик порушення функції печінки, нирок або серцевої недостатності у пацієнтів похилого віку вищий порівняно з пацієнтами молодшого віку. У пацієнтів похилого віку функцію нирок необхідно контролювати частіше.

Радіологічні дослідження з введенням контрастних речовин. При проведенні радіологічних досліджень з внутрішньосудинним введенням йодовмісних контрастних речовин були виявлені випадки гострого порушення функції нирок і розвитку лактоацидозу у пацієнтів, які отримують метформін. Необхідно за 48 год до виконання такої процедури призупинити терапію препаратом Сігдуо Лонг, визначити рСКФ через 48 год після процедури і відновити прийом препарату тільки після підтвердження стабільної функції нирок.

Хірургічні втручання та інші процедури. Обмеження прийому їжі і рідини під час хірургічних або інших процедур може підвищити ризик зниження ОЦК, артеріальної гіпотензії і порушення функції нирок. Слід призупинити прийом препарату Сігдуо Лонг при обмеженні прийому їжі і рідини.

Гіпоксія. Кілька випадків лактоацидозу, пов'язаного з постреєстраційним застосуванням метформіну, розвинулося на фоні гострої серцевої недостатності (особливо в поєднанні з гіпоперфузією і гіпоксемією). Судинний колапс (шок), гострий інфаркт міокарда, сепсис та інші стани, що характеризуються гіпоксемією, пов'язані з лактоацидозом і можуть також викликати преренальну азотемію. При виникненні таких станів слід припинити прийом препарату Сігдуо Лонг.

Надмірне вживання алкоголю. Алкоголь підсилює вплив метформіну на метаболізм лактату і може сприяти розвитку лактоацидозу. Пацієнтів слід інформувати про неприпустимість прийому великих доз алкоголю на фоні терапії препаратом Сігдуо Лонг.

Порушення функції печінки. Застосування метформіну пацієнтами з порушенням функції печінки в деяких випадках призводило до лактоацидозу, ймовірно, через порушення утилізації лактату в печінці і підвищення його концентрації в крові. Тому препарат Сігдуо Лонг протипоказаний пацієнтам з порушенням функції печінки.

Артеріальна гіпотензія
Дапагліфлозин сприяє зниженню ОЦК. Після початку терапії дапагліфлозином може виникати артеріальна гіпотензія з клінічними проявами, особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок (рСКФ<60 мл/хв/1.73 м2), пацієнтів похилого віку і пацієнтів, які приймають "петльові" діуретики. Перед призначенням препарату Сігдуо Лонг таким пацієнтам слід провести оцінку і корекцію ОЦК, а після початку терапії - проводити спостереження для виявлення симптомів артеріальної гіпотензії.

Кетоацидоз
При появі у пацієнта, який отримує препарат Сігдуо Лонг, ознак і симптомів тяжкого метаболічного ацидозу, необхідно виключити кетоацидоз, незалежно від концентрації глюкози в крові, оскільки при кетоацидозі на фоні прийому препарату Сігдуо Лонг концентрація глюкози в крові може бути менше 13.9 ммоль/л. При підозрі на кетоацидоз слід припинити прийом препарату Сігдуо Лонг, провести необхідне обстеження і призначити відповідне лікування. При лікуванні кетоацидозу застосовуються препарати інсуліну, в/в введення розчинів, в т.ч. глюкози.

У багатьох випадках при постреєстраційному застосуванні, особливо у пацієнтів з цукровим діабетом 1 типу, кетоацидоз не був своєчасно діагностований, і лікування було розпочато з запізненням, оскільки концентрація глюкози в крові була нижче типової для кетоацидозу (часто нижче 13.9 ммоль/л). Перші ознаки і симптоми кетоацидозу відповідали дегідратації і тяжкому метаболічному ацидозу - нудота, блювання, біль у животі, загальне погане самопочуття і задишка. У багатьох, але не у всіх випадках, були виявлені передумови - зниження дози інсуліну, гостре захворювання з лихоманкою, зниження калорійності раціону через захворювання або хірургічне втручання, недостатня секреція інсуліну через захворювання підшлункової залози (цукровий діабет 1 типу, панкреатит в анамнезі або хірургічне втручання на підшлунковій залозі) або зловживання алкоголем.
Перед початком застосування препарату Сігдуо Лонг необхідно оцінити фактори ризику кетоацидозу, в т.ч. недостатню вироблення інсуліну підшлунковою залозою, викликану різними причинами, зниження калорійності раціону і зловживання алкоголем. При спостереженні за пацієнтами, які приймають препарат Сігдуо Лонг, слід пам'ятати про можливість розвитку кетоацидозу і необхідність тимчасового припинення терапії при клінічних ситуаціях, що передбачають розвиток кетоацидозу (таких як тривале голодування через гостре захворювання або хірургічне втручання).

Порушення функції нирок і гостра ниркова недостатність
Дапагліфлозин сприяє зменшенню ОЦК і може викликати порушення функції нирок. При постреєстраційному застосуванні дапагліфлозину були відзначені випадки гострої ниркової недостатності (в т.ч. у пацієнтів у віці до 65 років), в деяких випадках потребували госпіталізації і діалізу.
До призначення препарату Сігдуо Лонг слід оцінити можливі фактори ризику гострої ниркової недостатності, такі як гіповолемія, хронічна ниркова недостатність, хронічна серцева недостатність і прийом супутніх препаратів (діуретики, інгібітори АПФ, блокатори рецепторів ангіотензину II, НПЗП). При обмеженні прийому їжі і рідини (наприклад, при гострому захворюванні або голодуванні), втраті рідини (наприклад, при захворюванні ШКТ або впливі високих температур) слід передбачити тимчасове припинення терапії препаратом Сігдуо Лонг і спостереження за пацієнтом для виявлення можливих симптомів гострої ниркової недостатності. При розвитку гострої ниркової недостатності слід негайно скасувати препарат Сігдуо Лонг і почати відповідне лікування.

На фоні прийому дапагліфлозину були відзначені випадки підвищення концентрації креатиніну в сироватці крові і зниження рСКФ. особливо у пацієнтів похилого віку і пацієнтів з порушенням функції нирок. Після початку терапії препаратом Сігдуо Лонг можуть виникнути небажані реакції, пов'язані з порушенням функції нирок. Функцію нирок слід оцінити до початку прийому препарату Сігдуо Лонг і періодично - на фоні терапії. Препарат Сігдуо Лонг протипоказаний пацієнтам з рСКФ<60 мл/хв/1.73 м2.

Уросепсис і пієлонефрит
При постреєстраційному застосуванні інгібіторів SGLT2, в т.ч. дапагліфлозину, були відзначені випадки тяжких інфекцій сечовивідних шляхів, включаючи пієлонефрит і уросепсис, які потребували госпіталізації. Терапія інгібіторами SGLT2 збільшує ризик інфекцій сечовивідних шляхів. Слід спостерігати за пацієнтами для виявлення можливих симптомів інфекції сечовивідних шляхів і, за необхідності, негайно починати лікування.

Концентрація вітаміну В12
У контрольованих клінічних дослідженнях метформіну тривалістю 29 тижнів приблизно у 7% пацієнтів спостерігалося зниження в сироватці крові раніше нормальної концентрації вітаміну В12 до субнормальних значень без клінічних проявів. Однак таке зниження дуже рідко супроводжується розвитком анемії, і концентрація швидко відновлюється після скасування метформіну або додаткового прийому вітаміну В12. Пацієнтам, які отримують препарат Сігдуо Лонг, слід щорічно оцінювати гематологічні параметри, і при виявленні змін проводити відповідне обстеження і лікування.
У деяких пацієнтів (наприклад, у разі недостатнього надходження з їжею або порушення всмоктування вітаміну В12 і кальцію) існує схильність до зниження концентрації вітаміну В12 до субнормальних значень. У таких пацієнтів може бути доцільним визначення концентрації вітаміну В12 в сироватці крові кожні 2-3 роки терапії.

Грибкові генітальні інфекції
У пацієнтів, які отримують дапагліфлозин, може підвищуватися ризик грибкових генітальних інфекцій. Ризик генітальних інфекцій вищий у пацієнтів, у яких до початку прийому препарату відзначалися епізоди аналогічної інфекції. Слід контролювати стан пацієнтів для виявлення можливих симптомів і проводити відповідне лікування у разі такої інфекції.

Підвищення концентрації холестерину ЛПНЩ
У пацієнтів, які отримують дапагліфлозин, може підвищуватися концентрація ХС ЛПНЩ в сироватці. На фоні терапії препаратом Сігдуо Лонг слід контролювати концентрацію ХС ЛПНЩ і, за необхідності, призначати лікування відповідно до прийнятої практики.

Рак сечового міхура
У 22 клінічних дослідженнях рак сечового міхура був діагностований у 10 з 6045 пацієнтів (0.17%) з групи дапагліфлозину і у 1 з 3512 пацієнтів (0.03%) з групи плацебо/препарату порівняння. Після виключення з аналізу пацієнтів, які приймали препарат менше 1 року на момент діагностики раку сечового міхура, у групі дапагліфлозину було 4 випадки раку сечового міхура, а в групі плацебо/препарату порівняння випадків раку не було. На момент початку дослідження групи були збалансовані щодо факторів ризику раку сечового міхура і гематурії (потенційний індикатор недіагностованої пухлини). Мала кількість випадків не дозволяє зробити висновок про причинно-наслідковий зв'язок з прийомом дапагліфлозину.
Тим не менш, препарат Сігдуо Лонг не слід призначати пацієнтам з раком сечового міхура. Немає даних, що дозволяють оцінити можливий вплив дапагліфлозину на вже існуючу пухлину сечового міхура. У пацієнтів з раком сечового міхура в анамнезі перед призначенням препарату Сігдуо Лонг слід оцінити користь від контролю глікемії і можливий неуточнений ризик рецидиву раку сечового міхура.

Макроваскулярні ускладнення
Дослідження, що переконливо показують зниження ризику макроваскулярних ускладнень при застосуванні препарату Сігдуо Лонг, не проводилися.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами
Досліджень з вивчення впливу препарату Сігдуо Лонг на здатність керувати транспортними засобами і механізмами не проводилося.

Подібно до всіх лікарських препаратів препарат може викликати небажані реакції, однак вони виникають не у всіх.
Припиніть прийом препарату і негайно зверніться до лікаря або в найближчий медичний заклад, якщо у Вас виникли які-небудь з наступних серйозних небажаних реакцій:

• тяжкі алергічні реакції (наприклад, ангіоневротичний набряк) Можливі ознаки ангіоневротичного набряку:

- набряк обличчя, язика або горла;
- утруднення ковтання;
- кропив'янка і проблеми з диханням.

• діабетичний кетоацидоз

Ознаками діабетичного кетоацидозу є (див. також підрозділ «Особливі вказівки та заходи обережності» розділу 2 листка-вкладиша):
- підвищений рівень «кетонових тіл» в сечі або крові;
- нездужання;
- біль у животі;
- надмірна спрага;
- часте і глибоке дихання;
- сплутаність свідомості;
- незвичайна сонливість або відчуття втоми;
- солодкий запах з рота, солодкий або металевий присмак у роті або зміна запаху сечі або поту;
- швидке зниження маси тіла.

• лактатацидоз

Ознаками лактоацидозу є (див. також підрозділ «Особливі вказівки та заходи обережності» розділу 2 листка-вкладиша):
- блювання;
- біль у животі;
- м'язові спазми;
- загальне погане самопочуття з сильною втомою;
- утруднення дихання;
- зниження температури тіла і частоти серцебиття.

Ці явища можуть виникати незалежно від рівня глюкози в крові. Лікуючий лікар може прийняти рішення тимчасово або повністю припинити Ваше лікування даним препаратом.

• некротизуючий фасциїт промежини або гангрена Фурньє (див. також підрозділ «Особливі вказівки та заходи обережності» розділу 2 листка-вкладиша): це серйозна інфекція м'яких тканин геніталій або області між геніталіями і анальним отвором.
• інфекція сечовивідних шляхів

Ознаками тяжкої інфекції сечовивідних шляхів (включаючи пієлонефрит, уросепсис) є:
- лихоманка і/або озноб;
- відчуття печіння при сечовипусканні;
- біль у спині або боці.
Якщо Ви помітили кров у сечі (хоча це нечасте явище), негайно повідомте про це лікуючому лікарю.

Зверніться до лікуючого лікаря якомога швидше, якщо у Вас виникла наступна небажана реакція:

• низький рівень цукру в крові (гіпоглікемія)

Ознаками низького рівня цукру в крові є:
- тремтіння, потовиділення, відчуття сильного занепокоєння, прискорене серцебиття;
- відчуття голоду, головний біль, порушення зору;
- зміна настрою або відчуття сплутаності свідомості.
Лікуючий лікар розповість Вам, як лікувати низький рівень цукру в крові і що робити, якщо у Вас з'явилися які-небудь з перерахованих вище ознак.

Інші можливі небажані реакції, які можуть спостерігатися при прийомі препарату Сігдуо Лонг®

• нудота;
• блювання;
• рідкий стілець (діарея);
• генітальна інфекція (ознаки можуть включати подразнення, свербіж, незвичайні виділення або запах);
• виділення більшої кількості сечі, ніж зазвичай, або необхідність більш частого сечовипускання;
• зміна рівня холестерину або ліпідів (жирів) в крові (відзначають при аналізі крові);
• збільшення значення гематокриту в крові (відзначають при аналізі крові); висип;
• виведення занадто великої кількості рідини з організму (зневоднення, ознаки якого можуть включати відчуття сильної спраги, сухості або липкості в роті, невеликий обсяг виведеної сечі або відсутність сечі, зниження артеріального тиску, в тому числі, при переході в вертикальне положення, або прискорене серцебиття);
• підвищення рівня креатиніну (відзначають при аналізі крові) в сироватці крові; зменшення кліренсу креатиніну;
• зниження рівня вітаміну B12 (відзначають при аналізі крові);
• гостра ниркова недостатність; порушення функції нирок.

Дапагліфлозин
В рамках програми клінічних досліджень дапагліфлозину випадків передозування не було відзначено. У разі передозування необхідно проводити підтримуючу терапію, враховуючи стан пацієнта. Виведення дапагліфлозину за допомогою гемодіалізу не вивчалося.

Метформін
Зареєстровані випадки передозування метформіну, в тому числі, при прийомі більше 50 г. Приблизно в 10% випадків розвивалася гіпоглікемія, але її причинний зв'язок з прийомом метформіну не встановлено. Приблизно в 32% випадків передозування метформіну у пацієнтів спостерігався лактоацидоз. Метформін виводиться при діалізі, при цьому кліренс досягає 170 мл/хв. Тому при передбачуваній передозуванні препарату, що містить метформін, доцільний гемодіаліз.

Фармакокінетичні дослідження взаємодії препарату Сігдуо Лонг не проводилися, однак такі дослідження були проведені для дапагліфлозину і метформіну, що входять до складу препарату Сігдуо Лонг.

Дапагліфлозин
В ході досліджень in vitro дапагліфлозин і дапагліфлозин-3-О-глюкуронід не інгібували ізоферменти системи цитохрому Р450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 і не індукували ізоферменти CYP1A2, CYP2B6 або CYP3A4. Дапагліфлозин є слабким субстратом глікопротеїну Р (Pgp), а дапагліфлозин-3-О-глюкуронід - субстратом активного транспортера ОАТ3. Дапагліфлозин і дапагліфлозин-3-О-глюкуронід значимо не інгібують активні транспортери Pgp, ОСТ2, ОАТ1 і ОАТ3. В цілому, не очікується впливу дапагліфлозину на фармакокінетику препаратів, які є субстратами Pgp, ОСТ2, ОАТ1 і ОАТ3, при їх одночасному застосуванні.

Вплив інших лікарських препаратів на дапагліфлозин
Дослідження взаємодії, в основному, з прийомом одноразової дози препарату, показали, що метформін, піоглітазон, ситагліптин, глімепірид, воглібоза, гідрохлоротіазид, буметанід, валсартан або симвастатин не впливають на фармакокінетику дапагліфлозину.
Після спільного застосування дапагліфлозину і рифампіцину, індуктора різних активних транспортерів і ферментів, що беруть участь у метаболізмі лікарських препаратів, відзначено зниження системної експозиції (AUC) дапагліфлозину на 22% без клінічно значимого впливу на кількість глюкози, виведеної нирками протягом доби. Не рекомендується коригувати дозу препарату.
Після спільного застосування дапагліфлозину і мефенамової кислоти (інгібітора UGT1A9) відзначено збільшення на 51% системної експозиції дапагліфлозину без клінічно значимого впливу на кількість глюкози, виведеної нирками протягом доби. Не рекомендується коригувати дозу препарату.

Вплив дапагліфлозину на інші лікарські препарати
У дослідженнях взаємодії за участю здорових добровольців, в основному, одноразово приймали дозу препарату, дапагліфлозин не впливав на фармакокінетичні параметри метформіну, піоглітазону, ситагліптину, глімепіриду, гідрохлоротіазиду, буметаніду, валсартану, симвастатину, дигоксину або варфарину. Застосування одноразової дози дапагліфлозину 20 мг і симвастатину призводило до підвищення на 19% AUC симвастатину. Підвищення експозиції симвастатину і симвастатинової кислоти не вважається клінічно значимим.

Метформін
Вплив інших лікарських препаратів на метформін
Дослідження взаємодії з прийомом одноразової дози препаратів показали, що глібенкламід, фуросемід, ніфедипін, пропранолол, ібупрофен не впливають на фармакокінетику метформіну.
Інгібітори карбоангідрази: топірамат та інші інгібітори карбоангідрази (такі як зонисамід, ацетазоламід або диклофенамід) часто викликають зниження концентрації бікарбонатів в сироватці крові і неаніонний інтервал, гіперхлоремічний метаболічний ацидоз. Спільне застосування цих препаратів з препаратом Сігдуо Лонг може підвищувати ризик лактоацидозу. Такі пацієнти потребують більш частого контролю.
Препарати, що уповільнюють виведення метформіну: супутнє застосування препаратів, які впливають на транспортні системи ниркових канальців, що беруть участь у виведенні метформіну нирками (інгібітори ОСТ2 і МАТЕ, такі як ранолазин, вандетаніб, долутегравір і циметидин), може збільшувати системну експозицію метформіну і ризик лактоацидозу. Необхідно оцінити очікувану користь і можливий ризик спільного застосування цих препаратів.

Вплив метформіну на інші лікарські препарати
Дослідження взаємодії з прийомом одноразової дози препаратів показали, що метформін не впливає на фармакокінетику глібенкламіду, фуросеміду, ніфедипіну, пропранололу, ібупрофену і циметидину.

Лікарські препарати, здатні викликати гіперглікемію
Прийом деяких лікарських препаратів, таких як діуретики (в т.ч. тіазидні), кортикостероїди, фенотіазини, гормони щитовидної залози, естрогени, пероральні контрацептиви, фенітоїн, нікотинова кислота, симпатоміметики, блокатори кальцієвих каналів і ізоніазид, може передбачати розвиток гіперглікемії і погіршення глікемічного контролю. При спільному застосуванні цих препаратів з препаратом Сігдуо Лонг необхідний ретельний контроль глікемії, а при їх скасуванні - спостереження за пацієнтом через можливість розвитку гіпоглікемії.
У дослідженнях взаємодії за участю здорових добровольців при одноразовому прийомі препаратів не відзначалося взаємодії метформіну і пропранололу, метформіну і ібупрофену.

Застосування препаратів, які можуть викликати гіпоглікемію
Метформін. Гіпоглікемія не розвивається у пацієнтів, які приймають тільки метформін у звичайному режимі, але може розвинутися при гіпокалорійній дієті, або якщо активне фізичне навантаження не компенсується калорійністю раціону, або при спільному застосуванні з іншими гіпоглікемічними препаратами (такими як похідні сульфонілсечовини і інсулін) або алкоголем. Похилі, ослаблені або погано харчуються пацієнти і пацієнти з недостатністю функції надниркових залоз або гіпофіза або алкогольної інтоксикації найбільш чутливі до гіпоглікемічних ефектів. У похилих людей і пацієнтів, які приймають бета-адреноблокатори, діагностика гіпоглікемії може бути ускладнена.

Оцінка тесту на 1,5-ангідроглюцитол
Дапагліфлозин. У пацієнтів, які отримують інгібітори SGLT2, не рекомендується використовувати тест визначення 1,5-ангідроглюцитолу для контролю глікемії. Слід використовувати альтернативні методи контролю.

Оцінки результатів аналізу сечі
Дапагліфлозин. Інгібітори SGLT2 збільшують виведення глюкози нирками. Тому результати визначення глюкози в сечі у пацієнтів, які приймають препарат Сігдуо Лонг, будуть позитивними. Слід використовувати альтернативні методи контролю.

Алкоголь
Алкоголь підсилює вплив метформіну на метаболізм лактату. Пацієнтів слід інформувати про неприпустимість прийому великих доз алкоголю на фоні терапії препаратом Сігдуо Лонг.

Сігдуо Лонг, 5 мг + 1000 мг, таблетки з модифікованим вивільненням, вкриті плівковою оболонкою. По 6 таблеток у блістері з фольги алюмінієвої. По 10 блістерів з листком-вкладишем у картонній пачці з контролем першого відкриття.
По 7 таблеток у блістері з фольги алюмінієвої. По 4 блістери з листком-вкладишем у картонній пачці з контролем першого відкриття або без нього.

Сігдуо Лонг, 10 мг + 1000 мг, таблетки з модифікованим вивільненням, вкриті плівковою оболонкою. По 6 таблеток у блістері з фольги алюмінієвої. По 5 блістерів з листком-вкладишем у картонній пачці з контролем першого відкриття.
По 7 таблеток у блістері з фольги алюмінієвої. По 4 блістери з листком-вкладишем у картонній пачці з контролем першого відкриття або без нього.